強直性脊椎炎（AS）は.脊椎.仙腸関節.股関節を侵す慢性進行性の炎症性変形性関節症で.初期には滑膜炎や靭帯付着部が現れ.その後.椎体周囲軟組織骨化.椎体間骨架を経て.脊椎強直症.後期には硬直性胸腰椎前彎症に至る疾患です。
骨粗鬆症（OP）は.ASの代表的な合併症であり.脊椎骨折.後弯.神経障害などの合併症を引き起こし.患者のQOLに深刻な影響を与える。骨粗鬆症（OP）はASの初期に見られ.骨折の発生率は通常より有意に高い。 椎体にくさび形の変化が起こる。 骨粗鬆症は多くの慢性炎症性変形性関節症に見られるが.ASは広範囲の骨粗鬆症に脊髄周囲の軟部組織の骨化と新生骨の生成を伴うという独自の特徴を持つ。 紹興中医薬病院 リウマチ科 王元栄
1.骨密度に対するASの影響
1. 1 AS患者における初期の骨密度について
ASは.内側関節の慢性炎症を特徴とする全身疾患であり.椎間板環状骨や隣接靭帯の石灰化・骨性強直に加えて.OPを伴うことが多く.骨密度（BMD）の低下は骨粗鬆症の重要な症状であるとされています。 Vasdevらは.ASの若い男性80人を対象に二重エネルギーX線吸収法（DXA）を用いて腰椎と大腿骨頚部のBMDを測定し.骨粗鬆症の有病率が対照群に比べ有意に高いことを明らかにしました。
El Maghraouiらは.早期AS患者43名の腰椎のBMDを定量的コンピュータ断層撮影法（QCT）で測定し.正常対照群に比べ有意に低いことを示した。
AS患者の異なる脊髄機能状態ステージのBMDを比較したところ.脊髄機能が正常なAS患者の腰椎.大腿骨頚部.三角骨.転子部のBMDは.健常対照者と比較して統計的に有意な差がみられた。 このことから.ASの初期には.まだ靭帯骨化も脊椎強直もなく.脊椎はそれなりに動くが.骨粗鬆症はすでに存在しており.ASと骨粗鬆症の合併は病態変化の一面であり.脊椎強直後のブレーキのみによるものではない可能性が示唆された。
1. 2 AS患者における晩期骨密度
後期高齢者では.椎体周囲の靭帯が骨化し.緻密な新生骨の殻が形成されるため.局所的にミネラル化した軟部組織のBMD値が上昇し.腰椎のBMDは正常または上昇するが.大腿骨頚部のBMDは低下したままであり.骨量の減少が続いていることを示しています。
進行したAS患者と健常対照者の腰椎のBMDの差は統計的に有意ではなかったが.大腿骨頚部.三角骨.突出部のBMDと健常対照者の差は統計的に有意であり.おそらく進行したAS患者の脊椎靭帯の石灰化した緻密な新骨形成殻が.局所的に鉱化した軟組織（例：靭帯塊.脊椎靭帯骨化.小関節融合など）のBMD値を上昇させたため.DEXA後腰椎にも影響が出たのだと考えられる。 Kayaらは.薬物治療を受けていないAS患者25名を対象に.DXAを用いて腰椎と大腿骨近位部のBMDを測定し.2年間追跡調査した。
別の研究では.無症状で医学的治療を受けていないAS患者15名を対象に.DXAとQCTを用いて腰椎のBMDを評価し.10年間追跡調査したところ.QCTで測定した脊椎骨量は10年後に有意に減少したが.DXAで測定したBMDは増加し.QCT測定が靭帯骨化の影響を受けないことが示唆されました。 このことは.進行したASでは腰椎に骨粗鬆症が残存すること.DEXAによる腰椎骨密度の測定は進行したAS患者の骨量減少を反映していないことをさらに裏付けるものである。 大腿骨頚部.三角部.転子部のBMD測定値は.靭帯石灰化や骨余剰の影響を受けないため.この3部位は進行したAS患者の骨量減少をよりよく反映している。
1.3 AS患者のBMDに影響を与える要因
