自己免疫性肝炎は.自己免疫反応を介する肝臓の慢性進行性炎症性疾患であり.臨床的には.程度の差こそあれ.血清トランスアミナーゼ上昇.高γグロブリン血症.自己抗体陽性.リンパ球・形質細胞浸潤を主体とする間質性肝炎の組織学的特徴によって特徴づけられる。 重症例では肝硬変や肝不全に急速に進行することもある。 中国での正確な発生率や有病率は不明であるが.国内の文献で報告されている症例数は著しく増加している。
1.疾患の紹介
自己免疫性肝炎は近年新たに確認された疾患の一つであり.欧米での発症率が高く.例えば米国では慢性肝疾患の10～15％を占めるとされ.中国での報告も増加しており.疾患に対する認識を高める必要がある。
自己免疫性肝炎は.自己免疫に起因する慢性肝炎症候群の一群であり.その症状はウイルス性肝炎と非常によく似ているため.しばしばウイルス性肝炎と混同されるが.両者の治療法は大きく異なる。
自己免疫性肝炎は1950年に初めて報告され.当初は臨床症状やSLEの自己抗体との類似性から「ループス様肝炎」と呼ばれていた。 その後.本疾患とSLE患者との間には.臨床症状や自己抗体において有意な相違があることが判明した。 近年.国際会議では「自己免疫性肝疾患」と「自己免疫性慢性活動性肝炎」を総称して「自己免疫性肝炎」と呼ぶようになり.6ヵ月以上の罹病期間という制限がなくなった。
本疾患は遺伝的素因を持つ疾患であり.素因を持つ人の場合.環境因子.薬理因子.感染因子によって誘発される可能性がある。
本疾患は遺伝的素因に基づく疾患であり.素因のある人では環境因子.薬物因子.感染因子が引き金となり発症する。
患者は免疫調節に異常をきたし.その結果.身体が自己の肝細胞抗原に反応し.細胞媒介性の細胞傷害作用と.肝細胞表面の特異的抗原と自己抗体との結合による免疫反応が現れ.後者が優勢となる。
2.病因
自己免疫性肝疾患（AHI）の発症には.適切な養育環境が必要である。 ウイルス（HBV.HCV.EBV.麻疹ウイルスなど）が免疫反応を刺激することは確実である。 ウイルス抗原エピトープは.同じ決定基クラスターを共有する特定の肝臓抗原の「分子模倣体」であり.交差反応や自己免疫性肝疾患を引き起こす。 例えば.HCV感染患者の血清中には.様々な非特異的自己抗体が検出される。
3.臨床症状
本疾患の臨床的特徴は.慢性活動性肝炎を呈する女性有病率である。 病理学的変化は.形質細胞.リンパ球および単球の浸潤を伴う肝細胞の層状壊死および橋渡し壊死によって特徴づけられる。 本疾患の診断には.他の類似した肝疾患.特にウイルス性肝炎の除外が必要である。 自己免疫性肝炎は.約70％の症例で緩徐に発症し.約30％の症例では少数例であるが急性に発症する。 患者はしばしば倦怠感.黄疸.肝脾腫.皮膚のかゆみ.軽微な体重減少などの症状を呈する。 肝硬変に進行すると.腹水.肝性脳症.食道静脈瘤出血が起こることがある。 自己免疫性肝炎の患者は.しばしば肝外全身性免疫疾患.特に甲状腺炎や潰瘍性大腸炎を合併する。 臨床検査で最も注目されるのはガンマグロブリン（主にigg）の上昇で.通常正常値の2倍以上である。 肝機能検査では.血清ビリルビン.グルタミン酸アミノ基転移酵素.グルタミン酸アラニンアミノトランスフェラーゼ.アルカリホスファターゼが上昇し.血清アルブミンとコレステリルエステルが低下することがあるが.これは自己免疫性肝炎に特徴的な肝細胞障害が多いことを反映している。 自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎の治療の原則は.主に異常な自己免疫反応を抑制することであり.治療の適応は主に肝機能障害の程度よりも炎症活動の程度に基づいている。 著しい症状.急速な進行.ガンマグロブリン≧正常値の2倍.グルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼ≧正常値の5倍.グルタミン酸アラニントランスアミナーゼ≧正常値の10倍を示す場合には.コルチコステロイドによる治療を考慮する。 免疫抑制剤による治療後.臨床的.生化学的.組織学的寛解は患者の65％で達成される。 肝硬変のある患者の10年生存率は89％.肝硬変のない患者の10年生存率は90％であり.薬剤の使用を厳格に管理する必要がある。
4.診断
臨床検査
1 トランスアミナーゼ活性はしばしば著しく上昇し.ALTは正常の10倍以上.ASTより高くなることが多い。 自己免疫性肝炎は典型的には顕著な高ガンマグロブリン血症を呈する。
2 免疫血清学的検査
複数の自己抗体陽性が特徴的である。
(1)抗核抗体（ANA）は患者の80％に認められ.その力価は血清7モノグロブリン値と一致する。
