自己免疫性肝炎（AIH）は.異常な自己免疫反応を介した肝実質の炎症性病変であり.高ガンマグロブリン血症.血清自己抗体陽性.免疫抑制療法への反応によって特徴付けられる[1]。 環境因子.免疫寛容のアンバランス.遺伝的感受性状態の複合的な影響により.体は肝臓抗原に対する異常なT細胞媒介免疫攻撃を発症し.肝臓の炎症壊死と線維化プロセスが進行する。 niantai 臨床医のAIHに対する認識が高まり.自己抗体検査と肝生検が普及したことにより.中国におけるAIH患者の検出率は著しく向上し.これにより これらの患者さんは.適時に診断されます。 適切な免疫抑制療法の治療により.ほとんどのAIH患者さんで寛解が得られ.肝線維化も回復するため.予後やQOLが大幅に改善されます。 AIHの臨床診断と治療をさらに標準化するために.中国における患者の適切な診断基準と治療プロトコルを開発することが急務である。 Ma Xiong, Department of Gastroenterology, Shanghai Renji Hospital
I. Diagnosis
AIHは中高年の女性に多く.臨床的に診る若い女性患者は一般的に病弱で.診察時の肝硬変の発生率が高くなる。 食道胃静脈瘤破裂による出血で吐血や黒色便が初発症状でも.AIH患者の約50％は陰性の発症で.約30％は診断時に肝硬変を有しています。 AIH患者の中には.急性発作を呈し.しばしば顕著な黄疸と.ある程度の線維化とともに顕著な炎症活性の組織学的徴候を伴うものがあり.これらの患者は慢性過程の急性増悪である可能性があり.亜急性肝不全への進行を避けるために早期に発見して速やかに治療しなければならないことが示唆されます。 無症状の患者もいるが.他の疾患.特に内分泌疾患やリウマチ疾患の検査で血清トランスアミナーゼ活性の上昇が発見されることが多い。 AIHは妊娠中や産後に初めて発症することがあり.胎児のリスクを回避するためには迅速な診断と治療が重要です。AIH患者はしばしば甲状腺炎.潰瘍性大腸炎.1型糖尿病.関節リウマチ.セリアック病など他の肝外自己免疫疾患と関連しています[1]。 AIHは女性に多く見られますが.男性でも臨床的に見られることがあり.また.免疫抑制療法によく反応します。
AIHの診断基準には.以下の5つの側面があります：①肝組織像：主な症状は.中等度または重度の界面肝炎.小葉肝炎または中心帯-合流部の橋渡し壊死で.有意な胆管病変や明確な肉芽腫など別の病因を示唆する病変はありません。 (ii）血清生化学：血清トランスアミナーゼ値は程度の差こそあれ上昇するが.血清アルカリホスファターゼ値や総ビリルビン値などの胆汁うっ滞を示唆する生化学指標は有意な上昇を示さない。 (iii)血清免疫グロブリン：血清総グロブリンまたはg-グロブリンまたはIgG濃度が正常値の上限の1.5倍を超える。 血清抗体：血清抗核抗体（ANA）.抗平滑筋抗体（SMA）または抗肝・腎ミクロソーム抗体-1（LKM-1）の力価が1：80以上 ⑤HBV.HCV提示感染.薬物またはアルコール性肝疾患などの他の原因因子.血清a1-アンチトリプシン.血清銅および銅青蛋白濃度が正常であることは除外する[3]。 血清自己抗体プロファイルに基づき.AIHは2つの血清学的サブタイプに分けられる[1]。 I型は最も一般的で.全AIHの約60％から80％を占め.ANA.SMA.抗可溶性肝臓抗原/肝膵抗原抗体（SLA/LP）または核周囲抗好中球細胞質抗体（pANCA）陽性で特徴付けられる。 II型AIHは主に小児に発症し.LKM-1または抗肝細胞血漿I型抗体（LC-1）が陽性であることが特徴的です。
1999年.国際AIHグループはAIH診断の精度を高めるためにAIH診断スコアシステムを開発しました[3]。 このシステムは.相反する特徴に対応できる本症の各構成要素を測定することで.孤立した矛盾した特徴に伴うエラーを回避しています。 983人の患者を含む6つの研究のデータの要約では.AIHの診断に対するこの積分システムの感度は97%から100%.診断精度は89.8%と算出されました。 特に.AIHの典型的なプレゼンテーションに加えて.特徴的な特徴を持たないもの（例えば.高ガンマグロブリン血症や自己抗体がない）.あるいは非典型的なプレゼンテーションを持つもの（例えば.抗ミトコンドリア抗体の存在.胆汁うっ滞.非典型肝組織）に対してこのスコアシステムは高い感度を有しています。 上記の点数システムは.AIHの診断に対して良好な感度と特異度を有していますが.13の主要な臨床要素を含み.合計29の採点レベルがあり.臨床の現場で完全に一般化するには複雑すぎます。 このため.IAIHGは最近.日常臨床に適した点数システムを開発することを目的として.AIHの簡易診断基準（表1）を提案しています。 AIH127名.AIH-PBC重複症候群5名.薬剤性肝疾患47名.