NSAIDsは.中国では抗生物質に次いで処方数が多く.解熱.抗炎症.鎮痛の目的で広く使用されている薬剤です。 慢性骨関節疾患.各種疼痛.外傷.急性・慢性炎症性疾患など.循環器系疾患やその危険因子が高い患者さんには.各科の医師からNSAIDsが併用されることが多い。 NSAIDsの中には市販のものがあり.簡単に手に入るため.NSAIDsは無害と誤解している人が多く.医師の指導なしに患者さん自身が購入して服用することが少なくないようだ。
実際.1998年以降.NSAIDsは血圧の上昇.むくみ.心不全（心臓の障害）の増加.心筋虚血イベントの増加.脳卒中の増加.死亡率の上昇を引き起こすことが分かっています。 私たちはもっとこのことを意識して.このような薬を使う前に心血管系のリスクを評価し.適切に薬を選択すべきです。
I. イベントの振り返り
2000年に行われたVIGOR試験では.関節リウマチ患者を対象に.新規のNSAIDシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）阻害剤であるロフェコキシブと従来のNSAIDであるナプロキセンの消化器系の副作用を比較し.ロフェコキシブの方が消化器系の副作用が少ないが.患者の突然の心臓発作や脳卒中は飛躍的に増加すると結論づけています。 この時点からNSAIDsの心血管系リスクに関する議論と懸念が始まり.2004年9月にメルク社はロフェコキシブを市場から撤去した。
2004年12月初旬.米国食品医薬品局（FDA）は.バディキシブについて「黒枠」警告を発表し.冠動脈バイパス移植術（CABG）を受ける患者への使用を禁止し.2週間後.米国国立衛生研究所（NIH）は.セレコキシブの心血管リスクの上昇により.結腸腺腫予防の試験を停止しました。 そのわずか3日後.NIHは同じ理由でアルツハイマー病に対するナプロキセンとセレコキシブの研究を早々に打ち切った。
2005年2月.FDAは入手可能な証拠を分析する委員会を招集し.rofecoxib.celecoxib.vadicoxibで血栓事象が増加したという報告の増加に基づいて.心血管疾患のリスクに関する「黒枠」警告を表示してcelecoxibとvadicoxibを市場にとどまらせることにした。 2005年2月.FDAは利用可能な証拠を分析する委員会を招集し.「ブラックボックス」を使って心血管リスクを警告することを前提にセレコキシブとバジコキシブを市場に残し.すべてのNSAIDsには潜在的な心血管リスクがあり.心血管疾患を持つ患者は避けるべきだと助言し.これらの薬のメーカーに説明書で警告することを義務付けたが.2ヵ月後にファイザーがバジコキシブを市場から撤退するよう勧告した。
2007年2月.米国心臓協会（AHA）は.患者に心血管疾患のリスクをもたらすNSAIDsを避け.すでに心血管疾患を有する患者や心血管疾患のリスクが高い患者にはCOX-2阻害剤を避け.可能であれば他の種類の鎮痛剤を使用するという声明を出した。2008年7月には中国食品医薬品局がNSAID処方説明書を改訂し.以下の内容を含むようになった。 は.CABGにおける周術期痛の治療には禁忌.重症心不全の患者には禁忌.高血圧および/または心不全の既往歴のある患者には注意（体液貯留.水腫など）などがあります。
また.以下の記述もあります。新たな高血圧の発症または既存の高血圧を悪化させる可能性がある。致命的な重篤な心血管血栓性有害事象.心筋梗塞および脳卒中のリスク増大を引き起こす可能性がある。すべてのNSAIDsは同様のリスクを有する。心血管疾患またはその危険因子を有する患者はリスクが高く.医師および患者は心血管症状の前兆がない場合でもその発生に注意する必要がある。 .