(2)平滑筋抗体(SMA)は約70%の症例で陽性で.IgMである。 その抗原は平滑筋や骨格筋のSアクチンと関連しており.肝細胞膜や細胞骨格の収縮成分にも存在するため.肝細胞障害の結果としてSMAが見られることもある。
（3）可溶性肝抗原抗体（抗SLA抗体）は可溶性肝抗原に対する非臓器特異的抗体で.主に若い女性にみられ.ステロイドホルモン療法によく反応する。
（4）抗肝単腎ミクロゾーム抗体（LKM）は.II型AIHの主な特徴である。 チトクロームP450 II D6がLKMlの標的抗原であり.主に若年または若い女性患者にみられ.高力価陽性の傾向があり.このグループの患者は症状が重く.副腎皮質ステロイドによく反応する。
(5)ミトコンドリア抗体(AMA)は30%の症例で陽性である。
3 自己免疫性肝炎の血清学的タイピング
自己抗体は自己免疫性肝炎の特異的なマーカーであり.自己免疫性肝炎は自己抗体に基づいて3つのタイプに分類される。
診断基準
(a) AIHの一般的な診断基準
古い診断基準はもはや適用できず.新しい国際的な診断基準は煩雑である。 1996年に改訂された日本のAIHの診断適応と欧米の基準を参考に.以下に整理する。
1 主な診断基準
（l）高γ-グレミアまたはIgGが2g/dl以上に上昇。
(2) 肝炎ウイルスマーカー（HBV.HCVなど）が陰性（HCVヘモグロビンやウイルス感染歴のマーカーがある場合もある）。
(3) 血中自己抗体陽性（ANA.SMA.SLA.LKM.ASGPR）。
(4)HLA-B8.DR3.DR4陽性（非白人のHLA型は主な診断基準ではないが.免疫抑制剤への良好な反応に基づく場合もある）。
(5) 組織学的に肝臓（慢性肝炎または肝硬変で.肝細胞壊死とデブリ様壊死を伴う。 著明な形質細胞浸潤が一般的で.急性肝炎の徴候を示すこともある）。
2 補助基準
(l) 中年以下の女性に多い。
(2) 自己免疫疾患やその関連疾患の病態を伴うことが多い。
(3) 関節痛。
(4) 血清トランスアミナーゼの持続的あるいは再発性の上昇。
（5）アルコール性.薬物性.代謝性など他の肝疾患を除く。
AIHは.1～4の主な基準を満たし.さらに肝組織検査を行った場合に考慮される。 5つの主要基準をすべて満たせば.診断は確定する。 補助的基準は参考として使用できる。 診断が困難な症例については.以下の国際基準を参考にする。
(ii) AIHの国際診断基準
1992年.イギリスのブライトンでAIHに関する国際シンポジウムが開催され.AIHの診断基準とスコアリングシステムが提案された。
この国際的な診断基準により.AIHの困難な症例の診断や他の肝疾患との鑑別が著しく改善されました。 仮に “probable “と診断された症例でも.必要な指標が認められたり.ホルモン療法に良好な反応を示したりすれば.最終的には “probable “から “confirmed “に昇格する。 肝生検標本や特異的な高感度指標（HCV RNA-PCRなど）がない場合には.診断基準のAIHと「最低必須項目」のスコアリング法が有用である。 しかし.”確定診断 “のためには.肝組織学的検査なしには総得点を考慮すべきではない。 このことは.特に困難な症例における「アドオン」スコアリング法の重要性を示している。 この診断基準では.原則としてウイルス性肝炎は除外されるが.場合によっては.偶発的な同時感染や既往感染の血清学的マーカーの存在を必要に応じて減点して評価する。 最近.Labrecqueらは.抗好中球細胞質抗体（ANCA）がAIH-I患者の90％に認められると報告しており.自己抗体陰性のAIH-I患者の診断に有用であることを指摘している。
5.鑑別診断
ウイルス性肝炎
本疾患の臨床的特徴はAIHと類似しているが.肝外多臓器症状はあまりみられず.女性より男性の方が多く.有病集団は東南アジアおよび東アジアの黄色人種である。 臨床像の違いは.AIHは女性に多く.北欧や西欧の白人に多く.肝外多臓器症状が多いことです。 AIHは低ガンマグロブリン血症で.血清中にANA.SMA.LKM.抗SLAなどの自己抗体が高力価で存在することが特徴であるが.ウイルス性肝炎患者では血清は主に肝炎ウイルスマーカー陽性である。 どちらの場合も.AIHは副腎皮質ステロイドによく反応し.ウイルス性肝炎は副腎皮質ステロイドにあまり反応しない。
アルコール性肝疾患
アルコール性肝疾患の患者は.アルコール乱用の既往があり.1日40g以上のアルコールを5年以上飲んでいる傾向があり.女性よりも男性の方が多く.疲労.食欲不振.腹部膨満.吐き気.嘔吐.栄養不良などの臨床症状があります。徴候としては.肝臓の腫大があり.脾腫.腹水.上部消化管出血などを伴う肝硬変に発展することがあります。 臨床検査ではAST>ALTとGGTの上昇がみられます。 両者の違いは.アルコール性肝疾患患者ではANA.SMA.IKM.抗SLAなどの各種自己抗体が陰性であることである。
