非ST上昇型急性冠症候群（NSTEACS）には.不安定狭心症（UAP）と非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）があり.以前は非Q波心筋梗塞（NQMI）と呼ばれていた。 不安定な動脈硬化性プラークによる梗塞関連動脈の不完全な閉塞性血栓であり.ST上昇型急性冠症候群の冠動脈内閉塞性「赤い血栓」とは異なり.血小板による「白い血栓」形成である。 そのため.NSTEACSの治療方針はSTEACSの治療方針とは大きく異なる。
1.非ST上昇型急性冠症候群のリスク層別化
1.1 リスク層別化モデル
非ST上昇型急性冠症候群（UA/ NSTEMI）の臨床像.治療.予後は.初期の危険因子分類によって異なる。 早期に正確なリスク層別化を行うことで.最適な治療法を選択することができ.結果として予後を改善することができます。TIMIリスクスコアはTIMI11B試験で作成されたものである。 その7つの予測因子とは
(1)年齢が65歳以上であること。
(2) 冠動脈疾患の危険因子が3つ以上ある（家族歴.糖尿病.高血圧.高コレステロール血症.喫煙）。
(3) 著しい冠動脈狭窄（既知の冠動脈狭窄が50％以上）。
(4)ST-segmentの低下。
(5)重度の狭心症の症状（24時間に2回以上の狭心症の発生）。
(6)7日以内にアスピリンを服用すること。
(7) 心筋酵素の上昇（CK-MBおよび/または心筋特異的トロポニン）。
TIMIリスクスコアは.簡便で実用的であり.プロスペクティブに検証されているが.冠動脈の狭窄の程度を診察時に容易に判断できない欠点がある。TIMIスコアが高いほど.患者さんの心血管系イベントのリスクは高くなります。TIMIスコアが0〜1の患者さんの心血管イベントのリスクは4.7％ですが.TIMIスコアが6〜7になるとリスクは40.9％に増加します。
TIMIリスクスコアに加え.初期のリスク層別化モデルには.RUSHモデル.AHCPRモデル.NSTEACSのリスク予測因子について分析した2000年発表のPURSUITトライアルがある。2002年.ACC/AHAは臨床試験で検証された危険因子に基づき.NSTEACSのリスク層別化ガイドラインを作成した。 これらのリスク層別化モデルは.NSTEACSの治療指針として有用である。
1.2 リスク層別化指標
心筋特異的トロポニンは.胸痛で救急外来を受診した患者のリスク層別化のための重要な基礎となるものである。 トロポニンTが上昇した非ST上昇型急性冠症候群の患者は.心筋梗塞の再発や突然死の割合が高いことが示されています。
最近の研究では.トロポニンTが上昇したNSTEACS患者に対して.トロポニンTが陰性のNSTEACS患者よりも.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受容体遮断薬と低分子ヘパリンによる治療が有効であることが示されています。 冠動脈内視鏡検査により.冠動脈内血栓の存在がNSTEACS患者におけるトロポニンT上昇の独立した危険因子であることが確認された。 したがって.トロポニンTの上昇は.NSTEACS患者の予後不良の重要な指標となる。
Moronoらは.安定狭心症（SAP）とUAPの冠動脈アテローム性プラーク標本を比較し.UAP患者のプラークにマクロファージとリンパ球が多く.活性化していることを見出し.UAP患者の冠動脈アテローム性プラークの形成が炎症反応と関係している可能性を示唆した。 急性冠症候群の独立した予測因子として.C反応性蛋白（C-RP）やフィブリノゲン値などの全身性急性期反応炎症マーカーの上昇が報告されています。
最近の研究では.ブライアンナトリウム利尿ペプチド（BNP）がNSTEACS患者の早期リスク層別化に重要な役割を果たすこと.BNPおよびNT-proBNPの血中濃度がNSTEACS患者の死亡および鬱血性心不全の発生率と強い相関があることが明らかにされています。
