I.概要
ゴーシェ病はグルコセルブロシド脂質症としても知られ.グルコセルブロシドのガラクトースセレブロシドまたはグルコースとN-アシルスフィンゴシンへの分解を妨げるβ-グルコセレブロシダーゼの減少または欠損によって引き起こされる。 β-グルコセレブロシドがガラクトースセレブロシドまたはグルコースとN-アシルスフィンゴシンに分解されないために.単球マクロファージ系の様々な器官でグルコセレブロシドが大量に沈着し.組織細胞の大量増殖を引き起こす。
組織によって酵素活性が異なるため.臨床型が異なる。
この病気は常染色体劣性遺伝で.ユダヤ人に多く.約50人に1人が異常なヘテロ接合体遺伝子を持っているため.発症率は高く.10万人あたり8.3人に達する。 1982年.ヤン症候群は46例報告され.北京小児病院は30年間で40例を治療した。
診断
肝臓や脾臓の腫大や中枢神経系の症状.レイチェル染色による骨髄吸引塗抹標本でゴーシェ細胞を見つけること.血清酸性ホスファターゼの増加などから診断されます。 ゴーシェ細胞の本体は大きく.直径は約20～80μm.ほとんどが卵形で.1個または数個の偏心した核を含み.核は円形.楕円形.または形がなく.クロマチンは非常に粗い。 細胞質は豊富で.液胞はなく.水色で.しわの寄った紙のような網目状の縞構造に粗く濃く織り込まれている。 電子顕微鏡では.細胞質内に特異的な管状のセレブロシド封入体が認められた。
グリコーゲン組織化学染色（PAS）と酸性フォスファターゼ染色は強陽性で.スーダンブラック染色は陽性か弱陽性であった。 ゴーシェ細胞に似た細胞は.慢性顆粒球性白血病の骨髄切片や血小板減少性紫斑病の骨髄のように.白血球が大量かつ急速に破壊される場合に見られる。 これはβ-グルコシダーゼの欠如によるものではなく.血球の大量破壊により.赤血球のグルコシノレートとラクトシルスフィンゴシンが食細胞に大量に入り込み.糖脂質を媒介する能力を上回り.グルコシノレートが蓄積するためである。
脳電図検査では.神経症状が出現する前に徐波などの波形の異常が広範囲に認められ.神経浸潤を早期に発見することができ.神経症状が出現する前に成人型と若年型を鑑別するのに有用である。
生化学的検査では血清酸性リン酸活性の上昇がしばしば認められる。 また.凝固第V因子.第VII因子.第VIII因子.第IX因子.第X因子.第Ⅺ因子などの凝固因子の減少がみられる場合もあり.第IX因子が多く.血清フェリチンが増加することもあります。 グルコエンファロシダーゼ活性は組織および組織培養の両方で低下する。 グルコエンセファロシダーゼ活性は.洗浄した静脈血白血球.血小板.in vitroで培養した線維芽細胞を用いて実験室で測定するのが一般的である。
HBDのヘテロ接合体保因者の酵素活性の低下は軽度であるのに対し.健常人の酵素活性は個人差が大きいため.ヘテロ接合体保因者の診断は困難です。
子宮内診断は.胎児細胞培養抽出液のグルコシノリパーゼ活性を羊水穿刺することにより.胎児がゴーシェ病のヘテロ接合体か純粋なキャリアかを判定することができる。
また.
胎児のグルコシノリパーゼ活性の測定は.
胎児がゴーシェ病のヘテロ接合体か純粋な保因者かを判定するために行うもので.