ASにおけるOPの原因は.当初は脊椎強直症によるものと考えられていましたが.最近では.初期のAS患者においては.BMDの減少が病気の活動性の進行に関係し.病気自体の炎症が原因であると考えられています。 進行したASでは.炎症をコントロールするために大量のホルモンを長期にわたって使用するため.ホルモンがOPの病態に重要な役割を果たします。
HLA-B27陰性と陽性のAS患者の臨床的特徴は異なるが.両者の間にBMDの差はない。 骨代謝指標とHLA-B27の相関を調べたところ.CICP値はHLA-B27陽性者で陰性者より低く.CTX値はHLA-B27陽性者で陰性者より高かったことから.HLA-B27はAS患者においてCTXおよびCICP経路を介して骨コラーゲン合成を阻害し骨破壊の生成を促進することが示唆されています。
2.ASの骨粗鬆症の病態メカニズム
2.1 AS骨粗鬆症と炎症反応。
2.1.1 ASの疾患活動性とOP
ASの患者さんには.以下のような病的変化が見られます。
( 1) 全身性炎症
( 2) 骨の破壊。
(ASの病態変化は.腱や靭帯の骨付着部の炎症.局所的な骨浸食.その後の炎症修復時の新生骨形成や非特異的軟骨内骨化により.関節強直を引き起こします。 Bolznerらは.炎症がAS患者の骨代謝の不均衡の原因である可能性を示唆した。 これは.炎症反応が骨吸収を促進し.骨量の減少を増加させ.骨密度の減少につながるからです。 Grazioらは.80名のAS患者の腰椎と股関節のBMDを.血沈.CRP値.AS疾患活動性指数（BASADI）とAS機能性指数（BASFI）との関連で分析し.疾患活動性とBMD減少の相関を見いだしました。
ある研究では.疾患活動性とBMDの減少に相関があることがわかりました。 ある研究では.活動的なグループでのみ.より有意なBMDの減少が認められ.平均で腰椎BMDは5％（不活性群0.2％）.大腿骨頚部BMDは3％（不活性群0.6％）の減少であった。 別の研究では.54人のAS患者を2年間追跡調査し.大腿骨頚部BMDの減少は.持続的な炎症反応を示す患者において.他の患者よりも有意に大きいことが示された。 これらの研究はすべて.炎症がAS患者における骨量減少の重要な原因であることを裏付けています。
腰椎.大腿骨頚部.三角骨.転子部のBMDは.仙腸関節の位相等級.ESR.CRPと有意かつ負の相関があり.仙腸関節の破壊が著しいほど骨量の減少が見られた。 56名の患者を対象にBGP（血清オステオカルシン）.Pyr（ピリジノリン）.Dpyr（デオキシピリジノリン）を調べたところ.BGP値が低下し.ESR.CRPと正の相関があり.Pyr.DPyではコントロール群と比較して有意差があることがわかりました。
したがって.炎症が骨芽細胞活性を阻害して血清オステオカルシン値が低下し骨形成が遅くなり.BGP活性の阻害によりCTXと尿中Dpyr活性が上昇し.骨破壊が促進されて骨量が減少したのではないかと考えられる。 骨形成と骨吸収の緊密なバランスが崩れ.骨粗鬆症OPと靭帯性関節包の骨化が共存する病態とその進展は.本疾患を理解する上で非常に重要である。
2.1.2 ASにおけるOCsの役割
破骨細胞は.骨再形成に重要な役割を果たす特殊な骨吸収細胞で.骨髄単核マクロファージ.末梢血単核細胞.肺胞マクロファージ.肺胞骨マクロファージなどに由来し.骨形成P間質細胞や分化促進因子（OPG/RANKL/RANK, TNF-α, IL-1, M-CSF および VEGF）の働きで分化・成熟し.骨再形成に関与しています。 を破壊する。