近年の新たな証拠
1995年から2004年の心不全の退院および死亡107,092例の解析では.心不全で再入院した患者の33.9％が14～197日間（平均60日間）NSAIDsを服用しており.rofecoxib (5.7%), celecoxib (5.4%), isobufenacin(15.8%, Diclofenac (8.8), Diclofenac (5.2%), NSAIDs for the heart failure (5.3%)が挙げられました。 パーセント）.ナプロキセン（2.0パーセント）.その他のNSAIDs（10.7パーセント）の合計60974人（56.9パーセント）の患者が研究期間中に死亡し.NSAIDsの使用と関連して死亡リスクが上昇し.8970人（8.4パーセント）が心筋梗塞で入院.39984人（37.5パーセント）が心不全で再入院していることがわかりました。 その結果.高用量のジクロフェナク（100mg/日以上）は死亡および心筋梗塞のリスクを最も高め.次いで高用量のロフェコキシブ（25mg/日以上）のリスクを高め.高用量のロフェコキシブは心不全のリスクを最も高め.次いで高用量のジクロフェナクのリスクを高め.全てのリスクは用量依存的であることがわかりました。 低用量イソ酪酸とナプロキセンは死亡リスクを増加させず.ナプロキセンは最も低いリスクであった。
Patriciaらはこのテーマに注目し続け.2000年にはNSAIDsが心不全入院を2倍に増加させるという研究を発表し.新規または従来のNSAIDsが心不全を悪化させるという3つの研究を支持し.2008年には新規および再発心不全とNSAIDsとの関係についての新しい知見を発表.興味深い変化を見出し.2003年より再発した心不全患者のうち NSAIDの使用率は.心不全再発患者15.4％.新規心不全患者28.4％であり.心不全再発患者のNSAID使用率は新規心不全患者の約半分であること.心不全再発による入院はこれとは関係なくβブロッカーの使用率が低いこと.などを明らかにしました。 このことは.2003年以降.オーストラリアの医師が心不全患者へのNSAIDsの使用に以前よりもかなり慎重になっていることを示唆しています。
彼らは2011年に.30件の観察研究.21件のコホート研究.合計270万人の研究対象者を含み.合計184,946件の心血管イベント（心筋梗塞および心筋梗塞関連死）が発生した大規模データを体系的に分析した分析レビューを行い.新たな知見を発表しています。 ナプロキセン.イソブチルプロピオン酸.セレコキシブ.ロフェコキシブ.ジクロフェナク.インドメタシンなど十数種類のNSAIDsを対象とした研究です。 最も研究された薬剤（10以上の研究）のうち，心血管リスクが最も高かったのは，依然としてrofecoxibとdiclofenacであり，rofecoxib，celecoxib，diclofenacは低用量でリスクが上昇し，高用量ではさらに高く，最もリスクが低かったのはisobutymic acidとナプロキセンで，isobutymic acidも高用量でリスク上昇，ナプロキンはすべての用量をとっても中立という結果であった。
エトリコキシブ.エトドラク.インドメタシンは研究が少ない薬剤の中で最もリスクが高かった：エトリコキシブは単剤間の比較試験でイソブチルプロピオン酸やナプロキセンよりもリスクが高かった：エトドラクはナプロキセンやイソブチルプロピオン酸と比べてリスクに差がなかった.ナプロキセンはイソブチルプロピオン酸と比べてリスクが有意に低かった.リスクが生じたのはロフェコキシブ後7～14日間.セレコキシブ.イソブチルプロピオン酸.ロフェコシブの後14～30日間.そして ブテブプロピオン酸 7d であり.ジクロフェナック使用直後に最も高いリスクが発生する。 その結果.広く使用されているDISAID物質のうち.ナプロキセンと低用量イソ酪酸が心血管リスクを増加させる可能性が最も低いと結論付けられました。
2011年に発表されたスイスの変形性関節症患者を対象としたウェブベースのメタアナリシス研究では.文献データベース.学会資料.FDAウェブサイト資料.薬剤登録システム.2009年7月までの関連論文の文献・報告書をSCI検索した情報をもとに.主に心筋梗塞.二次的に脳卒中.心血管疾患による死亡.あらゆる原因による死亡について調べました2。 研究者は独自にデータを収集した。 31試験.116,429人（115,000人年）の患者さんのデータを分析しました。 ナプロキセン.イソ酪酸.ジクロフェナク.セレコキシブ.エトリコキシブ.ロフェコキシブ.ロメキシブの7種類のNSAIDsの投与により.心筋梗塞.脳卒中.心疾患による死亡のリスクが有意に増加すると結論付けられました。
