[承認日
ダビガトラネートカプセル 添付文書
説明書をよく読み.医師の指示に従い使用すること
警告：（A）ダビガトラネートの早期投与中止は血栓イベントのリスクを高める
(B) 脊髄・硬膜外血腫
(A) ダビガトラネートの早期中止による血栓イベントのリスク増加：ダビガトラネートを含むすべての経口抗凝固剤の早期中止は.血栓イベントのリスクを増加させます。 このリスクを低減するため.病的出血または治療コースの終了以外の理由でダビガトラネートを中止する場合は.他の抗凝固剤を検討する必要があります。
(B）脊髄・硬膜外血腫：ダビガトラナートによる治療を受け.髄腔内麻酔又は脊髄穿刺を行った患者において.硬膜外血腫又は脊髄血腫が発生することがある。 これらの血腫は.長期的または永久的な麻痺を引き起こす可能性があります。 神経障害の徴候や症状がないか頻繁に患者を観察し.そのような徴候や症状が見られた場合は直ちに治療すること。 抗凝固療法を受けている患者や抗凝固療法を必要とする患者については.膀胱内投与に先立ち.その有益性と危険性を検討する必要があります。
薬剤名］。
一般名：ダビガトラネートカプセル
英語名：Dabigatran Etexilate Capsules
羽生 拼音: Dabijiaqunzhi Jiaonang
組成】 本剤の有効成分は.ダビガトランエテキシレートメシル酸塩である。
化学名：β-アラニン.N-[[2-[[4-[[（ヘキシロキシ）カルボニル]アミノ]イミノメチル]フェニル]アミノ]メチル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]カルボニル］-N-2-ピリミジン-.エチルエステル.メタンスルホネート。
化学構造式。
分子式：C34H41N7O5-CH4O3S
分子量：723.86（メタンスルホン酸塩）
627.75（無料）
プロパティ】をご覧ください。
本製品はカプセルで.中身はオフホワイトからイエローの顆粒です。
効能・効果] 薬物療法
以下の危険因子を1つ以上有する非弁膜症性心房細動（NVAF）の成人患者における脳卒中および体循環塞栓症（SEE）の予防。
脳卒中.一過性脳虚血発作.体内循環の塞栓症の既往症
左室駆出率<40%。
ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類が2以上の症候性心不全
年齢≧75歳
年齢65歳以上で.糖尿病.冠動脈疾患.高血圧のいずれかをお持ちの方
急性深部静脈血栓症（DVT）および/または肺塞栓症（PE）の治療と関連死の防止。
深部静脈血栓症（DVT）及び肺塞栓症（PE）の再発防止とそれに伴う死亡の防止。
仕様
(1）75mg（ダビガトラン酸として）.（2）110mg（ダビガトラン酸として）。
用法・用量
食事と一緒に.または食後に.水で丸ごと飲み込んでください。 胃腸症状が出た場合は.食事および/またはプロトンポンプ阻害剤（例：パントプラゾール）と一緒に服用することが推奨されます。 カプセルを開封しないでください。
1つ以上の危険因子を有する非弁膜症性心房細動（NVAF）の成人における脳卒中とSEEの予防（SPAF）。
成人には1回300mgを1日2回.すなわち1回150mg（75mg×2カプセル）を経口投与することが望ましい。 長期的な治療が維持されることが望ましい。
急性深部静脈血栓症（DVT）および/または肺塞栓症（PE）の治療とそれに伴う死亡の予防。
成人には1回300mgを1日2回.すなわち1回150mg（75mgカプセルを2個）を経口投与することが望ましい。 非経口抗凝固療法を少なくとも5日間行った後に開始する必要があります。
深部静脈血栓症（DVT）及び／又は肺塞栓症（PE）の再発防止とそれに伴う死亡の防止。
成人には1回300mgを1日2回.すなわち1回150mg（75mg×2カプセル）を経口投与することが望ましい。
急性深部静脈血栓症（DVT）および/または肺塞栓症（PE）の治療.関連死の予防.DVTおよび/または肺塞栓症（PE）の再発予防.関連死の予防：治療期間は.治療効果および出血リスクを慎重に評価した上で個別に決定すべきものです。 一過性の危険因子（最近の手術.外傷.ブレーキなど）に基づく短期治療（少なくとも3ヶ月）を行い.恒久的な危険因子または特発性のDVTまたはPEに基づく長期治療を行う必要があります。
SPAF.DVT/PE患者への投与量調整。
以下の患者には.1回110mgのカプセルで1日2回.220mgを経口投与することが望ましい。
80歳以上の患者様
ベラパミルとの併用療法を受けている患者さん
以下の患者群には.血栓塞栓症のリスク及び出血のリスクを個別に評価し.本剤1日300mg又は220mgを選択すること。
75歳以上80歳未満の患者様
中等度の腎機能障害のある患者さん
胃炎.食道炎.胃食道逆流症の患者さん
その他.出血のリスクが高い患者
DVT/PEに対しては.薬物動態学的および薬力学的解析に基づき.1日220 mg.すなわち1回110 mgカプセルを1日2回経口投与することが推奨されているが.臨床試験では未検討であった。
詳しくは下記をご覧ください。
高齢者（SPAF.DVT/PE）
75歳以上80歳未満の患者には.1日量として300mg.すなわち1回150mg（75mg×2カプセル）を1日2回使用すること。 血栓塞栓症のリスクが低く.出血のリスクが高い場合には.医師の判断により1日220mg.すなわち1回110mgカプセルを1日2回投与することが検討されます。
なお.80歳以上の患者では.出血の危険性が高いため.1日220mg（1回110mgのカプセルを1日2回）を使用すること。
腎機能障害は高齢者（>75歳）に多いので.本剤の投与開始前にクレアチニンクリアランス（CrCL）の計算により腎機能を評価し.これをもとに重度の腎障害（CrCL<30mL/min等）のある患者を除外すること。 本剤による治療を受けている患者において.腎機能が低下または悪化する可能性のある臨床状態（例えば.低血球血症.脱水.およびいくつかの特定の薬剤の併用）がある場合には.治療期間中少なくとも1年に1回は腎機能を評価する必要がある。
出血の危険性のある患者（SPAF.DVT/PE）
出血のリスクが高い患者については.臨床的に（出血や貧血の徴候がないか）注意深く観察すること。 投与量の調節は.個々の患者に対する潜在的な利益とリスクを評価した上で.医師の裁量で行うことができます。 凝固検査は.患者さんの出血リスクの増加がダビガトランの過剰曝露の結果であるかどうかを判断するために有用な場合があります。 出血リスクの高い患者においてダビガトランの過量投与が確認された場合.1日220mg.すなわち1回110mgカプセルを1日2回投与することが推奨されます。 臨床的に重要な出血が起こった場合は.治療を中断すること。
胃炎.食道炎.胃食道逆流症の患者では.消化管出血のリスクが高いため.1日220mg（1回110mgのカプセルを1日2回）の投与を考慮する必要があります。
腎機能障害（SPAF.DVT/PE）
本剤の投与開始前にクレアチニンクリアランスの算出により腎機能を評価し.重度の腎障害（CrCL < 30 mL/minなど）のある患者を除外すること。 重篤な腎障害（CrCL < 30 mL/min）のある患者への投与を支持するデータはない。これらの患者への投与は推奨されない（［禁忌］を参照）。
腎機能が低下または悪化する可能性のある臨床条件（例：低液量血症.脱水.およびいくつかの特定の薬剤の組み合わせ）が存在する場合.治療中に腎機能を評価する必要があります。
ダビガトランは透析により排出することができます。この方法の臨床試験での適用経験は限られています。