2.冠動脈形成術
患者さんのリスクを適切に層別化した上で.高リスクから中リスクの患者さんには早期の侵襲的治療.低リスクの患者さんには非侵襲的なストレステストが好まれ.適切な治療法を開発することが可能です。
2.1 早期介入治療
1989年10月に開始された.早期介入と保存的治療に関する最初の大規模多施設共同無作為化比較試験TIMI III Bでは.不安定狭心症/非Q波心筋梗塞において直接介入は死亡率や心筋梗塞発症率を減少させないことが示された。 その後行われたVANQWISH試験やMATE試験でも.早期介入の優位性は証明されなかった。
しかし.FRISC II.TACTICS-TIMI 18.RITA3.ISAR-COOLはいずれも.早期介入が保存療法より優れていることを示した。RITA3試験は.ST上昇を伴わない急性冠症候群患者1,810名を登録し.早期介入群と保存的治療群に無作為に割り付け.いずれもenoxaparinで治療した。 複合エンドポイントイベントは.死亡.1年以内の非致死性心筋梗塞.4カ月以内の狭心症の再発とした。
その結果.4ヵ月以内に複合エンドポイントイベントが発生したのは.早期介入群の86人（9.6％）に対し.保存療法群の133人（13.3％）だった（OR0.66.p=0.001）。 この差は主に.早期介入により狭心症の再発が半減したことによるものです。 1年以内の死亡および心筋梗塞の発生率は，両群でそれぞれ68（7.6%）と76（8.3%）であった（OR0.91，p=0.58）．
したがって.非ST上昇型急性冠症候群では.早期介入が保存的治療よりも望ましい。これは主に.死亡や心筋梗塞の発生率を増加させることなく狭心症の再発の発生率を大幅に減少させることにつながるからである。
FRISC II試験では.早期介入により.発症から1年以内に健康関連のQOLが改善されることが明らかになりました。TACTICS-TIMI 18では，UA/NSTEMI患者をTIMIリスクスコアに従って，低リスク群（0～2），中リスク群（3～4），高リスク群（5～7）に分類した．
統計の結果，早期治療の有効性はTIMIリスクスコアと高い相関があり，低リスク群では早期治療の有意な優位性は認められず，中リスク群および高リスク群では，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受容体拮抗薬チロフィバンおよびアスピリン，ヘパリン，β-Rブロッカーによる早期冠動脈治療＋ステントの優位性が確認された． 保存的治療（アスピリン.ヘパリン.β-Rブロッカー.チロフィバン）。 そのため.入院時の適切なアセスメントが.最適な治療計画の立案に特に重要です。
cTNTが上昇したサブグループの解析では.6ヵ月目の心血管イベント（死亡.心筋梗塞.急性冠症候群による再入院）の発生率が.早期介入を受けた患者では受けなかった患者より40％低いことが示された。cTNTが正常な患者のサブグループは.早期介入による有意な利益をもたらさなかった。
したがって.トロポニンが上昇したNSTEACS患者は.血小板膜糖タンパク質IIb/IIIa受容体拮抗薬と従来のアスピリン.ヘパリン.β-Rブロッカーで早期に治療すべきである；トロポニン上昇のない低リスクの患者では早期介入は回避すべきである。
2.2 薬剤コーティングステントの新展開
現在.冠動脈疾患に対する治療法として.冠動脈バルーン拡張術やステント留置術が重要視されていますが.術後6～9カ月で再発する患者もおり.再狭窄率は10～40％と高いのが現状です。 近年.薬剤ステントの普及により.ステント内再狭窄率は5％と劇的に低下し.様々な種類の薬剤コーティングされたステントが登場しています。
単純な原発性冠動脈病変から始まり.長大病変.小血管病変.ステント内再狭窄.糖尿病による複合狭窄の高リスク患者を対象とした多くの大規模臨床試験により.薬理ステントはステント内再狭窄の発生を大幅に抑制できることがわかっています。
