I. 薬物療法
薬物療法とは.全身に薬剤を投与することである。現在.ステント留置後のRSをコントロールする有効な方法として.積極的な抗凝固療法.抗血小板療法.危険因子に対するコントロールが認められています。
1.抗血小板薬
いくつかの臨床試験で.血行再建術後のアスピリンの役割.すなわち再建血管の長期開存性を改善し.再建血管の二次手術の可能性を減少させることが証明されています。11の無作為比較試験のメタアナリシスでは.アスピリンの長期使用により.末梢動脈再灌流術後の患者の再建血管の再閉塞率が有意に減少することがわかった（16％対25％.p<0.01）；19ヵ月間の有効者の割合は90/1000であった。CAPRIE試験でclopidogrel（75mg/日）はaspirin（325mg/日）と比較して.心臓発作.脳卒中.心血管死のリスクの減少に有効であることが明らかにされた。Smoutらは.鼠径部血管バイパス手術後の患者をアスピリン＋clopidogrelとアスピリン＋プラセボの2群に無作為に分け.3ヵ月間追跡して血小板凝集の程度を調べたところ.前者は後者よりも血小板凝集抑制に有効であることを明らかにした。アスピリンに対する不耐性が明らかな場合.あるいは最近6ヶ月以内に冠動脈ステント留置の既往がある場合には.アスピリンの代わりにクロピドグレルが検討されることがあります。
2.抗凝固剤
ヘパリンや低分子ヘパリンは.剤形の制限から長期抗凝固療法として使用されることは少なく.周術期の抗凝固療法への移行として使用されることがほとんどである。一般に，術中のヘパリン投与は，血管を遮断する前に100～150U/Kgを静脈内に追加し，その後，遮断クランプが開いて循環が再確立されるまで45～50分ごとに50U/Kgを追加している。一方，中国での初期投与量は50-100U/Kgがほとんどである。
前向き無作為化多施設共同試験BOAでは，下肢血行再建術後の患者2690人が，抗凝固療法（目標国際標準化比［INR］3.0～4.5）と経口抗血小板療法（アスピリン80mg/日）の2群に無作為に割り付けられた。両群間で血行再建の開存率に有意差はなかったが，サブグループ解析により，抗凝固療法は静脈橋の開存率を改善し，aspirinは人工グラフトの開存率を改善することが示唆された。
抗血小板療法に抗凝固療法を追加することを検討したWAVE試験では.抗血小板薬と経口抗凝固療法の併用群（目標INR値2.0〜3.0）と抗血小板療法単独群に無作為に割り付けた。平均追跡期間は35ヵ月であった。心筋梗塞.脳卒中.緊急介入を要する重症末梢動脈虚血については.両群間に有意差はなかった。しかし.生命を脅かす出血を発症した患者は.併用療法群で4.0％.抗血小板療法単独群で1.2％であり.両群の間に有意差があった。したがって.経口抗凝固療法と抗血小板療法の併用は.抗血小板剤単独での治療と比較して.主要な心血管合併症の予防に有効ではなく.生命を脅かす出血のリスクを高めるため.ワルファリンの併用投与は日常的に推奨できないことを示しています。
3. abbruzzeseらは.鼠径部以下の血行再建術を受けた患者172例をレトロスペクティブに調査し.術後にスタチンを服用する群と対照群に分け.年齢.手術適応.動脈硬化の危険因子をよくマッチングさせた。その結果.2年以内にスタチンを服用した患者は.コントロール群に比べ.第I相.第II相ともに開存率が高かった（94％ vs 83％ vs 97％ vs 87％, P < 0.02）。現在.シロスタゾールが平滑筋細胞の増殖や血小板凝集を抑制すること.アスピリンとの併用投与でRSの発症が有意に抑制されることが研究により確認されています。プロブコール（probucol1）は.抗酸化作用と脂質低下作用があり.粥状プラークの形成を遅らせる効果があり.現在.臨床試験で内膜および血管平滑筋細胞の増殖を抑制し.RSの発生を予防することが分かっています。その他.降圧剤.血糖降下剤.ホモシステイン低下剤.免疫異常の治療剤などがある。
II. 血管内腔局所手技の再適用
末梢動脈インターベンション後のRSの局所管理は.主に冠動脈ステント内のRSの治療から派生したもので.主にバルーン拡張.再ステント化.内膜放射線治療.内膜プラークスピノトミーがある。
1.バルーン拡張術