軽度の腎障害（CrCL 50-≤80 mL/min）のある患者においては.用量調節の必要はない。 中等度腎障害（CrCL 30～50 mL/min）の患者には.本剤300mg.すなわち1回150mg（75mg×2カプセル）を1日2回投与することが推奨されます。 ただし.出血のリスクが高い患者には.220mgに減量（110mg1カプセルを1日2回投与）することを検討する必要があります。 腎機能障害のある患者には.臨床的に厳重な監視を行うことが推奨される。
体重（SPAF.DVT/PE）
利用可能な臨床データおよび動力学的データに基づくと.用量調節の必要はないが.体重が50kgの患者には綿密な臨床モニタリングが推奨される。
性別 (SPAF.DVT/PE)
入手可能な臨床データおよびカイネティクスデータに基づくと.用量調節は必要ない。
他の薬剤からの切り替え治療
本製品から非経口抗凝固療法への移行について
本剤から非経口抗凝固療法への切り替えは.本剤の最終投与から12時間後に行うこと。
非経口抗凝固療法から本治療法への切り替えについて
本剤の投与は.次の治療時間の前2時間以内.又は維持療法（通常のヘパリン静注等）を受けている場合は.その中止時に行うこと。
ビタミンK拮抗薬から本治療薬への切り替えについて
ビタミンK拮抗薬は中止すること。 本剤は.INR（プロトロンビン国際標準比）＆lt; 2.0の場合.直ちに投与することができる。
本製品からビタミンK拮抗薬治療への切り替えについて
ビタミンK拮抗薬（VKA）療法をいつ開始するかは.患者のクレアチニンクリアランスに基づいて決定する必要があります。
CrCL≧50 ml/minの場合.本剤中止の3日前にVKA治療を開始する。
30ml/min ≦ CrCL＜50ml/min の場合.本剤中止の2日前にVKA療法を行う。
その他
心電除細動
本剤の投与は.除細動中も維持することができる。
心房細動治療のためのカテーテルアブレーション
本剤150mgを1日2回（75mgを2カプセル）投与した心房細動患者において.カテーテルアブレーションを行うことができる。 本製品による治療を中断する必要はありません。
投与漏れ
次の服用まで6時間以上ある場合は.飲み忘れた本剤の服用は可能です。 次の投与まで6時間以内であれば.欠席した投与は無視すること。 飲み忘れを補うための2回投与は行わないでください。
使用方法・操作方法
開栓後の乾燥剤は.元のボトルに入れたまま.捨てないでください。
[副反応】をご覧ください。］
安全性の概要
ダビガトラン酸カプセルの総合的な安全性は.11の臨床試験で合計38,141人の患者を対象に評価され.そのうち23,393人のダビガトラン酸カプセルの患者を対象に調査が行われました。
心房細動患者におけるダビガトラネートカプセルの脳卒中およびSEEの予防効果を検討した主要試験では.合計12,042人の患者がダビガトラネートカプセルを投与されました。 このうち.6,059名の患者さんにはダビガトラネートカプセル150mgを1日2回.5,983名の患者さんにはダビガトラネートカプセル110mgを1日2回投与されました。
急性深部静脈血栓症／肺塞栓症治療薬（RE-COVER.RE-COVER II）の試験において.ダビガトラン酸カプセルの安全性解析対象患者数は2，553人でした。 全例にダビガトラネートカプセル150mgを1日2回投与した。
深部静脈血栓症／肺塞栓症の再発予防に関する試験（RE-MEDY.RE-SONATE）では.合計2，114名の患者さんにダビガトラン酸カプセルが投与され.そのうち552名はRE-COVER試験（急性深部静脈血栓症／肺塞栓症の治療）からRE-MEDY試験へ変更され急性・再発患者数に含まれています。 全例にダビガトラネートカプセル150mgを1日2回投与しました。
脳卒中またはSEEの予防治療（最長治療期間3年）を受けた心房細動患者の22％.急性DVT／肺塞栓症の治療（最長治療期間6カ月）を受けた患者の14％.再発DVT／肺塞栓症の予防治療（最長治療期間36カ月）の患者の15％に副作用が認められました。
最も多く報告された副作用は出血で.程度の差はありますが.脳卒中およびSEE予防の治療を受けた心房細動患者の約16.6％.急性DVT／肺塞栓症の治療を受けた患者の14.4％で発生しました。 再発性DVT/肺塞栓症の試験であるRE-MEDYとRE-SONATEでは.それぞれ19.4％と10.5％の患者さんに出血が認められました。
臨床試験での発生頻度は低いものの.大出血や重篤な出血が起こる可能性があり.どの部位で出血しても障害.生命を脅かす.あるいは致命的な転帰をたどる可能性があります。
副作用
表1 心房細動患者を対象とした血栓塞栓症予防試験およびSEE試験において.急性深部静脈血栓症（DVT）/肺塞栓症（PE）の治療およびDVT/PE再発予防に認められた副作用をシステム臓器分類（SOC）に従ってリストアップし.以下の慣用的な頻度定義で分類した：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＆lt; 1/10）；時折（≧1/1,000,<1/100）；稀（≧1/10,000,<1/1000）；非常に稀（<1/10000）；不明（入手データから推定できない）。
表1 心房細動患者における血栓塞栓症予防およびSEE試験.急性深部静脈血栓症（DVT）形成/肺塞栓症（PE）の治療およびDVT/PE再発予防で認められた副作用
心房細動患者の脳卒中とSEE予防 DVT/PE治療とDVT/PE予防 SOC/優先用語 発症頻度 血液・リンパ系異常 貧血 ありがち 不詳 血小板減少症 ありがち 不詳 赤血球圧低下 ありがち 不詳 免疫系異常 薬物アレルギー ありがち 不詳 発疹 ありがち 刺激性 ありがち 急性発症ありがち アレルギー反応 稀に血管浮腫 稀に蕁麻疹 稀に気管支痙攣 不明 特定不能 神経学的異常 頭蓋内出血 珍しくない 血管異常 血腫 珍しくない 出血 珍しくない 呼吸器.胸部及び縦隔の異常 鼻出血 珍しい喀血 珍しくない 消化器の異常 消化器出血 珍しい腹痛 珍しくない下痢 珍しくない消化器系異常 よくある吐き気 よくある直腸出血 よくある痔核出血 よくある胃潰瘍（食道潰瘍を含む） よくある胃食道炎 よくある胃食道逆流症 よくある嘔吐 よくある嚥下障害 よくある肝胆道系の異常 肝機能異常／肝機能検査異常 よくあるアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇 よくある嘔吐 なし アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇 稀に肝酵素の上昇 稀に高ビリルビン血症 稀に特定不能 皮膚及び皮下組織の異常 皮膚出血 一般的 筋骨格及び結合組織の異常 関節への血液蓄積 稀に腎及び尿路系の異常 血尿を含む泌尿器系出血 普通 普通 全身及び薬剤投与部位異常注射部位出血 稀 カテーテル部位出血 希に稀に 傷害.中毒および外科的合併症 外傷性出血 まれに稀なこと 切開部位出血 まれに稀なこと
出血
表2は.心房細動患者における血栓塞栓症およびSEE予防の主要試験において.大出血とあらゆる出血に分類された出血事象を示したものである。
表2 RE-LY試験における出血イベント数および年換算イベント発生率（%）の推移