FUTURE Iは.ベアステント群15例.エベロリムスコーティングステント群27例を対象に.エベロリムス放出型ステントの安全性と有効性を評価した単施設単盲検無作為化試験で.両群とも30日以内の主要有害心イベント（MACE）はなく.6ヵ月後の後期ルーメン損失は薬剤ステント群で0.10mm.ベアステント群で0.83mmであった。
FUTURE IIは多施設共同無作為化試験で.64名の患者が登録され.6ヶ月後の後期内腔損失は薬剤ステント群で0.12mm.ベアステント群で0.85mmであった。 これらの試験により.薬理学的ステントが再狭窄を防ぐのに優れていることが証明されました。
3.NSTEACSの薬物療法
Vikman Sらは.同じ病院で行われ.患者の登録基準や試験方法も似ているFINACS I試験とFINACS II試験を比較したが.FINACS II試験でNSTEACS患者にスタチン.ACEI.clopidogrel.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受容体の拮抗薬が広く使われ.血管形成術が広く行われたために（図3参照）.このような結果となった。 血管形成術の普及（特に高リスク患者）により.高リスク患者の入院中および6ヶ月以内の生存率が大幅に上昇しました。 したがって.薬物療法は介入療法と同様に重要である。
3.1 NSTEACSに対する抗血小板薬
3.1.1 シクロオキシゲナーゼ阻害剤
アスピリンは最も広く使われている抗血小板薬で.その主な抗血小板機構はシクロオキシゲナーゼを阻害し.AAからTXA2への誘導を阻止することである。 シクロオキシゲナーゼのアセチル化の不活性化は.血小板の生存期間中に補償されないため.1日少量のアスピリン経口投与による抗血小板活性は累積的に作用することになります。1983年から1991年にかけて発表された3000人以上を対象とした5つのプラセボ対照二重盲検臨床試験において.アスピリンは不安定狭心症患者におけるAMIと突然死の発生を有意に減少させました。
RISC試験では.不安定狭心症に対してアスピリンはヘパリンより有意に有効であり.2剤併用はアスピリン単独より優れていると報告されています。 現在.アスピリンの普及に伴い.アスピリン抵抗性と思われるアスピリン「エスケープ」現象が起きている。
3.1.2 血小板膜糖蛋白質IIb/IIIa受容体拮抗薬
フィブロネクチンなどの接着タンパク質は.IIb/IIIa受容体を介して隣接する血小板をつなぐため.血小板膜糖タンパク質IIb/IIIa受容体拮抗薬は.NSTEACS患者の血小板凝集抑制.各種虚血イベント発生率の低下.死亡率および心筋梗塞の抑制に有効であることが示されています。 Tirofibanは.化学的に合成された低分子模倣ペプチドで.フィブリノーゲンまたはvWFを介した血小板凝集を競合的に阻害する。
PRISM-PLUS試験では.TIMIリスクスコア4以上のNSTEACS患者でPCIを行わない場合.NS TEACSの治療後30日以内の死亡.心筋梗塞.虚血の再発率は.tirofiban＋ヘパリンとヘパリン単独を比較すると（28.8％ vs 21.9%; OR 0.69, p = 0.04） となりました。
TIMIリスクスコア≧4のNSTEACS患者でPCIを行った場合.tirofiban＋ヘパリン投与とヘパリン単独投与の30日以内の死亡.心筋梗塞.虚血再発の割合は（32.4％ vs 22.2；OR 0.60，p = 0.06） でした。 TIMIリスクスコアが低リスクの患者では.複合エンドポイントイベントの発生率に両群間で有意差はなかった。
Abciximabは.血小板膜糖タンパク質IIb/IIIaモノクローナル抗体であり.受容体への高い親和性を持ち.用量依存的に血小板凝集を不可逆的に抑制する。 血小板膜糖タンパク質IIb/IIIa受容体拮抗薬は.血栓性合併症を軽減する一方で.様々な臓器で出血のリスクを高めることが報告されています。