バルーン拡張術は.ステント内RSの治療に最もよく使われる方法で.成功率が高く.手術も簡単で経済的である。当初.いくつかの小規模な研究で.PTCAで治療したRSの臨床的再発率は11％～35％と報告されていましたが.すべてのRS病変をバルーン拡張で良好に治療できるわけではなく.いくつかの研究ではRSの再発率が有意に高いことが報告されています。カットバルーンは.機械的・生物学的効果により血管壁の弾性収縮と血管損傷を軽減し.局所炎症反応.内皮損傷.細胞増殖反応を抑え.通常のバルーンに比べ内腔を最大化することでRSを軽減する。on improving femoral N artery in-stent RS over plain balloon angioplasty (CBA) を前向きに調査した。患者は術後1，3，6カ月に臨床的にフォローアップされ，デュプレックス超音波を用いて50％以上のRSの発生を調べた。統計解析は正確確率法およびノンパラメトリックu検定を用いて行われた。平均病変長は（80±68）mmであった。術後6ヵ月のRS発生率はPCBA群65％（11/17例，95％信頼区間42％-88％），CBA群73％（16/22例，95％信頼区間54％-92％）（p＝0.73）であった。6ヶ月後の足関節上腕血圧比（それぞれ0.83と0.75.p=0.26）.運動板の最大運動能力（それぞれ117mと103m.p=0.97）は2群間に有意差はなかった。予備的検討の結果.大腿N動脈のステント内RSの治療において.PCBAはCBAに対して優位性を示さなかった。平均長8cmに近いRS病変では.術後6ヶ月の開存率はどちらのアプローチも最適とは言えなかった。
2. 再留置術
後者は冠動脈で広く行われ.RSの減少に良い役割を果たしている。SIROCCO試験では.大腿N動脈の下肢虚血患者を対象に前向き無作為二重盲検比較試験を行い.初期の結果では.6ヵ月後のRSの程度は.薬物コーティングステントでは22. 6％.プレーンステント30.9％（p＝0.294）.長期成績Local reprocessing rateはプレーンステント22％.コーティングステント13％であることが判明している。また.下肢の薬剤コーティングステントについては.米国でSTRIDESなどの試験が行われており.100名の患者を募集し.現在のところ安全に適用でき.重大な副作用は見つかっておらず.試験結果が発表される予定である。
3.腔内照射療法
この方法は臨床で広く使われており.いくつかの臨床試験でRSの発症を抑制できることが確認されていますが.局所血栓ができやすいなどの一定の合併症もあります。カテーテル接続型放射線源アフターローディング治療システムは，放射線源をカテーテルに接続し，アフターローディング治療器を通して病変部位に照射するシステムである。正確な位置決めと照射量の人為的な制御が特徴である。臨床実験で使用されている放射線源は，γ線源とβ線源放射である。その中でもβ線源は.照射後のRSに対する予防効果がγ線源よりも高く.防護が容易であるという利点があり.広く臨床応用に適しています。
4. その他の方法
その他の治療法としては.カテーテル血栓溶解療法.プラーク紡糸術.レーザー血管形成術.クリオバルーン.薬剤コーティングバルーン.PTFEコーティングステント.生分解性ステントの適用等がある。Schwierz Tの研究では.3日以内の血栓は血栓溶解療法で治療すべきと結論付けている。Rutherford RBは.カテーテル血栓溶解療法を急性下肢虚血に対する重要な方法の1つとし.その上で開腹手術が可能であるとしている。
内腔プラーク切除術は，回転切削刃のついたカテーテルを病変部位の動脈内腔に穿刺することによって行われる。回転切削刃を電源で作動させ.カテーテルを病変部に数回押し込んで血管壁からプラークを除去してカテーテルの頭部に収納し.切削終了後にプラークとともにカテーテルを抜去する。エキシマレーザーは.パルス状に放射される紫外線レーザーで.光熱作用ではなく光化学作用によって組織を蒸発させる。放出された紫外線は病変組織に吸収され.分子結合を直接切断して病変組織を挟み込んだり除去したりすることができる。しかし.レーザーの長期的な効果はあまり期待できず.ある研究では6ヶ月間のRS率が65％でした。その他.クライオバルーン.薬剤コーティングバルーン.PTFEコーティングステント.生分解性ステントなど.多くの治療法が下肢ステント留置後のRS治療で試みられている.あるいはされており.良い臨床試験が出てくることを期待したい。
III. 外科的治療
インターベンション治療でステント内RSが失敗した場合.あるいは術前検査の結果.再腔内治療の成功率が低いと判断された場合は.手術療法を採用する必要があります。
1.ステント留置後の再手術の方法