ダビガトラネート 110mg 1日2回 ダビガトラネート 150mg 1日2回 ワーファリン 被験者数 6,0156,076,022 大出血 347 (2.92%) 409 (3.40%) 426 (3.61%) 頭蓋内出血 27 (0.23%) 39 (0.32%) 91 (0.77%) 胃腸出血 134 (0.92%) 1.13％）192（1.60％）128（1.09％）致命的出血26（0.22％）30（0.25％）42（0.36％）軽度の出血1，566（13.16％）1，787（14.85％）1，931（16.37％）あらゆる出血1，759（14.78％）1，997（16.60％）となっている。 ) 2,169 (18.39%)
以下の条件を1つ以上満たすと.出血と認定されます。
20g/L以上のヘモグロビン値の低下を伴う出血.または輸血が必要となる出血.または2単位以上の血球の出血。
重要部位・臓器における症候性出血：骨・筋膜コンパートメント症候群を伴う眼内出血.頭蓋内出血.脊髄内出血.筋肉内出血.後腹膜出血.関節内出血.心嚢出血。
出血は.以下の基準のうち1つ以上に該当する場合.生命を脅かすと言われています。
致命的な出血.症候性頭蓋内出血.50g/L以上のヘモグロビン低下を伴う出血.4単位以上の輸血または血球を必要とする出血.降圧剤の静注を必要とする血圧低下を伴う出血.外科的処置を必要とする出血。
ダビガトラネートカプセル110mg 1日2回および150mg 1日2回投与群では.ワルファリン投与群に比べ.全出血.生命を脅かす出血および頭蓋内出血のリスクが有意に減少しました（p<0.05）。 ダビガトラネートカプセル110mg1日2回投与群では.ワルファリン投与群に比べ大出血のリスクが有意に低くなりました（ハザード比0.81.［p＝0.0027］）。 ダビガトラネートカプセル150 mg 1日2回投与群では.ワルファリン投与群に比べて消化管出血のリスクが有意に高く（ハザード比1.47.［p=0.0008］）.75歳以上の患者さんに多く認められました。
すべてのサブグループ（腎障害.年齢.抗血小板薬またはP-gp阻害剤の併用など）において.ダビガトランはワルファリンと比較して脳卒中およびSEEの予防に有効であり.頭蓋内出血（ICH）のリスクも低減することが示されました。 抗凝固療法により大出血のリスクが高まる特定のサブグループにおいて.ダビガトランの過剰な出血リスクは消化管出血によるもので.一般的にダビガトラン酸カプセル療法開始後3～6カ月で発生しました。
大出血（MBE）の定義は.国際血栓止血学会の勧告に準拠しています。 出血イベントは.以下の基準の1つ以上に該当する場合.MBEに分類されます。
致命的な出血
重要部位または臓器における症候性出血：頭蓋内.脊髄内.眼内.後腹膜内.関節内.心膜または筋肉（骨筋区画症候群を伴う）出血。 MBEとして分類されるためには.重要な部位または臓器からの出血が.症候性の臨床症状を示す必要があります。
ヘモグロビン値が20g/L（1.24mmol/L）以上低下した出血.または2単位以上の全血または赤血球の輸血を必要とする出血。
心筋梗塞
RE-LY試験における心筋梗塞の年換算イベント発生率は.ダビガトラネートカプセル110mg1日2回投与群0.82％.ダビガトラネートカプセル150mg1日2回投与群0.81％.ワルファリン群0.64％でありました。
[禁忌］。
有効成分または本製品の賦形剤に対して既知の過敏症。
重度の腎障害（CrCL <30ml/min） のある患者（［用法・用量］参照）。
臨床的に重大な活動性出血がある。
現在または最近の消化性潰瘍.出血の危険性の高い悪性水疱.最近の脳または脊髄損傷.最近の脳.脊髄または眼の手術.最近の頭蓋内出血.既知または疑いのある食道静脈瘤.動静脈奇形.血管瘤.脊髄内または脳内主要血管異常など.重大な出血リスクを持つ病変または状態。
ノルマルヘパリン（UFH）.低分子ヘパリン（エノキサパリン.ダルテパリン等）.ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスナトリウム等）.経口抗凝固剤（ワルファリヌクス.リバロキサバン.アピキサバン等）等の他の抗凝固剤とは.その療法から本剤への切り替え時（［用法］参照）や中心静脈または動脈配置の開存性を保つためにUFHで必要となる用量（［薬剤相互作用］参照）以外で組み合わせて投与してください。 このような場合には.[薬物相互作用]を参照してください）。
肝機能障害または生存時間に影響を及ぼすと予想される肝疾患。
シクロスポリン.全身用ケトコナゾール.イトラコナゾール.ドロネダロンを併用する（［薬物相互作用］を参照）。
抗凝固療法を必要とする人工心臓弁（［使用上の注意］参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
肝機能障害
心房細動に伴う脳卒中およびSEEの予防に関する臨床試験において.肝酵素の上昇 >2 ULN（正常上限値）を示す患者は除外された。 この患者サブグループに対する治療経験がないため.本製品はこの患者集団には推奨されません。
出血の危険性
他の抗凝固剤と同様に.本製品は出血のリスクが高まる場合には慎重に使用する必要があります。 本製品による治療中.どの部位にも出血が起こる可能性があります。 ヘモグロビンおよび/または赤血球の圧力または血圧の原因不明の低下がある場合.出血部位を見つけるために注意する必要があります。
生命を脅かす出血やコントロールできない出血が生じた場合.ダビガトランの抗凝固作用を速やかに逆転させる必要があるときは.特定の逆転剤（エタネルセプト注）を使用することがあります（「手術・操作」「手術の前に」「薬剤過量投与」の項を参照ください）。
ダビガトランの血中濃度が上昇する要因として.腎機能低下（CrCL30～50mL/min）.年齢75歳以上.低体重＆LT；50kg.強力なP-gp阻害剤（アミオダロン.キニジン.ベラパミルなど）の同時投与などがあります（［用法］.［薬剤相互作用］.［薬物動態］をご参照ください）。
テグレトールの併用により.ダビガトランの曝露量が増加し.出血のリスクを高める薬力学的相互作用を示すことがあります（［薬物相互作用］の項参照）。
非弁膜症性心房細動の成人患者を対象とした脳卒中およびSEE予防試験において.ダビガトランは消化管（GI）大出血の発生率が高く.本剤150mg1日2回投与後に大出血の発生率が統計的に有意に増加し.このリスク増加は高齢者（75歳以上）にみられたと報告されています。 アセチルサリチル酸（ASA）.クロピドグレル.非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用.プロトンポンプ阻害薬（PPI）やヒスタミン2（H2）阻害薬による治療を要する食道炎.胃炎.胃食道逆流がある場合.消化管出血のリスクが高まります。 これらの心房細動の患者には.本剤1日220mg.すなわち1回110mgカプセルを1日2回服用することを考慮すること（［用法・用量］の項参照）。 GI 出血の予防のために PPI が考慮されることがあります。
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）または選択的5-ヒドロキシトリプタミンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）を併用している患者では.出血のリスクが高まることがあります（［薬物相互作用］の項参照）。
特に複合的な危険因子が存在する場合は.治療期間中.綿密な臨床モニタリング（出血や貧血の兆候のモニタリング）が推奨される（［薬理毒性］の項参照）。
表3は.出血のリスクを高める可能性のある因子をまとめたものです。 また.【禁忌】の禁忌もご参照ください。
表3 出血のリスクを高める可能性のある要因