原発性胆汁性肝硬変（PBC）
この病気は中年の女性に起こり.臨床的には倦怠感.そう痒.後に黄疸と黄色いいぼが特徴です。 臨床検査では.ALPとY Iグロブリンの上昇.血清IgMの上昇.ビリルビンの上昇.ほとんどの患者でトランスアミナーゼ（ALTまたはAST）のわずかな上昇.抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性.組織学的には主に小葉間および境界板胆管における慢性非サプリ性胆管炎が特徴的である。
原発性硬化性胆管炎（PSC）
この疾患は25～40歳の男性に発症し.臨床的には進行性の閉塞性黄疸を呈し.潰瘍性大腸炎.クローン病.後腹膜線維症に合併することが多い。臨床検査では.ALPの上昇.トランスアミナーゼの上昇.ERC37やPTCでみられる胆管の分節性びまん性病変が特徴的である。
薬物関連肝疾患
薬物関連肝疾患は.発症前1～4週間以内にパラセタモール.リファンピシン.メチルドパ.フランタジンなどの肝障害薬の服用歴があり.発熱.発疹.そう痒.倦怠感.食欲不振.黄疸などの臨床症状を伴うことが特徴である。 臨床検査では.肝実質障害が主な原因であればALTやAST.胆汁うっ滞が主な原因であればALPが上昇し.末梢血で好酸球が上昇することがあります。 肝炎ウイルス血清マーカーはすべて陰性です。 臨床症状における両者の違いは.上皮炎患者は女性に多く.典型的な症状はそう痒症.関節痛.黄疸であり.薬物療法とは無関係な症状の発現と退縮が鑑別のポイントである。
6.治療
総合的な治療と無理のない養生によって.自己免疫疾患は通常の生活に支障のない程度にコントロールすることができる。 しかし.まだ完治できる病気ではなく.年齢に関係なく長期間の投薬治療が必要であるが.完治は難しい。 自己免疫性肝疾患の患者はあらゆる年齢層に存在し.治療法も年齢によって異なる。 したがって.術後のケアには特に注意を払う必要がある。
自己免疫性肝疾患の従来の治療法
初期の抗炎症・免疫抑制療法には副腎皮質ステロイドが選択される。 プレドニゾンまたはプレドニゾロン単独.あるいはアザチオプリンとの併用による従来の治療が現在一般的に行われており.60～80％の患者で寛解が得られ.症例によっては線維化が逆転し.治療を受けた肝硬変患者の10年生存率は90％を超えるため.活動性の肝硬変患者には副腎皮質ステロイド療法が必要である。
用法・用量
プレドニゾンまたはプレドニゾロンは.一般に.線維化および肝硬変の有無にかかわらず.中等度から重度の炎症が示唆される肝生検のある患者には.1日20～30ragを投与するか.40～60mgの高用量まで投与し.小児には1日1～2mg/kgを投与する。
アザチオプリンはl～2mg/kgを投与する。 プレドニゾンの投与量は.トランスアミナーゼ値が正常値まで低下すれば.4～8週間後に減量できる。
アザチオプリンの用量は変更せず.治療は合計2年間継続し.再発した場合はさらに治療を開始する可能性があります。 一般的なガイドラインでは.トランスアミナーゼ値が少なくとも1年間正常値まで低下し.生検で炎症が最小限または全く認められない場合にのみ.薬剤の中止を検討することになっている。 [1]
肝移植
AIHの治療は大きく進歩している。 しかし.一部の患者では免疫抑制療法が奏功せず.最終的には末期肝疾患やその他の重篤な合併症に移行する。 この時点で.肝移植が唯一の治療選択肢となる。 肝移植後の患者および移植片の生存率は84〜92％であり.移植後10年の生存率は75％で.自己抗体と高ガンマグロブリン血症は2年以内にすべての患者で消失する。 術後約5年の再発率は17％である。
7.食事の嗜好
高糖質.高カロリー.高タンパク質.低脂肪の食事が推奨される。 高糖質.高カロリー.高タンパク質.低脂肪の食事が望ましく.食事量は規則正しく.ビタミンや食物繊維を十分に確保する必要がある。 急性期には.食事は軽めにする。治療効果のある食品.例えば.大麦若葉.カボチャの根.グレープフルーツ.菱餅.ドジョウ.豆腐.アサリ.カタツムリ.山菜.サツマイモ.金針菜.大麦.ムール貝.トウモロコシの殻.セロリ.肝機能を改善する食品.ドジョウ.鯉.魚の膀胱.ホタテ貝.豚の赤身.鯛.金針.木耳.鴨肉.鰰.ウサギ.赤ナツメ.ピーナッツ.氷砂糖などを利用するとよい。
アルコールとタバコは避ける；玉ねぎ.ニンニク.ネギ.シナモン.コショウ.唐辛子などの辛くて刺激的な食べ物は避ける；脂身の多い豚肉.犬肉などの脂肪分の多い食べ物は避ける；腹水が溜まっている患者には塩辛い食べ物は避け.水分摂取を制限する；肝硬変の患者には多発性骨棘や粗繊維質の食べ物は避ける。