非アルコール性脂肪肝炎36名.B型慢性肝炎82名.C型慢性肝炎30名の組織学的に慢性肝疾患を有する患者405名を対象に99点方式と簡便点方式を比較したところ.99点方式と簡便点方式はともに 99点方式と簡易点方式は.いずれも高い診断感度（100％と90％）および特異度（93％と95％）を示した。 国際標準の自己抗体価（1：40.1：80など）と中国のほとんどの病院で使用されている抗体価（1：100.1：320など）との不一致に対処するため.我々は簡易標準の自己抗体成分を修正して.ANAまたはSMA ³ 1：100を1点.ANAまたはSMA ³ 1：320を2点とする試みをした。 修正された簡易点数は.感度が83％.特異度が97％であった。 したがって.修正簡易基準は我々の臨床診断に用いることができるが.簡易基準は非典型的な自己免疫機能を持つ患者を見逃しやすいので.臨床ではまず簡易基準でスコアリングし.簡易基準を満たさないが可能性が高い患者には99年版ポイントシステムでスコアリングし.AIHの診断感度をさらに高めることを提案します。
表1 簡易自己免疫性肝炎診断スコアリングシステム
変数
基準
スコア
備考
ANAまたはSMA
³1：40
1点
ANAまたはSMA
LKM-1
SLA
³1. 80
³1:40
陽性
2点*
*同時に複数存在する場合は最大2点
IgG
正常値上限
1.10倍
1点
2点
肝臓組織
AIHと一致
AIH典型的提示
³ 7点：確定したAIH
III.治療
AIH治療の目的は.臨床症状の寛解.生化学的パラメータと組織学的炎症の改善.そして最終的には薬剤中止後も持続的な寛解を維持することである[5]。 3つのランダム化比較治療試験により.プレドニゾン単独またはアザチオプリンとの併用により.AIH患者の症状.生化学的・組織学的所見.生存率が有意に緩和されることが確認されています。
1.治療適応とレジメン：AIHは免疫抑制療法によく反応しますが.免疫抑制療法の副作用は多く.治療適応は厳密に管理されるべきで（表2）.実験療法はできる限り避けるべきです。 全体として.AIH患者の肝内炎症が重症であればあるほど.免疫抑制療法を必要とし.その恩恵を受ける可能性が高くなります。 プレドニゾン（ロング）単独または低用量プレドニゾン（ロング）とアザチオプリンの併用により.重症のAIH患者において.症状の寛解.検査値異常や組織学的変化の改善.生存率の向上が認められた。患者の65％が18ヶ月以内に.80％が治療3年後に臨床.生化学.組織学的寛解に至った。 良好な反応を示した患者の20年後の生存率は80％で.同じ地域の年齢と性別が一致した正常集団と比較して有意な差はありませんでした。 一方.同じ重症度のAIH患者では.無治療の場合.3年後の死亡率は50％.10年後の死亡率は90％に達する。2 AIHでは寛解後の再発が多く.寛解例の50〜86％が薬剤中止後に再発する。3％の患者は治療関連の副作用を経験し早期に治療を中止しなければならない。9％の患者は標準治療にもかかわらず悪化する。13％の患者は部分寛解である。 再発 再発.薬物毒性.治療失敗.不完全な反応は現在のAIH治療の欠点であり.より特異的で効果的な治療戦略の探索を続けなければならない。 AIHの治療が成功するかどうかは.適切な症例選択.適切な治療レジメンの選択.適切な治療期間.予後不良の適切な管理にかかっています[6]。
表2 AIHの治療適応
絶対的適応
相対的適応
適応なし
血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）＞正常値の上限10倍＜br /> 症状（疲労.関節痛.黄疸）＜br /> 無症状で軽度の界面肝炎または混濁帯肝炎＜br /> 血清AST＞正常値の上限5倍と g-globulin or IgG > 2 times upper limit of normal
血清AST and/or g-IgG levels below absolute indications
不活性肝硬変
ブリッジ状壊死または多葉状壊死
界面肝炎
Decompensated inactive cirrhosis
重症症状
骨粗鬆.不安定気分.高血圧.糖尿病 血球減少症（白血球数³2.5´109/Lまたは血小板数³50´109/L）
圧迫骨折.精神異常.脆弱性糖尿病.難治性高血圧.プレドニンまたはアザチオプリン不耐性