薬力学的および動力学的要因 年齢≧75歳 ダビガトランの血中濃度を上昇させる要因は主に以下の通りである。
中等度の腎機能障害（30～50ml/min CrCL）
P-gp阻害剤との併用（P-gp阻害剤の中には併用禁忌のものもある.［禁忌］及び［薬物相互作用］を参照）
セカンダリー。
低体重(<50kg) 薬力学的相互作用 ASA
非ステロイド性抗炎症薬
クロピドグレル
SSRIまたはSNRI
止血作用を低下させる可能性のある他の薬剤 特定の出血リスクを伴う疾患/手術 先天性または後天性の凝固異常
血小板減少症または血小板機能不全症
最近の生検または大きな外傷
細菌性心内膜炎
食道炎.胃炎又は胃食道逆流 出血のリスクを著しく増加させる病変.状態.操作及び／又は薬物治療がある場合（例：NSAIDs.抗血小板剤.SSRI及びSNRI.［薬物相互作用］参照）.リスクと利益の評価を慎重に行うことが必要である。 本製品は.有益性が出血の危険性を上回る場合にのみ使用すること。
本製品は.定期的な抗凝固療法のモニタリングは必要ありません。 しかし.ダビガトラン関連の抗凝固検査は.他の危険因子がある場合.ダビガトランの過剰投与を避けるために有用であると考えられます。 本製品を服用中の患者のINR検査は信頼性が低く.INR上昇の偽陽性報告が発生する可能性があります。 従って.INR検査は実施しない方がよい。 希釈プロトロンビン時間（dTT）.セラペプチン凝固時間（ECT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）は有効な情報を提供するかもしれないが.これらの検査は標準化されていないので.結果の解釈には注意が必要である（［薬理と毒性］の項参照）。 ダビガトランに伴う抗凝固作用は.ECTやTTで評価することができます。 ECT または TT が検査できない場合.製品の抗凝固活性は aPTT を使用して大まかに評価することができる。
表4は.出血リスクの上昇を示す可能性のある抗凝固アッセイの下限値を示したものである。
表4 出血リスクの上昇を示す可能性のある抗凝固測定値の下限値
測定値（下限値） dTT [ng/ml]>200ECT [正常値上限の×倍]>3aPTT [正常値上限の×倍] >2INR は実施しないでください（【薬理・毒性】参照）。
急性腎不全を起こした患者には本剤の投与を中止すること（【禁忌】を参照）。
体重50Kgの患者における限られたデータ（[薬物動態]の項参照）
重篤な出血が生じた場合は.投与を中止し.出血源を調査すること（【医薬品の過量投与】の項参照）。
出血のリスクを高める可能性のある薬剤は.本製品と併用しないか.または注意して投与してください（【薬物相互作用】の項参照）。
急性期虚血性脳卒中の治療における血栓溶解薬の使用について
急性虚血性脳卒中の治療において.患者のdTT.ECT.aPTTが地域の基準値の正常上限を超えない場合.血栓溶解剤を検討することができる。
P-gp誘導体との相互作用
本剤とP-gp誘導剤（リファンピシン.カンバシル（金糸雀）.カルバマゼピン.フェニトイン等）との併用により.ダビガトランの血中濃度が低下することが予想されるので.併用は避けること（【薬物相互作用】及び【薬物動態】の項参照）。
外科手術とマニピュレーション
本製品を使用している患者さんでは.手術や侵襲的な処置により出血のリスクが高まる可能性があります。 そのため.外科的処置を受ける場合には.本製品を一時的に中止する必要がある場合があります。
なお.除細動中は.本剤の投与を継続することができる。 心房細動のカテーテルアブレーションを受けている患者では.維持することができる（150mg1日2回）（［用法・用量］の項参照）。
緊急手術や緊急手術など.抗凝固作用の速やかな回復が必要な場合には.ダビガトラネートカプセルとともに特定の回復剤（エタネルセプト注射液）を使用することがあります。
ダビガトランの治療効果を元に戻すと.基礎疾患による血栓症のリスクにさらされる可能性があります。 患者が臨床的に安定しており.十分な止血が達成されている場合は.エダサリズマブ注射液の投与後24時間後にダビガトラン酸カプセルの投与を再開することができます。
操作により本剤の投与を一時的に中止する場合は注意し.抗凝固モニタリングを実施すること。 腎障害のある患者では.ダビガトランのクリアランスに時間がかかる場合があります（[薬物動態]を参照）。 このことは.操作の前に考慮しなければならない。 このような場合.凝固検査（［使用上の注意］および［薬理作用と毒性］を参照）は.止血がまだ損なわれているかどうかを判断するのに有用である。
手術前
表5は.侵襲的処置や外科的処置の前に服薬を中止する基準をまとめたものである。
表5 侵襲的手術または外科的手術前の投与中止基準
腎機能（CrCL, ml/min） 半減期推定値（時間） 選択手術前の中止 出血や大手術のリスクが高い 標準リスク以上 80～132日前 24時間前 >50～<80～152～3 日前 1～2日前 >30～<50～184 日前 2～3 日前 （>48 時間） 緊急手術・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P.26 操作方法
緊急手術.または緊急手術。
抗凝固作用の速やかな回復が必要な場合は.ダビガトランシーマブカプセルと併用して.特異的逆転物質（エタネルセプト注）を使用することができる（「手術・操作について」の項参照）。
本製品は一時的に販売を中止してください。 可能であれば.最後の投与から少なくとも12時間後まで緊急手術／手術を延期する必要があります。 手術を延期できない場合.出血のリスクが高まる可能性がある（心筋梗塞については.［用法・用量］を参照）。
気管内麻酔／硬膜外麻酔／腰椎穿刺
本剤による治療を受けた患者で.椎体内麻酔を受けたり.脊髄穿刺を行った場合.硬膜外血腫や脊髄血腫が生じることがあります。 これらの血腫は.長期的または永久的な麻痺を引き起こす可能性があります。 神経障害の徴候や症状がないか頻繁に患者を観察し.そのような徴候や症状が見られた場合は直ちに治療すること。 抗凝固療法を受けている.または抗凝固療法を必要とする患者においては.膀胱内注入に先立ち.有益性と危険性を検討する必要があります。 局所内操作によるダビガトラネート投与の最適なタイミングは不明である。
局所麻酔などの手術では.完全な止血が必要な場合があります。
外傷や繰り返しの穿刺.硬膜外カテーテルの長期使用は.椎骨または硬膜外血腫のリスクを高める可能性があります。 本剤の最初の投与は.カテーテル抜去後少なくとも2時間経過してから行うこと。 これらの患者における椎骨または硬膜外血腫の神経学的徴候および症状の綿密な監視が必要である。
出血のリスクが高い術後の患者さん
出血の危険性のある患者又は過剰曝露の危険性のある患者.特に中等度の腎障害（CrCL30～50ml/min）のある患者には慎重に投与する（［使用上の注意］及び［薬理・毒性］を参照）。 治療は完全に止血した後に再開すること。
手術による死亡リスクが高く.血栓塞栓症の危険因子を内在している患者さん
これらの患者さんにおけるダビガトランの有効性と安全性に関するデータは限られているため.慎重に取り扱う必要があります。
心筋梗塞
第III相試験「RE-LY」において.心筋梗塞（MI）の年換算イベント発生率は.ダビガトラネートカプセル110mg1日2回.ダビガトラネートカプセル150mg1日2回およびワルファリンでそれぞれ0.82%.0.81%.0.64%でした。 心筋梗塞の絶対リスクは，治療薬によらず次のサブグループで最も高く，相対リスクはすべてのサブグループで同等であった：心筋梗塞の既往のある患者，65歳以上で糖尿病または冠動脈疾患のある患者，左室駆出率 <40% の患者，中程度の腎障害のある患者． また.ASA＋クロピドグレルの併用投与とクロピドグレル単独投与では.心筋梗塞のリスクが高くなることが確認されました。