調査対象となった患者さんの大半は高齢者で.自身も複数の心血管系疾患のリスクを抱えていることが分かりました。 プラセボと比較して.心筋梗塞のリスクが最も高かったのはrofecoxib.次いでlumecoxib.脳卒中のリスクが最も高かったのはisobutyric acid.次いでdiclofenac.心血管死のリスクはetoricoxib.次いでdiclofenac.ナプロキセンは最も心血管イベントが少なかったという。 疫学研究の専門家からは.ネットワークメタ解析は.すべての無作為化試験について均一で一貫した解析を行うことができ.NSAID単剤またはプラセボとの比較解析が可能で.過去の小規模試験で生じた論争に対してより説得力のある知見を提供すると指摘されています。
2012年に台湾の学会が発表した台湾健康保険データベースのケースクロスオーバー解析の結果.最近のNSAIDの経口または静脈内使用による新規心筋梗塞のリスクを分析したところ.NSAIDユーザー1370万人のうち.入院前の1-30日および91-120日の使用が14件.新規心筋梗塞8354件の包括基準に合致していました。 NSAIDsとNSAIDs静脈内投与3剤（ケトロラク.ケトプロフェン.ジクロフェナク）の比較では.セレコキシブと同様に.非選択的NSAIDと静脈内投与の両方で心筋梗塞のリスクが上昇し.静脈内投与では経口投与よりもリスクが高くなると示唆された（p＜0.01）。
NSAIDの長期大量使用と短期使用による心血管疾患のリスク上昇は.SchjemingOlSenらが示唆するように.心強いものではない。この研究では.初発心筋梗塞患者83,675人.平均年齢68歳.そのうち42％がNSAIDによる治療を受けていた。 NSAID併用療法開始後1週間以内の死亡および/または心筋梗塞の再発のリスクは45％増加した。 ジクロフェナックのリスクが最も高く.イソブフェナック.ロフェコキシブ.セレコキシブは.それぞれ治療開始1週間以内.治療1週間後.治療14～30日後の死亡および/または心筋梗塞の再発のリスクを有意に増加させました。
従来のNSAID使用による発作性または持続性心房細動のリスクは.30日以上の使用で上昇し始め.1年以上使用した患者さんではより高くなるという研究報告があります。 別の研究では.1999年から2008年にかけて.入院または外来の心房細動患者32,602人と対照群325,918人を対象に.従来のNSAIDsまたは新規NSAIDsのいずれかによる心房細動のリスク増加を報告し.NSAIDsは対照群と比較して相対リスクが40～70％増加し.心房細動および心房粗動の発生を有意に増加させた（非選択性NSAIDsで40％.新規NSAIDsで50％）。 COX-2 阻害剤では 40％.70％）。
III.心血管系疾患リスク増加のメカニズム
NSAIDsは.抗動脈硬化作用.抗血栓作用.抗アンジオテンシンII作用.血管拡張作用.血圧降下作用を有する心保護物質プロスタサイクリン2（PGI2）の産生抑制.酸素フリーラジカル抑制.血小板活性化抑制.腎機能維持に重要な腎血流増加など様々なメカニズムで心疾患のリスクに寄与すると考えられています。
PCI2が低下すると.腎髄質の血流が低下し.尿中ナトリウム排泄量が減少し.水・ナトリウム貯留が増加し.うっ血性心不全や高血圧が増加し.血栓症が増加し.心血管や脳血管の副作用が起こりやすく.脳卒中.心筋梗塞.心不全増悪に至ることもあり.その他のメカニズムとしては内皮機能障害.一酸化窒素減少があげられる。 他のメカニズムとしては.内皮機能の低下.一酸化窒素の減少.トロンボキサンの相対的なアンバランスなどが挙げられる。また.リポキシゲナーゼ経路によるロイコトリエン経路の産生が促進され.炎症反応が促進されるという側面もある。
NSAIDは.COX-1とCOX-2の2つのサブタイプに大別されるシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することにより.プロスタサイクリンの合成を抑制して作用します。 COX-1は構造型とも呼ばれ.正常組織に存在し細胞の安定化や保護に働くPGI2を生成しますが.阻害すると胃腸症状などの副作用が生じます。 COX-2は誘導型とも呼ばれ.損傷した組織に存在し.強い炎症と痛みを引き起こす作用があり.阻害することで鎮痛・抗炎症の治療効果を発揮する。
COX-1阻害とCOX-2阻害では.それぞれ異なる副作用が生じますが.COX-1阻害では主に消化器系の副作用が生じます。 消化器系の副作用を軽減するために.主にCOX-2を阻害するシクロオキシゲナーゼ阻害剤が検討されていますが.消化器系の副作用が減少する分.心血管系の副作用が増加します。