GUSTO IV-ACS試験では.7800人のACS患者が登録され.abciximab群とプラセボ群に無作為に振り分けられました。出血事象は7日以内に1507名（19.3％）に発生し.そのうち98名（1.2％）が脳出血8件を含む主要臓器からの出血を経験しました。複合出血は911例（11.7%）に発生した。 この結果から.アブシキシマブはNSTEACS患者において全臓器からの出血リスクを高める可能性があるが.出血事象の大部分は軽度で重篤な結果には至らないことが示唆された。 したがって.abciximabはNSTEACSの治療において安全である。
3.1.3 血小板膜ADP受容体阻害剤
臨床で最もよく使用されている血小板膜ADP受容体阻害剤はチクロピジンとクロピドグレルで.いずれもチアンフェニコール系化合物である。 クロピドグレルは.チクロピジンの約30倍の強さで血小板膜のADP受容体を阻害し.血中フィブリノゲン濃度および粘度を低下させ.抗凝固作用を有する。 CURE試験では.ST上昇を伴わない急性冠症候群患者12,562人を対象に.クロピドグレル＋アスピリン群とプラセボ＋アスピリン群に無作為に割り付けました。
観察されたエンドポイントイベントは.心血管死.心筋梗塞.脳卒中であった。 統計解析の結果.経皮的冠動脈インターベンション施行患者におけるクロピドグレル＋アスピリン群の心臓エンドポイント・イベント発生率はそれぞれ9.6％と13.2％.RRは0.72.冠動脈ブリッジ施行患者におけるクロピドグレル＋アスピリン群とプラセボ＋アスピリン群の心臓エンドポイント・イベント発生率はそれぞれ14.5％と16.2％でRRは0.89.持続的に有効であることが確認されました。RR0.89 ;
冠動脈ブリッジ術前の心臓のエンドポイント発生率は.両群でそれぞれ2.9％.4.7％.RR0.56でした。薬物治療のみの患者では.両群の心臓のエンドポイント発生率は.それぞれ8.1％.10.0％.RR0.80でした。 試験中.出血率はわずか1％でしたが.命にかかわるような出血はありませんでした。 CABGを受けた患者において.生命を脅かす出血事象の発生割合は.クロピドグレル＋アスピリン群で5.6％.プラセボ＋アスピリン群で4.2％.RR1.30であった。
したがって.CURE試験では.クロピドグレルは出血のリスクをある程度高めるものの.心臓のエンドポイント・イベントの発生を有意に減少させることが確認されました。 血管形成術（CABGまたはPCI）を受けるすべての患者は.早期および長期のclopidogrelの使用が有益である。 CABGを受ける予定の患者であっても.clopidogrelの利点は出血のリスクを上回ります。
3.2 プロトロンビン阻害剤
3.2.1 プロトロンビンの間接的阻害剤
低分子ヘパリン（LMWH）はトロンビンの間接阻害剤であり.第IIa因子よりも第Xa因子に対する活性が高いため.ヘパリンよりも抗血栓作用が強く.ヘパリンよりも抗凝固作用が弱いため.臨床使用において併発する出血が少なくなるという特徴があります。LMWHは皮下投与が容易で.作用時間が長く.生物学的利用能が高く.凝固時間のモニタリングが不要で.通常のヘパリンに伴う血小板減少症を起こさず.NSTEACSの治療において通常のヘパリンより優れています。
Okmen Eらは.高リスクの不安定狭心症患者68人を対象に.enoxaparinとnaltrexaparinをチロフィバンと併用した治療を行い.2種類の低分子ヘパリンをチロフィバンと併用した場合.主要エンドポイント・イベントの発生率が同等であることを明らかにした。
欧州7カ国27試験施設が参加したAngiofrax試験には.UA/NQMI患者302名が登録され.周術期に86抗XaIU/kgのナドロパリンを静脈内投与した後.86抗XaIU/kgのナドロパリンを1日2回皮下投与.PCI時にアスピリンを投与しました。PCI時にはUFH 100 IU/kgが投与された。 主要評価項目は治療中の出血イベントとし.副次評価項目は6日間の治療期間中の冠動脈血栓イベントの発生率とした。