運転や機械操作の能力への影響
本製品は.運転や機械操作の能力に影響を与えないか.または無視できる程度である。
妊娠中・授乳中の方へ】のページです。］
妊娠可能な年齢の女性の避妊／男女の避妊
本製品を投与される妊娠可能な年齢の女性は.妊娠を避ける必要があります。
妊娠
妊婦の本製品への曝露に関する適切なデータはない。
動物実験で生殖毒性が証明されている（［薬理・毒性］の毒性試験の項を参照）。 ヒトに対する潜在的なリスクの有無は不明である。
妊娠中の女性には.本当に必要な場合を除き.本製品を使用しないでください。
授乳期
授乳中の乳児に対するダビガトランの影響に関する臨床データはありません。 本剤投与中は授乳を中止してください。
受胎能力
ヒト試験によるデータはありません。
動物実験では，70 mg/kg（患者の血漿中曝露量の5倍）で，雌の生殖能力への影響が，婚約数の減少および到着前損失の増加によって示された。 その他.女性では生殖能力への影響は認められませんでした。 また.男性では生殖能力への影響は認められませんでした。 母体毒性量（患者の血漿暴露レベルの5～10倍のレベル）では.ラットおよびウサギにおいて.産子重量および胚の胎児生存率の低下と産子変動率の上昇が観察された。 出生前および出生後の試験において.母体毒性量レベル（患者の血漿暴露レベルの4倍）で胎児死亡率の増加が観察された。
[小児の用法・用量］。
1つ以上の危険因子を有する成人の非弁膜症性心房細動（NVAF）における脳卒中及び体性塞栓症（SEE）の予防：ダビガトラネートカプセルは18歳未満の患者への使用に関する安全性と有効性に関するデータがないため.使用は推奨されません。
急性深部静脈血栓症（DVT）及び肺塞栓症（PE）の治療及びそれに伴う死亡の予防.深部静脈血栓症（DVT）及び肺塞栓症（PE）の再発及びそれに伴う死亡の予防：ダビガトラン酸カプセルは小児に対する安全性と有効性が確立していないので.18歳未満の患者への使用は推奨されていません。
[老年者用］。
1つ以上の危険因子を有する成人の非弁膜症性心房細動（NVAF）における脳卒中および体循環塞栓症（SEE）の予防について。
急性深部静脈血栓症（DVT）及び肺塞栓症（PE）の治療並びにそれに伴う死亡の予防.深部静脈血栓症（DVT）及び肺塞栓症（PE）の再発予防並びにそれに伴う死亡の予防。
80歳以上の患者には.1日220mg（1カプセル110mgを1日2回）を投与する。
用法・用量」の「特別な集団」の項を参照。
[薬物相互作用］。
抗凝固剤.抗血小板凝集剤
本剤との併用により出血のリスクを高める可能性のある以下の治療法に関する経験はないか.または限られている：ノルマルヘパリン（UFH）.低分子ヘパリン（LMWH）.ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスナトリウム.デシルジン）などの抗凝固剤.血栓溶解剤.ビタミンK拮抗剤.リバーロキサバンなどの経口抗凝固剤（［禁忌］参照）.GPIIb/αなどの抗血小板凝集剤など。 IIIa受容体拮抗薬.チクロピジン.プラスグレル.テグレトール.デキストラン.スルピリド（［使用上の注意］を参照）。
心房細動患者を対象とした第III相試験RE-LYから収集された限られたデータでは.ダビガトラン酸カプセルまたはワルファリンにかかわらず.他の経口または注射用抗凝固剤の併用により.主にある抗凝固剤から他の抗凝固剤への切り替え時に大出血の発生率が約2.5倍増加することが観察されています（［禁忌］および［注意］をご参照ください）。
中心静脈または動脈カテーテルの開通を維持するために必要な量のUFHを使用することができる（［禁忌］を参照）。
第III相試験RE-LYで収集された心房細動患者のデータでは.抗血小板剤ASAまたはクロピドグレルの併用は.ダビガトラネートカプセルまたはワルファリンにかかわらず.大出血の発生率を2倍にすることが観察されています（【注意】を参照）。
クロピドグレル：健康な若年男性ボランティアを含む臨床第I相試験において.ダビガトラネートカプセルとクロピドグレルの併用は.クロピドグレル単独療法と比較して.毛細血管出血時間のさらなる延長をもたらさなかった。 また.ダビガトランの効果を評価するための凝固マーカーであるダビガトランAUCτ,ssおよびCmax,ss.あるいはクロピドグレルの効果の指標である血小板凝集抑制は.併用投与では両者の単独投与と比較してほぼ変化がありませんでした。 クロピドグレル300mg又は600mgの負荷投与により.ダビガトランのAUCτ，ss及びCmax，ssの30～40％の増加が認められた（［使用上の注意］参照）（以下のASAに関する段落を参照）。
アスピリン（ASA）：心房細動患者におけるダビガトラネートカプセルとASAの併用による出血リスクへの影響を.ASAの併用を無作為化した第II相臨床試験で検証しました。 がそれぞれ12％から18％.24％となった（【注意】を参照）。
第III相臨床試験RE-LYで得られたデータでは.ASAまたはクロピドグレルとダビガトラネートカプセル110mgまたは150mg1日2回の併用は大出血のリスクを高める可能性があることが観察されています。 しかし.ASAまたはクロピドグレルとワルファリンとの併用では.出血の発生率が増加することも確認されました。
NSAIDs：周術期の短期鎮痛治療に用いるNSAIDsは.ダビガトラネートカプセルと併用した場合.出血リスクの増加とは関連しないことが示されています。 RE-LY試験において.NSAIDsの長期使用は.ダビガトラネートカプセルおよびワルファリンによる出血のリスクを約50％増加させることが示されました。 したがって.特に消失半減期が12時間のNSAIDsでは.出血の危険性があるため.出血の兆候をよく観察することが推奨されます>。 ダビガトラネートカプセル治療中のNSAIDs（半減期12時間未満）の日常的な使用に関する証拠は限られており.その他の出血のリスクは示唆されていない（【注意】を参照）。
LMWH：LMWH（エノキサパリンなど）とダビガトラネートカプセルの併用は特に検討されていません。 エノキサパリン40mgの1日1回3日間皮下投与からダビガトラネートカプセルに切り替えた場合.エノキサパリン最終投与から24時間後のダビガトラン曝露量はダビガトラネートカプセル単独投与（220mg単回投与）と比較してわずかに減少しました。 エノキサパリン前処置後のダビガトラネートカプセル投与後に観察された抗FXa/FIIa活性は.ダビガトラネートカプセル単独投与後よりも高い値を示しました。 これは.エノキサパリン治療の後遺症によるものと考えられ.臨床的な関連性はないと考えられます。 エノキサパリン前処置は.他のダビガトラン関連の抗凝固検査に有意な変化をもたらさなかった。
ダビガトラネートカプセルとダビガトランの代謝特性関連相互作用について
ダビガトラネートカプセルおよびダビガトランは.チトクロームP450系で代謝されず.ヒトのチトクロームP450酵素に対するin vitroでの影響はない。 従って.ダビガトランに関連する薬物相互作用は発生しないと考えられます。
トランスポータータンパク質相互作用
P-gp阻害剤