治療法にはプレドニン（ロング）単独療法.プレドニン/アザチオプリン併用療法があるが効果は同等である。 グルココルチコイド関連の副作用の発現率は.プレドニゾン単剤投与で44％.併用療法で10％であり.一般に併用療法が望ましいとされている。 進行性肝硬変はプレドニゾンからプレドニゾロンへの変換に影響を与えることがあるが.一般にプレドニゾンの臨床効果に影響を与えるほどではない。 単回投与療法は.重度の血球減少症.短期間の実験療法.妊娠中または短期間で妊娠を準備中の患者.腫瘍のある患者.完全メルカプトプリンメチルトランスフェラーゼ欠損症が知られている患者に適応される。 一方.併用療法は.治療期間が6ヶ月以上見込まれる患者.閉経後の女性などホルモンの副作用のリスクが高い患者.情緒不安定な患者.骨粗鬆症.脆性糖尿病.難治性高血圧.肥満の患者に適応されます。 初回治療は.寛解（症状が消失し.血清トランスアミナーゼが正常値の上限の2倍以下.肝組織検査で炎症活動がないか軽度であること）まで継続すること。 治療失敗または耐えられない副作用が発生した場合は.治療を中断する必要がある。 プレドニン（ロング）の減量は.長期漸減とする。 プレドニン（ロング）の単回投与量（開始用量40～60mg/日）を4週間かけて週10mgずつ減らして20mg/日とし.その後維持用量に達するまで週2.5～5mgずつ減量することができる。 通常.プレドニン（ロング）の維持量は10mg/dであるが.5～7.5mg/dまたは10mgを隔日で漸減することができる。 併用療法では.プレドニン（ロング）（開始用量30 mg/d）を15 mg/dまで週5-10 mgずつ減量し.その後維持用量まで週2.5 mgずつ減量するか.アザチオプリン単独をこれらの患者の維持療法として使用することができる [6]. 臨床ワークアップは患者に合わせて行う必要があり.良好な反応を示す患者には順次減量し.不完全な反応を示す患者には所定の用量で適切に延長し.血清トランスアミナーゼ値の有意な低下（以前の値の半分以下）の後に減量する。 維持療法は.肝組織学的改善後少なくとも6ヶ月間.合計2年以上継続することが望ましいが.具体的な継続期間についてはコンセンサスが得られていない。
2.効果判定と管理：寛解とは.症状が完全に消失し.血清トランスアミナーゼ.ビリルビン.血清ガンマグロブリン/IgG値が正常に戻り.肝組織像が改善（コンフルエント部の炎症が正常に戻るか軽度のみ）することをいいます。 血清アミノトランスフェラーゼ値が正常でも肝組織が正常に戻るとは限らず.通常6ヶ月以上の間隔が必要であることに注意する必要がある。 治療効果は.(i)血清トランスアミナーゼ値およびビリルビン値の低下により疾患活動性の低下を示唆し.(ii)プロトロンビン時間および血清アルブミンにより判断されるタンパク質合成により肝機能の改善を示唆し.(iii)血清ガンマグロブリン/IgGの著しい低下により過度に攻撃的な免疫反応の抑制を示唆することにより評価することができる。 血清自己抗体値は疾患活動性と密接な相関はなく.活動性をモニターするためのマーカーとして使用するべきではありません。 肝生検は依然として有効性を判定する標準的な方法であるが.肝生検の実施頻度についてはコンセンサスが得られていない。 間質性肝炎は.本剤投与中止後の再発を強く予測する。 肝組織が正常な患者の最大80％が最終的に休薬するのに対し.持続的なコンフルエントゾーン炎症または界面肝炎を有する患者の50％未満にとどまる[7]。
中止後に血清トランスアミナーゼ値が正常値の3倍以上に上昇した場合は.再発を考慮する必要があります。 再発の多くは免疫抑制剤中止後15～20ヶ月以内に起こり.特に初回生検で肝硬変が認められた患者では.血清トランスアミナーゼ.ビリルビン.ガンマグロブリン値を定期的にチェックし.AIH患者の再発を監視する必要があります。 再発した患者には.臨床的寛解が得られるまで初期導入量の薬剤を投与し.その後減量を検討する。 再発が2回以上ある成人患者には.プレドニン（ロング）とアザチオプリンの併用.低用量プレドニン（ロング）.またはアザチオプリン単独による長期維持療法を行う必要があります。
参考文献
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2 Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune. Hepatology, 2000, 31 (5): 1194-1200.
3 国際自己免疫性肝炎グループ 報告：自己免疫性肝炎の診断基準の見直し J Hepatol, 1999, 31 (5): 929-938.
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8 Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. ミコフェノレート 自己免疫性肝炎のセカンドライン治療としてのモフェチル？ Am J Gastroenterol, 2008, 103 (12): 3063-3070.
9 Manns MP, Czaja Aj, Gorham JD, Krawitt EL.Mofetil in Selfimmune Hepatitis, Mieli-Vergani G, Vergani D, and Vierling JM. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. 2010, in press.