その結果，UAまたはNQMIの急性期にナドロパリン86IU/kgを静脈内投与し，冠動脈造影またはPCI時にはUFHに置換し，その後は12時間ごとにナドロパリンを皮下投与し，冠動脈造影後のPCI実施の有無にかかわらず，最後のナドロパリンの注射から冠動脈インターベンション開始までに少なくとも8時間以上あけるという抗凝固レジメンは，アスピリンを併用している患者にとっては良い解決策であることが示されました． この抗凝固療法は.同時にアスピリンを投与されている患者さんにも安全です。 出血事象のほとんどは小規模で.主に穿刺部位で発生し.大出血の発生率は低かった（1.3%）。
NICE-3試験では.NSTEACSに対して.enoxaparinとtirofiban.abciximab.etefibatideのいずれかを併用することが示された。 主要評価項目は.CABGに関連しない大出血イベント.死亡.心筋梗塞.再虚血に対する即時血管形成術とした。Enoxaparinは671人の患者に投与され.そのうち628人はIIb/IIIa受容体拮抗薬のいずれか（tirofiban.n = 229.etefibatide.n = 272.abciximab.n = 127）が投与されました。
入院中および30日以内の主要評価項目の発生率を比較した結果.NSTEACSの治療においてエノキサパリンと血小板膜糖タンパク質IIb/IIIa受容体拮抗薬の併用は安全で.治療中のヘパリンの追加は必要ないと結論付けられました。
3.2.2 直接的トロンビン阻害剤
トロンビンの直接阻害剤は.遊離トロンビンだけでなく.フィブリンと結合したトロンビンも阻害する。 ヒルジンは.トロンビンの特異的阻害剤であり.トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用を有し.血小板機能には影響を与えず.末梢血中の血小板を減少させないため.抗凝固療法が必要な血小板数減少者に適しています。
また.遺伝子組換えレピルジンは.トロンビンの特異的阻害剤である。 OASIS-2試験では.NSTEACS患者において.アスピリンに加え.レピルジン（遺伝子組換えレピルジン）の投与がヘパリンより有効であり.軽度および重度の出血がヘパリンより高いものの.7日間の主要エンドポイントイベント発生率は両群間で有意差があることが明らかにされた。 小出血および大出血の発生率はヘパリンに比べ高かった。
3.3 スタチン系薬剤
近年.多くの研究により.スタチンは脂質調整作用に加え.血管平滑筋細胞のアポトーシスを促進し.内膜肥厚や泡沫細胞の形成を防ぎ.動脈硬化性プラークの安定化と縮小を図ること.単球の内皮細胞への接着を阻害し.単球-マクロファージの分泌機能を弱め.血漿CRPを低下させて動脈硬化過程の炎症反応を抑制し.血小板凝集抑制と線溶の増加も示すことがわかっています。 また.血小板凝集を抑制し.線溶活性を高めて血栓症をブロックする。
MIRACL試験は.122の臨床センターが参加した無作為化二重盲検試験で.UP/NQMI患者3086名が登録され.アトルバスタチン群とプラセボ群に無作為に割り付けられた。 両群の主要評価項目の発生率は.それぞれ14.8％と17.4％であった（p=0.048）。 緊急再入院を必要とする症候性心筋虚血のリスクは減少したが（6.2%, 8.4%, P = 0.02），死亡，非致死性AMI，心停止のリスクは両群間に有意差はなかった．
結論として.非ST上昇型急性冠症候群（NSTEACS）の治療に際しては.患者を臨床的にリスク層別化し.個々の患者の状況に応じた治療戦略をとる必要がある。 インターベンション.外科手術.薬物療法を組み合わせ.冠動脈疾患の予防を強化し.入院治療と退院後の治療とフォローアップに重点を置いている。