①疑いのある胎児の羊膜細胞を正常胎児の羊膜細胞と同じ条件で培養し.その抽出液を測定する。
また.診断基準として皮膚線維芽細胞中のβ-グルコシルセラミドとガラクトシルセラミドの比を測定することができ.正常値は0.16±0.08であり.I型患者では0.04±0.02に低下する。
II型では対症療法が中心となる。 III型およびI型の小児では.脾機能亢進症に続発する極度の脾腫のため.脾臓摘出術を行うことができる。 手術後.症状はかなり改善するが.III型の神経症状の発生や発症を防ぐことはできない。 骨痛は鎮痛剤で治療でき.プレドニゾンの短期投与で症状を軽減できる。
現在.ヒト胎盤から抽出したβ-グルコセレブロシダーゼの静脈注射が試みられており.投与後速やかに肝臓に入り.肝臓.赤血球.血液ゼリー中のグルコシノレート含量を減少させる。 北京小児病院では.ピッツバーグ大学の製薬会社が製造したβ-グルコエンセファロシダーゼをIII型ゴーシェ病の2症例に使用し.驚きの投与量から開始し.その後維持量を投与し.酵素の活性と薬剤量の減少や間隔延長の臨床症状に応じて.1症例のβ-グルコエンセファロシダーゼ活性が3倍に増加し.身長の伸びの改善.食欲の改善.肝臓の縮小などの臨床症状がみられた。
しかし.これはあくまで代替療法であり.遺伝子治療やβ-グルコセレブロシダーゼを含む細胞を移植する骨髄移植など.完全な治療にはさらに経過を観察する必要がある。
β-グルコセレブロシダーゼを含む細胞を移植する骨髄移植の試みもあるが.その有効性はさらに観察される必要がある。
病態
本疾患はβ-グルコシダーゼの欠損により.肝臓.脾臓.骨.中枢神経系の単球にグルコセレブロシドが蓄積し.肝脾腫.骨病変.神経症状が生じる。
グルコシルセラミドは水に溶ける糖脂質で.長鎖アミノアルコールのスフィンゴビタンと長鎖脂肪酸がC2部位で結合したもので.N-アシルセラミドとして知られている。 グルコース1分子はスフィンゴビタンのC1部位でβ-グリコシド結合により合成される。 通常の条件下では.グルコシノレートはβ-グルコシダーゼによって加水分解され.グルコースとN-アシルスフィンゴシンを加水分解する。
β-グルコシダーゼの欠損により.グルコシルセラミドが蓄積する。 マクロファージに蓄積されるセレブロシドは.
①老化赤血球のグルコシド（赤血球糖脂質の主要成分）.
②老化白血球や血小板のセラミドラクトシド（老化白血球や血小板の主要糖脂質）.
③血液型スフィンゴ糖脂質のスフィンゴ糖脂質（血液型スフィンゴ糖脂質）に由来する。 血液型スフィンゴ糖脂質（blood group glycosphingolipids)。
また.神経スフィンゴ糖脂質は哺乳類の細胞膜の一部であるため.肝臓.腎臓.筋肉組織など.体内の様々な組織からもグルコースセレビロシドが蓄積される可能性があります。
正常人の場合.脾臓組織（湿重量）1gあたり60～280μgのグルコシノレートが含まれており.患者の含有量は3～40.5mgで.正常人のほぼ100倍ですが.その他の中性スフィンゴシン糖脂質やガラクトシノレート（ガラクトセレブロシド）の含有量は正常です。
V. 臨床症状
酵素欠損の程度は様々であるため.症状もかなり異なることがあるが.同じ家族でも発症は同じタイプである。 臓器病変の程度.発症の緊急性.神経病変の有無により.①成人型・慢性型.②幼児型・急性型.③若年型・亜急性型に分類される。
1.発症が遅いタイプ（慢性型）は.どの年齢でも見ることができ.学齢期の子供に最も発症し.以前は成人型として知られていたが適切ではない。 このタイプは最も一般的で.ヤン氏が数えた46例のうち15例を占めている。 β-グルコシダーゼの酵素活性は健常人の約12〜45％で.発症早期の人は酵素活性が比較的低い。
発症は緩徐で経過は緩慢であり.肝脾腫や貧血を呈することが多い。 進行すると.皮膚.眼.骨.関節の症状が現れるが.神経症状はない。
①初期では.全身状態は良好で.脾腫と軽度の正色素性貧血がある程度で.発育・発達は正常に近い。