Sarikayaらは.AS患者の骨粗鬆症は全身性ではなく限局性であり.局所炎症による骨吸収の増加が重要な役割を果たすこと.AS病変部位がOCの分化・成熟の条件を提供することを示唆した。 まず.軟骨下骨髄におけるOCの分布密度が高いのは.骨髄におけるOBPSCの重要な役割がOCの分化・成熟に寄与し.それが骨破壊に関与して軟骨下嚢胞性変化と局所骨粗鬆症をX線で観察できるためと考えられる。 また.近年.骨棘のあるAS患者は骨量が減少しやすいこと.骨棘は主にOBから分泌される骨基質によって形成されることが明らかになっています。
2.1.3 AS患者におけるOPとRANKL/RANK/OPGシグナル伝達系
RANKL / RANK / OPG系は.破骨細胞の形成と機能を直接制御する主要なシステムであり.RANKL.RANK.OPGは同じ腫瘍壊死因子スーパーファミリーに属している。 まず.RANKLは骨芽細胞前駆細胞.間葉系細胞.活性化Tリンパ球に発現している。 RANKLには膜結合型（mRANKL）と遊離型（sRANKL）があり.mRANKLは骨芽細胞前駆細胞や骨芽細胞の細胞膜に.sRANKLは主に活性化T細胞から分泌され.RANKは骨芽細胞前駆細胞の表面に発現している。 OPGは.骨髄間質細胞.骨芽細胞などから分泌されます。 RANKLがRANKと結合すると.シグナル伝達の滝が始まる。
OPGは可溶性の閉鎖型受容体で.RANKLと結合してその作用を中和することにより.RANKL-RANKによるシグナル伝達機構を遮断し.破骨細胞前駆細胞の分化.生存.融合を阻害し.成熟破骨細胞ではアポトーシスを誘導しています。 炎症性因子は.骨芽細胞などを刺激してRANKLを産生させ.RANKL/OPGを増加させて破骨細胞の成熟を促進させることがあります。 骨硬化の程度はOPGのレベルと相関しており.OPG欠損マウスは発育初期にOPを発症し.骨の力学的強度と骨密度が低下することが分かっている。 成体のOPG欠損マウスは.重度の椎体圧縮骨折と大腿骨髄の断片化を示す。
AS患者の滑膜組織ではRANKLの発現が強く.Kimらは.骨粗鬆症を合併したAS患者ではRANKL/OPG比が高く.画像損傷の程度と正の相関があり.OCの分化・成熟を促進し.OPG値の増加は骨吸収亢進に対するOBの反応であると考えられ.AS患者の脊椎すべり症の形成・硬化の説明にもなると示した。 このことは.AS患者における脊髄骨片の形成と硬化を説明し.ASの骨破壊の程度が関節リウマチに比べて軽微である理由の一つであるとも考えられる。
ASにおける骨形成とWntシグナル経路：ASにおける局所的な骨形成は.様々な軟骨の活動によって生み出される。 この経路には.骨形成タンパク質（BMP）およびWntシグナル伝達経路が含まれる。 AS患者では.骨硬化性タンパク質の発現が低下しており.骨1.細胞の機能が変化していることが示唆される。 骨硬化タンパク質はBMPを介した骨形成を阻害するが.これはWntシグナル経路のアンタゴニストであるDKK-1（dickkopf-1）と類似した性質を持っている。 動物実験では.DKKl阻害剤を投与したマウスモデルで骨形成が見られたが.対照群では見られなかった。 AS患者では.血清DKKlレベルが非常に低く.ASではWntシグナル伝達経路が活発であるという説が支持される。 その鍵は.AS患者におけるDKKl結合受容体の減少にある。
ASにおける骨形成と炎症反応には関係がある。BMPはTNFなどの炎症性サイトカインによって誘導され.DKKの産生もTNFによって促進される。 BMPとWntシグナル経路は軟骨における骨形成の異なる段階で活性化しているため.骨の重複形成に異なる役割を担っていると考えられる。 しかし.炎症反応のない部位で骨の冗長性が生じたり.骨形成と骨吸収が一時的あるいは局所的に分離することがあるため.すべてのAS患者の特徴を説明するものではありません。 臨床試験では.TNF-αは症状を有意に改善し.BMDを増加させたが.ASの構造的変化を示す証拠はなかった。