ダビガトラネートカプセルは.排出トランスポーターP-gpの基質である。 強力なP-gp阻害剤（アミオダロン.ベラパミル.キニジン.ケトコナゾール.ドロネダロン.クラリスロマイシン.テグレトールなど）との併用は.ダビガトランの血中濃度を上昇させると予想されるためです。
特に記載がない場合.ダビガトランを強力なP-gp阻害剤と併用する場合には.綿密な臨床モニタリング（出血や貧血の徴候のモニタリング）が必要です。
凝固検査は.ダビガトラン曝露量の増加により出血のリスクが高まっている患者を特定するのに役立つ場合があります（［用法］.［注意］.［薬理学および毒性学］の項を参照）。
シクロスポリン.全身用ケトコナゾール.イトラコナゾール.ドロネダロンは禁忌である（［禁忌］の項参照）。 タクロリムスとの併用は推奨されない。 他の強力なP-gp阻害剤（アミオダロン.キニジン.ベラパミル.テグレトール等）と併用する場合は注意が必要です（【用法・用量】及び【注意事項】を参照下さい）。
ケトコナゾール：ケトコナゾール400mgの単回投与により.ダビガトランのAUC0-∞およびCmaxはそれぞれ最大138％および135％増加し.ケトコナゾール400mgの1日1回の継続投与により.ダビガトランのAUC0-∞およびCmaxはそれぞれ最大153％および149%増加しました。 ケトコナゾールはダビガトラネートカプセルのピークまでの時間.終末半減期及び平均滞留時間に影響を与えなかった（［使用上の注意］参照）。 ダビガトラネートカプセルと全身性のケトコナゾールとの併用は禁止されている（【禁忌】を参照）。
ドロネダロン：ダビガトラネートカプセルとドロネダロンを併用した場合.ドロネダロン400mgを1日2回連続投与すると.ダビガトランのAUC0-∞およびCmaxがそれぞれ2.4倍および2.3倍（+136 %および125 %）増加.ドロネダロン400mg単回投与ではダビガトラネのAUC0-∞およびCmaxが2.1倍および1.9倍に増加しました。 (+114 %および87 %)となりました。 ダビガトランの終末半減期および腎クリアランスは.ドロネダロンの影響を受けなかった。 ダビガトランのAUC0-∞は，ダビガトラン投与2時間後に単回投与で1.3倍，複数回投与で1.6倍増加した。 ダビガトラネートカプセルとドロネダロンとの併用は禁忌である。
アミオダロン：ダビガトラネートカプセルをアミオダロン600mgの単回経口投与と併用した場合.アミオダロンおよびその活性代謝物DEAの吸収範囲および吸収速度は本質的に変化しなかった。 一方.ダビガトランのAUCおよびCmaxは.それぞれ約60％および約50％増加した。 この相互作用のメカニズムは完全には解明されていない。 アミオダロンの半減期が長いことから.アミオダロン中止後数週間後に薬物相互作用が起こる可能性もあります（[使用上の注意]を参照）。 ダビガトラネートカプセルをアミオダロンと併用する場合は.特に出血した場合など.綿密な臨床モニタリングが推奨され.軽度から中等度の腎障害のある患者には特に適応となります。
キニジン：キニジン200mgを2時間おきに総量1000mgまで投与.ダビガトラネートカプセルを1日2回.3日目以降にキニジンを併用または非併用する。 上記のキニジンの併用により.ダビガトランのAUCτ,ss及びCmax,ssはそれぞれ平均53％及び56％増加した（【使用上の注意】を参照）。 ダビガトラネートカプセルとキニジンを併用する場合は.特に出血があった場合.綿密な臨床モニタリングが推奨され.軽度から中等度の腎障害を有する患者では特に必要である。
ベラパミル：ダビガトラネートカプセル（150mg）を経口ベラパミルと併用した場合.ダビガトランのCmax及びAUCが増加するが.変化の大きさはベラパミルの投与時期及び剤形により異なる（［使用上の注意］を参照）。
ダビガトランの曝露量が最も増加したのは.ダビガトランエステルカプセルが投与される1時間前にベラパミルの即時放出型を初めて経口投与した場合でした（Cmax約180％増加.AUC約150％増加）。 この効果は.徐放性製剤の投与（Cmaxが〜90％.AUCが〜70％増加）またはベラパミルの複数回投与（Cmaxが〜60％.AUCが〜50％増加）により順次減少していきます。
ダビガトラネートカプセルとベラパミルを併用する場合は.特に出血があった場合に綿密な臨床モニタリングが推奨され.軽度から中等度の腎障害のある患者では特に必要とされます。
ダビガトラネートカプセルの2時間後にベラパミルを投与した場合.有意な相互作用は認められなかった（Cmaxは約10％.AUCは約20％増加）。 これは.投与後2時間でダビガトランが完全に吸収されるためと考えられる（【使用上の注意】参照）。
クラリスロマイシン：健康なボランティアにおいて.クラリスロマイシン500mg1日2回とダビガトラネートカプセルを併用した場合.臨床的な安全性に懸念はなく.約19％のAUCの増加および約15％のCmaxの増加が観察された。 しかし.ダビガトランを服用している患者において.ダビガトランとクラリスロマイシンを併用した場合.臨床的に関連する相互作用を排除することはできません。 したがって.ダビガトラネートカプセルとクラリスロマイシンを併用する場合には.特に出血があった場合には.綿密なモニタリングを行う必要があり.軽度から中等度の腎障害のある患者においては特に必要である。
テグレトール：ダビガトラン酸カプセル75mg単回投与にテグレトール180mgのローディング投与を併用すると.ダビガトランのAUC及びCmaxはそれぞれ1.73倍及び1.95倍（+73％及び95％）に上昇する。 テグレトール90 mg 1日2回を複数回投与したところ.ダビガトランの曝露CmaxおよびAUCはそれぞれ1.56倍および1.46倍（+56％および46％）に増加しました。
テグレトール180mgとダビガグラネートカプセル110mgの併用投与（定常状態）では.ダビガグラネートカプセル単独投与に比べ.ダビガトランのAUCτ，ss及びCmaxが1.49倍及び1.65倍（＋49％及び65％）に増加しました。 ダビガトランカプセル110mg投与2時間後にテグレトール180mgをローディング投与した場合（定常状態）は.ダビガトランカプセル単独投与に比べ.ダビガトランのAUCτ，ss及びCmaxの増加が1.27倍及び1.23倍（＋27％及び23％）に抑制されました。
テグレトールBID90mg（維持量）とダビガトラン酸カプセル110mgの併用投与により.ダビガトランはダビガトラン酸カプセル単独投与と比較してAUCτ,ssが1.26倍.Cmaxが1.29倍増加しました。
以下の強力なP-gp阻害剤については臨床試験が行われていないが.in vitro試験の結果からケトコナゾールと同様の作用が期待される。
イトラコナゾール.シクロスポリン.これらの薬剤とダビガトラネートカプセルの併用は禁忌である（【禁忌】を参照）。
In vitroの研究では.タクロリムスはイトラコナゾールやシクロスポリンと同程度にP-gpを阻害することが分かっています。 ダビガトラネートカプセルとタクロリムスの併用は.臨床で検討されていません。 しかし.別のP-gp基質（エベロリムス）に関する限られた臨床データから.タクロリムスのP-gpに対する阻害作用は.強力なP-gp阻害剤よりも弱いことが示唆された。 これらのデータから.タクロリムスとの併用は推奨されません。
PosaconazoleもP-gpをある程度阻害するが.臨床での検討はなされていない。 ダビガトラネートカプセルとポサコナゾールの併用に注意が必要です。
P-gp誘導剤
P-gp誘導剤（リファンピシン.カンフェンリン（金木犀）.カルバマゼピン.フェニトイン等）との併用は.ダビガトランの血中濃度を低下させると考えられるので.避けること（【使用上の注意】.【薬物動態】参照）。