広範な両側腸骨動脈狭窄症や完全閉塞ステント病変で流入路が乏しく流出路が存在する症例では.解剖学的に恥骨外大腿動脈バイパスが可能である。びまん性下肢動脈疾患の場合.足背動脈または後脛骨動脈への動脈バイパスが選択可能である。動脈バイパスの材料には.伏在静脈.頭腕静脈.橈骨動脈などの自家材料と.ポリエステルやポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）などの人工材料があります。自家血管材料を欠く患者に対しては.小口径動脈バイパス迂回術後のグラフトの開存率を維持・向上させるために.近年ePTFE材料や吻合部の改良が行われ.ePTFEと自家血管からなる複合人工血管も外科治療に使用されています。
2. ステント留置後の再手術については.いくつかの点に注意が必要である。
心房細動や高凝固性疾患などを併発し.発症時期が短く.ステントを留置して時間が経過している場合は.切開・探査による塞栓除去を試みることができるが.手術は優しく.画像診断でステントの位置が明確であることが望ましいとされている。ステント内皮過形成の場合は中止し.別途人工血管または自家血管の移植を行う。自家血管の適用では.吻合部両端の血管の口径に応じてinversion graftingまたはin situ graftingを選択する必要がある。
3. グラフトの選択について
大腿動脈.N動脈以下の血行再建術では.自家伏在静脈がより理想的なグラフト材料であり.その5年開存率は50～70％と文献的に報告されています。グラフト材料としてPTFEを用いると術後開存率が低下し.1年.3年の開存率はそれぞれ70%.57%.1.3年の救肢率は97%.70%と言われています。再修復の開存率を向上させるためには.自家静脈の使用を模索する必要がある。しかし.多くの患者は伏在静脈を利用できないため.現時点では上肢静脈の利用を検討することが可能である。
IV. 遺伝子・幹細胞治療
近年.血管内治療後のRSに対する遺伝子・幹細胞治療が新たな分野として注目されており.その主な方法は以下の通りである。
1.平滑筋（SMC）増殖・遊走の抑制
平滑筋細胞は.増殖する内皮の主成分である。内皮形成の初期には.血小板由来の成長因子が血管壁中層の平滑筋細胞を刺激して内皮に移動.増殖.細胞外マトリックスの分泌を行い.新しい内皮の形成につながるため.ステント内にRSが発生することになります。ステント内にRSを発生させる。
2.内皮の修復を促進する。
内皮細胞は血管壁の重要な構成要素であり.血管の正常な生理機能を維持するために重要である。疾患血管の内皮機能はすでに損なわれており.ステント留置により内皮細胞の機能不全はさらに悪化する。血管内皮増殖因子と一酸化窒素合成酵素の局所移行は.損傷部位の内皮修復を促進し.血管内皮の完全性を維持する。西尾らは.内皮細胞機能の向上がステント内RSの減少に寄与することを臨床研究によって明らかにした。これらの研究はすべて.内皮細胞の機能がステント内RSの発生に影響することを示唆している。2.プラスミドを用いたコーティングバルーンによるVEGF遺伝子の血管内への局所導入は.臨床試験で一定の効果が得られている。
3.炎症因子の産生を抑制する
炎症反応はステント内反応に影響を与える重要な因子である。ステントは体内への異物であるため.必然的に拒絶反応を起こし.血管壁に急性・慢性の炎症反応を引き起こします。MCP-1やインターロイキンなどの炎症過程の重要なアンチセンス遺伝子を平滑筋細胞に導入し.炎症因子の産生を抑制することは.良い治療法である。
4.幹細胞治療
内皮幹細胞の移植や動員は.血管損傷後の内皮細胞の再被覆や機能回復を促進し.血管壁の炎症反応を抑制し.新しい内皮の増殖を抑制し.内腔の狭窄を軽減することができる。被覆率は86.4％と対照群71.3％に比べ著しく高く.腫瘍性内皮増殖の程度を反映する内皮/中皮面積比は108％減少した。ヒトテロメラーゼ逆転写酵素活性サブユニット（hTERT）をin vitroでヒト内皮幹細胞に導入し.この遺伝子で修飾した幹細胞の増殖.移動.生存能力が.修飾していないEPCのそれよりも強いことが判明した。
RSのメカニズムや影響因子については十分に研究されていませんが.下肢動脈硬化閉塞性疾患に対するステント留置後のRSについてはいくつかの臨床試験が行われており.様々な管理方法があります。危険因子は.薬物治療や生活習慣の改善により効果的に予防・管理することが可能です。インターベンション機器と技術の発展.伝統的な手術の改善.継続的な遺伝子研究により.ステント後RSの管理は今後も増え続け.発生率は徐々に減少し.治療効果はさらに向上すると思われます。