2.1.5 AS炎症性因子とOP
炎症性メディエーターは.AS患者における骨粗鬆症の発症にも関連している。 これらのメディエーターには.主にIL-1.IL-2.IL-6.TNF-α.TGF-β.PGが含まれます。 これらのサイトカインは.破骨細胞を活性化し.骨吸収を増加させ.骨沈着を損なう可能性があります。 中でもIL-6とTNF-αはサイトカインの主要メンバーであり.骨代謝に重要な調節機能を担っている。
TNF-aは.主に活性化した単球貪食細胞によって産生される炎症性サイトカインで.多くの免疫介在性疾患の中心となっている炎症性サイトカインの相互接続ネットワークの頂点に位置しています。 骨吸収を促進することが知られている最も強力なサイトカインで.前駆破骨細胞の増殖を促すことで破骨細胞の形成を促進し.成熟破骨細胞を活性化して骨芽細胞によるPGE2の分泌を促進し.破骨細胞を刺激します。 また.破骨細胞の初期産生を促進し.コラーゲン合成を著しく阻害して骨吸収を誘導し.骨粗鬆症の原因となる。
TNF-αは.主に炎症を起こした滑膜組織中の活性化Tリンパ球やマクロファージに由来し.in vitroおよびin vivoで直接または間接的に破骨細胞産生を刺激し.炎症反応の仲介に加えて.OCの機能を高めることが可能であり.特定の炎症性関節病変において特に重要な役割を担っています。
TNF-αトランスジェニックマウスとRANKノックアウトマウスの交配では.関節に炎症が見られるものの.関節周囲の骨や軟骨の破壊は見られないことから.炎症そのものが関節破壊や骨量減少を媒介するのではなく.関節破壊や骨量減少の深刻さは破骨細胞の数と機能に依存することがわかった。 また.TNF-αはRANKLの上流経路であるc-fmsやM-CSFの発現を上昇させることでOCの分化・成熟を促進し.OCの骨吸収作用を発揮させることが可能です。
TNF阻害剤で治療すると.症状は大きく改善し.炎症活性は低下し.BMDは増加し.血清I型コラーゲンC末端ペプチド（sCTX）は減少する.すなわち破骨細胞抑制が認められる。
IL-6は.破骨細胞形成の初期段階に作用し.初期前駆体の分裂と増殖を刺激し.また多核細胞の破骨細胞表現型への変換を刺激し.成熟破骨細胞の機能を促進し.破骨細胞を活性化し.破骨細胞に対する種々のホルモンや局所サイトカインの作用を媒介するとされている。 研究により.AS患者における血清TNF-αおよびIL-6レベルは.他の非炎症性腰痛および健康な対照群と比較して.有意に高いことが示されている。
Santosらは.AS患者において血清IL-6値が上昇し.炎症活性および骨量減少と相関していることも明らかにした。 このことから.TNF-αやIL-6は骨吸収を亢進させ.骨粗鬆症の発症に重要な役割を果たすこと.OPGはインターロイキン-1や腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインや多くのホルモンの骨吸収への影響をブロックできることが示唆されました。
また.ASの局所病変部には.M-CSF.IL-1.VEGFなどのOC分化を促進するサイトカインが発現しており.これらのサイトカインは.異なる経路でOCあるいはOC前駆体に直接あるいは間接的に作用してその分化・成熟を促進し.骨吸収に作用を及ぼしてASの骨破壊あるいは骨粗鬆症を引き起こす可能性がある。
2.2 1,25(OH)2D3が及ぼす影響
1,25(OH)2D3は.新しい骨の石灰化を促進するだけでなく.骨からのカルシウムの遊離と骨塩の更新を促進し.骨中のカルシウムのバランスを維持する双方向の骨ミネラル代謝に作用する。