リファンピシン：ダビガトラナートカプセル投与前に導入剤リファンピシン600mgを1日1回7日間投与すると.ダビガトランのピーク曝露量および総曝露量がそれぞれ65.5％および67％減少しました。 リファンピシン中止後7日目には誘導効果が減少し，ダビガトランの曝露量は基準値に近い値となった． さらに7日後.生物学的利用能のさらなる向上は観察されなかった。
P-gpに影響を与える他の薬物
プロテアーゼ阻害剤（リトナビルおよび他のプロテアーゼ阻害剤との併用を含む）はP-gpに影響を与える（阻害剤または誘導剤として）。 これらは研究されていないため.ダビガトラネートカプセルとの併用は推奨されません。
P-gp基質
ジゴキシン：健康者24名を対象とした試験において.ダビガトラン酸カプセルとジゴキシンの併用によるジゴキシンへの影響は認められず.ダビガトランの曝露量に臨床的に関連する変化は認められませんでした。
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）または選択的5-ヒドロキシトリプタミンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の同時投与について
SSRIとSNRIの両方がRE-LYのすべての治療群で出血のリスクを増加させた。
胃内pH。
パントプラゾール：ダビガトラネートカプセルとパントプラゾールを併用した場合.ダビガトランの血中濃度の時間曲線下面積が約30％減少することが既に認められています。 パントプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤（PPI）は.臨床試験においてダビガトラネートカプセルと併用されており.ダビガトラネートカプセルの有効性への影響は認められていない。
ラニチジン：ラニチジンとダビガトラネートカプセルの併用は.ダビガトランの吸収の程度に臨床的に関連する影響を与えませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
本剤の推奨用量を超えると.患者の出血の危険性が高まることがあります。
過量投与が疑われる場合.出血の危険性を判断するために凝固検査が有用である（［使用上の注意］.［薬理作用と毒性］の項参照）。 較正済み定量（dTT）試験または反復dTT試験により.他の措置（例：透析）が開始されていても.特定のダビガトラン濃度に達するまでの時間を予測できる場合があります（［薬理と毒性］を参照）。
過度の抗凝固が生じた場合は.本剤の投与を中断する必要がある場合があります。 ダビガトランには特異的な解毒剤はありません。 出血性合併症が発生した場合は.治療を中止し.出血源を特定する必要があります。 ダビガトランは主に腎経路で排泄されるため.適度な利尿を維持する必要があります。 外科的止血や血液量の補充など.適切な支持療法を医師の監督のもとで行う必要があります。
迅速な逆転が必要な場合は.ダビガトラネートカプセルの薬力学的作用に拮抗する特定の逆転薬（エタネルセプト注射液）を使用することができる。 こちらもご覧ください
[注意事項】.【手術・操作】.【手術前】。
活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（例：FEIBA）または遺伝子組換え第VIIa因子.凝固第II.IX.X因子濃縮製剤が検討されます。 これらの薬剤がダビガトランの抗凝固作用を逆転させる役割を支持する実験的証拠はいくつかありますが.臨床における有効性や血栓塞栓リバウンドを引き起こす潜在的リスクに関するデータは限られています。 これらの可逆性薬物投与後の抗凝固検査は信頼性が低い可能性があるため.検査を実施する際には注意が必要です。 血小板減少症がある場合.または長時間作用型抗血小板薬を使用した場合には.血小板濃縮液の投与を考慮する必要がある。 すべての対症療法は.医師の判断に基づき行われる必要があります。
出血が生じた場合.可能であれば抗凝固療法専門医の診察を考慮すること。
ダビガトランはタンパク質結合が低いため.透析によって除去することができますが.このような環境での透析治療の臨床経験は限られています（[薬物動態]を参照）。
薬理学・毒性学
薬理効果
ダビガトランとそのアセチルグルクロニド結合体は.競争的なトロンビン直接阻害剤である。 トロンビン（セリンプロテアーゼ）は凝固カスケード反応においてフィブリノゲンをフィブリンに変換するため.トロンビンの阻害は血栓症を予防し.その活性グループは遊離トロンビン.血栓結合トロンビン.トロンビンによる血小板凝集も阻害する。
毒性試験
遺伝毒性。
エームス試験.マウスリンパ腫試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.ラットのin vivo小核試験で陰性である。
生殖毒性
ラットにダビガトラネート15.70及び200mg/kgを交配前29日間及び交配期間中に雄は所定の終了時刻まで.雌は交配前から妊娠6日目まで15日間経口投与した結果.200mg/kg群（AUC比較ではヒトの最推奨用量MRHD300mg/日曝露の9～12倍）は.以下のことが確認された。 雄ラットおよび雌ラットの一般生殖能力に有意な影響はない。 しかし，70 mg/kg（AUC比較でMRHD曝露量の3倍）を投与した雌ラットでは，出産数の減少および出産前損失の増加が認められた。 母動物毒性用量（患者血漿暴露レベルの5-10倍）では.ラットおよびウサギにおいて.産仔体重および胚・胎児生存率の減少.産仔変動の増加が見られた。 周産期生殖毒性試験において.母体毒性用量（患者血漿中曝露量の4倍）で胎児死亡率の増加が認められた。
発がん性。
マウスおよびラットにダビガトランを2年間経口投与したところ.有意な発がん性は認められませんでした。 マウスおよびラットの最大投与量200 mg/kg/dayは，MRHDの300 mg/dayの曝露量のそれぞれ約3.6倍および6倍であった（AUCに基づく）．
薬物動態] 薬物動態
ダビガトラン酸カプセルは経口投与後.血漿中で速やかに完全にダビガトランに変換され.ダビガトラン酸カプセルの活性成分であるダビガトランとなります。 前駆体であるダビガトラン酸カプセルのエステラーゼ触媒による加水分解により.有効成分ダビガトランが生成されることが主な代謝反応である。 ダビガトランエステルカプセル経口投与後のダビガトランの絶対的バイオアベイラビリティは約6.5％である。 健康なボランティアにダビガトランエステルカプセルを経口投与した後の血漿中のダビガトランの薬物動態は.血中濃度の急速な上昇で特徴付けられ.ピーク濃度（Cmax）は投与後 0.5 から 2.0 時間で到達します。
吸収量
ダビガトラネートカプセルの術後吸収を評価した試験では.健康なボランティアと比較して術後1～3時間の吸収速度が比較的遅く.血漿中濃度時間曲線は平坦で.有意なピーク血漿中濃度の発生は認められませんでした。 術後期においては.経口剤の剤形とは無関係な麻酔.消化管麻痺.手術効果などの影響により.投与後6時間で血漿中濃度がピークに達することが確認された。 さらに.吸収の遅延や遅れは.通常.手術当日にのみ発生することが判明しました。 この後.ダビガトランは急速に吸収され.投与2時間後に血漿中濃度がピークに達します。