NSAIDsは.阻害するcOxサブタイプの種類により.以下の4つに分類される： (1) COX-1特異的：COX-1のみを阻害し.COX-2には大きな影響を及ぼさない。 現在.このカテゴリーに含まれるのは少量のアスピリン（0.3g/日未満）のみです。 (2) COX非特異的：すなわちCOX-1とCOX-2の両方を阻害する。例えば.イソブチルプロピオン酸.ナプロキセン.ジクロフェナクナトリウム.高用量アスピリン.インドメタシン.ピロキシカムなど。 (3) COX-2選択性：すなわち.COX-1を有意に阻害することなくCOX-2を阻害するが（両者の比率は20/1）.より高い用量でCOX-1を阻害する。例：メロキシカム.クロノキシカム.ニメスリド.ナブメトン.エトドラクなど。 (4) COX-2特異的（両者の比が100/1）：すなわち.ほとんどCOX-2のみを阻害し.COX-1には活性を示さない。 例えば.ロフェコキシブ.セレコキシブなどです。
NSAIDによる心血管系の副作用の大きさは.現在.特異的COX02阻害薬＞選択的COX2阻害薬＞非選択的COX阻害薬の順と考えられている。 選択的COX-1阻害剤（低用量アスピリンなど）は心血管保護作用を有するので.低用量アスピリンの服用は心血管リスクを伴わないが.低用量アスピリンはCOX-2よりも166倍もCOX-1に選択的な唯一の阻害剤で.血小板COX-1を不可逆的に阻害するので有益。 低用量の適用はより良くなる。 TXA2合成の阻害は.プロスタサイクリン（PGI2）合成に影響を与えることなく.TXA依存性の血小板凝集を抑制する効果を有する。
IV.臨床における鎮痛・抗炎症薬の選び方
欧州10カ国から集まったリウマチ.循環器.消化器などの専門家19名からなる専門家グループは.2010年9月に「リウマチ性疾患患者におけるNSAIDsの適切な使用方法」と題するガイダンスをオンラインで発表し.2011年5月にAnnals of Rheumatic Diseasesに掲載されています。 慢性関節リウマチ患者144名を対象に.イソブタール.ジクロフェナク.ナプロキセン.セレコキシブ.エトリコキシブの5種類のNSAIDsの単独またはプロトンポンプ阻害薬（PPI）との併用を評価した結果.年齢65歳以上.上部消化管疾患.ワーファリンなどの抗凝固薬使用.クロピドグレルなどの抗血小板薬使用 の使用.全身性コルチコステロイドの使用.間欠的反復または継続的治療パターン.10年心血管リスク10％以上.低用量アスピリン使用（心血管リスクを有する患者において）などが挙げられる。
同委員会は.消化器疾患および心血管疾患のリスクが少ない患者には.非選択的NSAID（イソブテニルプロピオン酸.ジクロフェナク.ナプロキセン）の使用が妥当であり.消化器疾患のリスクが高い患者には.COX-2阻害剤セレコキシブおよびエトリコキシブの単独使用または非選択的NSAIDとPPI併用使用が妥当.消化器疾患のリスクが高くても心血管疾患が平均程度であれば.PPIの使用は妥当だと結論付けた。 isobutyric acid.diclofenacとPPI.またはCOX-2阻害剤とPPIが最適です。消化器系および心血管系のリスクが高い場合は.すべてのNSAIDsを避けるか.diclofenac.naproxen.celecoxib.etoricoxibとPPIをできるだけ短時間.少量で使用するよう勧めます。
また.より良い方法としては.まずアセトアミノフェンやアスピリンを試してみて.それが効かず.次にナプロキセンを試すという方法があります。 ただし.アセトアミノフェンは血小板や血液凝固には影響を及ぼさないが.鎮痛作用は弱いので.肝毒性に留意する必要がある。
外傷性の強い痛みと内臓平滑筋の痙攣による痛み（生理痛を除く）には.中枢神経系鎮痛剤の使用が推奨される。 急性期の痛みに対しては.アセトアミノフェンとオピオイドの併用が推奨されており.相乗効果により.併用することでオピオイドの使用量を減らすことができるためです。 オピオイドは心不全の患者さんにも安全に使用することができます。 米国老年医学会が発表したガイドラインでは.持続的な痛みを持つ患者さんには.NSAIDの長期使用よりも少量のオピオイドの方が生命を脅かすことが少ないとされています。
コルヒチンは急性痛風による痛みの治療に古くから使用されていますが.2010年9月3日.FDAはコルヒチン製剤の米国内での販売について.「FDAの検証を受けていない」として発表しました。 痛風の激しい痛みには.オピオイドまたはオピオイドとアセトアミノフェンの併用が有効です。 神経障害性疼痛に対しては.まず精神神経学的な評価を行い.診断に応じて抗うつ薬.抗不安薬.抗てんかん薬を使用することが推奨されます。 これには.患者教育.運動.リラクゼーション.瞑想.理学療法.認知行動療法などの非薬物療法が補足されます。 NSAIDの使用が避けられない場合はモニタリングを強化し.NSAID薬物使用のリスクについてすべての患者に伝える。