1,25(OH)2D3が減少するとカルシウムの恒常性が乱れ.内因性免疫調節因子として働き.ASでは活性化T細胞の抑制と細胞増殖の促進が起こり.炎症の進行を加速させることが明らかになっています。 Langeらは.早期の強直性脊椎炎患者70名において.骨芽細胞の活性低下により1,25（OH）2D3および副甲状腺ホルモン分泌が低下し.骨粗鬆症に至ることを見出した。 )2D3および副甲状腺ホルモン値が.早期発症の強直性脊椎炎患者70名において有意に減少していた。
2.3 ASの骨代謝に関連する内分泌ホルモン
Franckらは.女性AS患者において股関節BMD値と血清フリーエストラジオール値との間に正の相関を.男性患者において股関節BMD値と血清フリーテストステロンとの間に正の相関を.男性患者において副甲状腺ホルモンとの間に負の相関を見いだした。 血清テストステロン値は.AS患者において健康な男性よりも高かったが.ASの男性では.OPでない男性よりも血清テストステロンが低かった。 結論として.性ホルモン.副甲状腺ホルモン.下垂体ホルモン.ビタミンDのわずかな変化が.AS患者の骨量減少の病態における内分泌メカニズムである可能性が示された。
2.4 遺伝学と遺伝子
遺伝的な要因もAS患者の骨粗鬆症に影響を与える。 その結果.腰椎のBMDはHLA-B27と負の相関を示し.AS患者におけるHLA-B27と骨粗鬆症の相関が示唆された。
2.5 物理的要因
運動量の減少や制限により.廃用性骨粗鬆症になることがあります。 これは.運動が四方八方から骨に作用し.それに応じた力を骨に発生させることができ.骨への刺激や筋肉の引っ張る力を通じて.骨芽細胞が活性化し.骨の形成が促進されるためである。 骨にかかる正常な負荷が減少または消失すると.外部からの負荷に応じて骨の再構築が行われ.骨の萎縮や力学的強度の低下が起こり.やがて骨粗鬆症に至る。
Maghraouiは.強直性脊椎炎の患者さんでは.付着端の痛み.背骨の硬直.靭帯の骨化により.動きが制限されることがあると指摘しています。 このように.強直性脊椎炎の患者さんでは.廃用性が骨粗鬆症や骨量減少の原因となっているのです。
2.6 薬物要因
ホルモンは.骨の代謝異常による骨粗鬆症を引き起こす。 股関節はOPの晩期発症に敏感な部位であり.プレドニゾンを大量に投与されている患者では.中・早期から骨粗鬆症になることが報告されている。
AS患者の治療に使用されるNSAIDsは.COXを阻害し.アラキドン酸からPGへの変換を阻害し.PG.特にPGE2の合成を減少させ.骨代謝に影響を与える可能性があります。 また.NSAIDsは胃腸を刺激する作用があるため.AS患者さんの食欲に影響を与え.カルシウム.タンパク質.ビタミンの吸収を低下させる可能性があります。 また.別の研究では.消炎鎮痛剤の長期使用により.ラットの脊椎の骨量と骨強度が低下することが示されました。 NSAIDsは.ASの骨粗鬆症の原因となるPGE2の合成を阻害するため.強直性脊椎炎患者の骨量の安定性に影響を与えることが示唆されています。
3.AS患者における骨代謝の変化
骨代謝は.骨芽細胞による新しい骨の形成と破骨細胞による古い骨の吸収からなるプロセスであり.骨の量は同じ骨再建単位での骨形成と骨吸収の相互関係によって決定されます。 AS患者における骨代謝に関するコンセンサスは得られていない。 当初.Szejnfeldらは16名のAS患者の骨組織生検を行い.AS患者の骨量の減少は主に骨形成の減少によるもので.骨吸収によるものではないこと.OPの原因は骨吸収の増加ではなく.骨形成の減少であると結論付けました。