②中期：肝臓も徐々に肥大しますが.脾腫ほど目立ちません。 表在リンパ節は腫大しません。 貧血の悪化に伴い.顔色が徐々に蒼白になってきます。 脾機能亢進症のため.白血球と血小板は減少し.ネットワークの赤血球は軽度増加している。 皮膚露出部の皮膚は独特の褐黄色を呈する。 骨や関節の症状が早く現れる患者もおり.骨や関節に隠れた痛みがあることもある。
③後期：各タイプの症状が徐々に悪化し.貧血は明らかで.白血球や血小板は明らかに減少し.顆粒球は10,000/L以下にまで低下することもあります。感染症を併発することが多く.皮膚や粘膜から出血しやすくなります。 リンパ節も軽度に腫大することがあります。
肝浸潤がひどい場合は.肝機能障害.肝硬変.食道静脈瘤.凝固因子の減少.特に第IX因子の欠乏が多くみられます。 骨および骨髄浸潤は骨痛.関節腫脹.疼痛を引き起こすことがあり.関節リウマチとの鑑別が必要なこともある。 X線検査では.髄腔の拡大.全身的な骨粗鬆症.限定的な骨破壊がみられ.典型的には大腿骨遠位部が肥大してフラスコ状になり.しばしば大腿骨頚部や脊椎の圧迫骨折を伴う。 髄核の治癒は遅い。 両目の結膜に左右対称の褐黄色の楔状斑が出現し.その基部は角膜の縁にあり.先端は目尻を指し.最初は鼻側.次いで側頭部に出現する。これは主に成人にのみみられ.小児ではあまりみられない。 これらの子供の身長と体重は.ほとんどが正常値の下限である。
2.II型（急性型） 生後1年以内に発症し.早ければ生後1～4週間で発症する。 慢性型より頻度は低く.楊斌氏がまとめた46例中9例であった。 このタイプはβ-グルコシダーゼ活性が最も低く.ほとんど検出されない。
このタイプの脳組織中のグルコシノレートの量は不明である。 正常な条件下では.脳組織中のほとんどすべてのセレブロシドはガラクトシルセレブロシドである。 薄層クロマトグラフィーにより.脳組織.特に前頭葉に蓄積したセレブロシドのほとんどがグルコシノレートであることが確認された。 これらの患者の灰白質に含まれる糖脂質の70％がグルコシルセロリン酸.30％がガラクトシルセロリン酸であるのに対し.正常人の脳の灰白質は100％がガラクトシルセロリン酸であることが報告されており.ゴーシェ病II型の脳組織では.少なくとも脳の一部でグルコシルセロリン酸の含量が上昇していることが示唆される。
発症が早ければ早いほど.進行も早い。
発症が早ければ早いほど進行は早く.消化不良症状から始まり.成長障害に至ることが多い。 肝脾腫や貧血に加え.意識障害.斜視.頸部強直症.強直舌.四肢の筋緊張亢進や下肢の鋏状交差.歯ぎしり.嚥下障害.喉頭喘鳴.痙攣などの神経症状が優勢である。 肺へのゴーシェ細胞の浸潤は.重症になると咳.さらには呼吸困難やチアノーゼがみられ.肺の浸潤病変はX線検査で確認でき.骨格の変化は明らかではない。
3.III型（亜急性型）は幼児期や小児期に発症することがあり.楊氏の統計では9例である。 β-グルコシダーゼの活性は健常人の13％～20％に相当する。
発症は遅く.進行性の肝脾腫と軽度から中等度の貧血を伴う。 神経症状.主にてんかん様発作.斜視または水平注射注視困難.ドールアイは10歳前後で徐々に発症。 脳波は広く異常である。 病気が進行すると.手足が徐々に硬くなり.全身の筋肉消費が萎縮し.歩行困難.言語障害になる。 北京小児病院は.3人の男の子の家族を見てきました.同時に双子の2人は.脾臓摘出の6歳の年齢で.両方が.後でてんかん様発作が現れ.3番目の子供は.後で同じ神経症状に現れ.このタイプと病気の発症の年齢に加えて.Ⅱ型の異なる点は.一般的に深刻な知的障害はなく.IQは約70で.Ⅱ型と区別するように。
楊氏が分析した46例のうち.12例は診断時の年齢が若かったため神経症状がまだ出ておらず.経過観察してからでないとタイプ分けできない。
VI.予後
II型は二次性呼吸器感染症発症後1年以内に死亡することが多く.2年以上生存する症例も少なくない。 III型は神経症状出現後.徐々に蝕まれ.運動障害を呈し.多くは二次感染の再発で死亡する。 I型は進行が非常に遅く.脾臓摘出術を受けると知能は完全に正常で正常年齢まで生存する。