食事はダビガトラネートカプセルのバイオアベイラビリティに影響を与えなかったが.血中濃度のピークに達する時間を2時間遅らせた。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）カプセルシェルから直接ペレットを取り出した場合.参照カプセル剤形と比較して最大75％の経口バイオアベイラビリティの増加が起こり得ます。 したがって.臨床使用中は.ダビガトラネートカプセルのバイオアベイラビリティが意図せずに増加しないように.常にHPMCカプセルの完全性を維持するように注意を払う必要があります。 そのため.患者にはカプセルを開封せず.ペレットのみを（食事や飲料に分散して）摂取するよう指導する必要がある。
分散
ダビガトランの低濃度（34-35％）非依存的なヒト血漿タンパク質結合が観察されています。 ダビガトランの分布容積は60～70Lで.後者は全身の体液を上回っており.ダビガトランは中程度の組織分布特性を有していることが示唆されました。
Cmaxおよび血中濃度時間曲線下面積は用量依存的であった。 ダビガトランの血漿中濃度は二乗で減少し.健康な高齢者では平均終末半減期は約11時間であった。 複数回の投与で約12～14時間の終末半減期が観察された。 半減期は投与量に依存しない。 ただし.下記表11に示すように.腎障害のある場合には半減期が延長される。
生体内変換
健康な男性を対象とした試験で.放射性同位元素を含むダビガトランの単回静脈内投与後の代謝および排泄を評価した。 静脈内投与後.ダビガトラン関連放射能は主に尿中に排泄された（85％）。 糞便中への排泄は投与量の6％を占めた。 全体の放射能回収率は.投与後168時間で投与量の88-94%に達した。 ダビガトランは.抱合反応により薬理学的に活性なアセチルグルクロニド抱合体を形成する。 1-O.2-O.3-Oおよび4-O-アセチルグルクロニドの4つの位置異性体があり.各成分は血漿中のダビガトラン全体の10%未満を占めています。 その他の代謝物の存在は.高感度分析法によって微量にしか測定できない。 ダビガトランは.主に原型のまま.糸球体濾過速度約100ml/minと一致したクリアランス速度で尿から排出されます。
特殊な集団
腎臓障害
第I相臨床試験において.中等度の腎機能障害（CrCL：30～50ml/min）のあるボランティアにダビガトラネートカプセルを経口投与した場合.腎機能障害のないボランティアと比較して.ダビガトランの曝露量（AUC）が約2.7倍増加しました。
少数の重度腎障害（CrCL 10～30 ml/min）のあるボランティアにおいて.腎障害のない人と比較して.ダビガトランの曝露量（AUC）が約6倍増加し.半減期が約2倍延長しました（［用法］.［禁忌］及び［注意］の項参照）。
表6 健常者と腎機能低下者におけるダビガトランの総半減期をまとめたもの
糸球体濾過量
(CrCL)
[ml/min]g 平均値（gCV%; 範囲）
半減期
[h] ≥ 8013.4 (25.7 %; 11.0 to 21.6) ≥ 50 to <8015.3 (42.7 %; 11.7 to 34.1) ≥ 30 to <5018.4 (18.5%; 13.3 to 23.0) <3027.2 (15.3%; 21.6 to 35.0) ダビガトランは7例において透析による浄化効果が確認されています。 心房細動を発症していない末期腎不全患者。 その結果.ダビガトラン濃度の50～60％がそれぞれクリアされた。 血流量を300ml/minまで上げると.透析により排出される薬物の量は血流量に等しくなった。 ダビガトランの抗凝固活性は血漿濃度の低下とともに低下したが.PK/PD関係は操作の影響を受けなかった。
RE-LY試験のCrCL中央値は68.4ml/minであった。RE-LY患者の約半数（45.8％）はCrCLが50〜80ml/minの間であった。 腎障害のない患者（CrCL≧80ml/min）と比較して.中等度腎障害患者（CrCL30～50ml/min）では.投与前後の平均ダビガトラン血中濃度がそれぞれ2.29倍および1.81倍高くなりました。
RE-COVER試験のCrCL中央値は100.4mL/minで.軽度の腎障害（CrCL 50〜80mL/min）が21.7％.中等度の腎障害（CrCL 30〜50mL/min）が4.5％の患者さんで認められました。 定常状態のダビガトランのトラフ濃度は.CrCLが80mL/min以上の患者と比較して.軽度および中等度の腎障害患者でそれぞれ平均1.8倍および3.6倍高くなりました。 RE-COVER II試験結果においても同様のCrCL値が観察されました。
また.RE-MEDY試験およびRE-SONATE試験において.CrCL中央値はそれぞれ99.0mL/minおよび99.7mL/minであり.CrCL >50 ~ <80 mL/minの患者さんは.それぞれ22.9%.22.5%.4.1%.4.8%となった。 CrCLは30～50mL/minであった。
高齢者
高齢者を対象とした第I相試験における薬物動態試験では.若年者と比較してAUCが40～60％.Cmaxが25％以上増加した。
ダビガトランの曝露に対する年齢の影響はRE-LY試験でも示され.65歳以上75歳未満の被験者と比較して.75歳以上ではトラフ血中濃度が約31％上昇し.65歳以上では約22％低下しました（［用法］及び［注意］の項を参照）。
肝機能障害
中等度の肝障害（Child Pugh B）を有する患者12名におけるダビガトランの曝露量は.対照群12名と比較して変化がありませんでした（［使用上の注意］を参照）。
体重
体重50～100kgの患者さんでは.体重50～100kgの患者さんと比較して.ダビガトランのトラフ血中濃度が約20％低くなっていました。 被験者の大半（80.8％）は体重が50～100kgであり.有意差は認められませんでした（【使用上の注意】参照）。 体重50kg未満の患者さんに関するデータは限られています。
性別
心房細動患者において.トラフ濃度および投与後濃度は.平均して女性で30％高くなった。 投与量の調節は必要ありませんでした。
エスニシティ
ダビガトランの薬物動態および薬力学に関して.白人.アフリカ系アメリカ人.ヒスパニック系.日本人.中国人の間で臨床的に関連した人種間の差は認められませんでした。
薬物動態学的相互作用
前駆体であるダビガトラン酸カプセルは排出トランスポーターP-gpの基質であるが.ダビガトランはその基質ではない。 そのため.P-gpトランスポーター蛋白阻害剤（アミオダロン.ベラパミル.クラリスロマイシン.キニジン.ドロネダロン.テグレトール.ケトコナゾール）及び誘導剤（リファンピシン）との併用が検討されている（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］を参照）。
In vitro の相互作用試験では.主要なチトクローム P450 アイソザイムの阻害や誘導は見られなかった。 また.健康なボランティアを対象としたin vivo試験においても.ダビガトラネートカプセル投与と次の活性物質との間に相互作用は認められなかった。アトルバスタチン（CYP3A4）.ジゴキシン（Pgpトランスポータータンパク質相互作用）およびジクロフェナク（CYP2C9）。
保存方法】 密封して25℃以下の乾燥した場所で保存してください。
パッケージ】 HDPEボトル（乾燥剤内蔵）入り経口固形剤 10カプセル/ボトル；30カプセル/ボトル。
開栓後の乾燥剤は.元のボトルに入れたまま.捨てないでください。
[賞味期限】24ヶ月.キャップ開封後は4ヶ月以内にお召し上がりください。 エグゼクティブスタンダード】【承認番号】【メーカー名
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