Acebesらの結果では.骨形成指標（Ñ型プレコラーゲンアミノ末端プレペプチド.Ñ型プレコラーゲンカルボキシ末端プレペプチド）に変化はなく.骨吸収指標（Pyr.Dpyr）は対照群に比べ有意に増加しました。 Acebesらの研究の結果.骨形成マーカー（プロコラーゲンアミノ末端ペプチド.プロコラーゲンカルボキシ末端ペプチド）に変化はなく.骨吸収マーカー（Pyr.Dpyr.骨シアル酸タンパク質）が増加することがわかりました。 したがって.現在ではほとんどの学者が.ASに合併したOPは主に骨吸収の亢進に起因すると考えている。
4.ASの骨粗鬆症の治療戦略
重要なのは.全身的な炎症活動.骨吸収.骨形成という3つの事象のタイミングと間隔を見分けることです。 全身性骨粗鬆症は.長期にわたる炎症活動の合併症である。 また.骨粗鬆症の予防は.炎症を完全にコントロールするための要素であり.治療の目的でもあります。
4.1. 抗TNF-α療法 抗TNF-α生物製剤はすべて.OC前駆体の生産と分化を阻害することによって生物学的効果を発揮する。baraliakoらはASの治療にインフリキシミドを用い.それが患者の疾患活動性の改善.骨密度の改善.構造損傷の緩解を有意に遅らせることを見いだした。
RANKL/OPGシグナル経路を治療標的として用いた研究では.遺伝子組換え技術によって得られたrhOPG-Fcがin vitroの実験で破骨細胞および骨吸収を強く抑制することが示されました。rhOPG-Fcを単回投与すると.閉経後の骨粗鬆症患者においてOC産生を抑制し骨量の減少を防ぎ.OC吸収を遅くすることがわかりました。
Bolonらは.アジュバント関節炎を発症したラットにOPGを投与したところ.発症初期に注射することで関節の損傷が抑制され.時間および用量依存的に関節骨と軟骨が保護されることを実証しました。 しかし.AS患者においては.OPGの発現は正常対照群に比べ減少せず増加しており.最終的にはRANKL/OPGのバランスが崩れ.OPGが相対的に減少するため.RANKL/OPGのバランスを調節してOCの分化・成熟を抑制し.骨吸収を抑制することが重要であることがわかりました。
IL-1受容体遮断薬もまた.OC分化の重要な誘導物質であり.OC表面受容体と結合することにより細胞内シグナル伝達経路を開始し.OCの分化と成熟を促進します。 また.遺伝子組換えヒトIL-1受容体遮断分子アナキンラは臨床的に使用されており.炎症性ASの臨床症状や進行の緩和に有用であると考えられています。
4.3 ビスフォスフォネート ビスフォスフォネートは.OCの産生を抑制し.アポトーシスを促進することにより.OCの骨吸収能 を低下させる。 しかし.抗骨吸収療法単独では.全身の骨量減少を改善することが主な効果であり.ASの主な原因である局所骨量減少を防ぐことはできず.この結果は.関節への局所投与がより合理的である可能性を示唆しています。
4.4 テリパラチドは.原発性骨粗鬆症や骨折予防に使用できる骨形成促進剤であるが.AS患者の骨粗鬆症治療におけるテリパラチドの効果に関する研究は行われていない。
以上のことから.AS患者においては.関節強直による脊椎の可動性低下や疾患活動性の程度などの要因に加え.炎症反応を契機とした骨破壊活動の亢進により.早期に骨粗鬆症を発症する可能性があると考えられます。 炎症反応による骨破壊は.生体力学的因子が重要な役割を果たす新生骨形成の主な引き金となるが.いったん開始された骨形成過程は炎症反応とはあまり関係がなく.互いに独立したものである。
AS患者における骨粗鬆症の病態は.細胞学的および分子生物学的レベルで明らかにされており.今後.骨粗鬆症の病態解明が進めば.早期臨床診断や警告がより容易になるとともに.臨床予防や治療への重要な理論的根拠となることが期待されます。