抗HBV薬の種類や用途が増えれば増えるほど.HBV耐性変異体の形態も増えていくでしょう。 臨床の抗HBV治療における薬剤耐性の頻発は.我々が直面する重大かつ重要な「臨床問題」となっており.臨床薬剤耐性管理の過程で薬剤耐性管理の時間軸を前倒しするという新しい概念が.ウイルス学者や臨床医の間で徐々にコンセンサスになってきている。
I. ヌクレオシド系薬剤耐性の現況
1.ラミブジン（LAM）：B型慢性肝炎の抗ウイルス剤治療に初めて使用されたヌクレオシド類似化合物。レボヌクレオシド類似化合物に属し.薬剤耐性が最も多く.その適用が大きく制限されています。 1～4年間の治療における遺伝子型耐性の累積発生率は23％～71％です。
2.テビブジン（LdT）：同じレボヌクレオシド構造に属する薬剤で.HBVの複製を阻害する作用が強い。 グローバル臨床試験データにおいて.LdTを2年間投与したITT解析では.HBeAg陽性および陰性の慢性B型肝炎患者のうち.遺伝子型耐性によりウイルス学的ブレークスルーとなった割合はそれぞれ21.6％と8.6％で.変異パターンは主にrtM204IだがrtM204混合型も若干見られ.rtM204I/L180M複合変異は認められませんでした。 しかし.LAM群では.変異率は1年目（48週）で10.5％.2年目（104週）で30％であり.変異パターンはrtM204I/V.rtM204混合.rtM204I/L180Mなどであった。
3. アデホビル（ADV）：腎毒性の可能性があるため.販売承認時に非最適用量の10mgが選択された。ADVに対する長期耐性率は.現在HBeAg陰性慢性B型肝炎患者のみ.1～5年の治療で累積遺伝子型耐性率が0～29％.主な変異パターンはrtA181VとrtN236T.そのうち rtA181 遺伝子座はさらに調査が必要である。
ヌクレオシドプライム患者におけるADV治療1～6年後の累積遺伝子型耐性発現率は.わずか0.2～1.2％である。
また.ADV耐性にはLAM耐性部位置換の背景が必要であり.ADV治療前にLAM耐性部位置換がある場合.さらに1つのADV耐性関連部位置換があれば耐性が発生します（低耐性遺伝子障壁）。 その結果.LAM未治療患者におけるADV耐性の発生率は著しく上昇し.1〜6年間の累積遺伝子型耐性発生率は6％〜52％となっています。
5.テノホビル（TFV）：HIV/HBV共感染患者を対象とした長期試験において.ほとんどのコホート研究で耐性化は認められていない。 HBV感染症を対象とした48週間の欧州臨床試験では.TFVによるLAM治療が無効となった患者において.現在までに耐性は報告されていません。 したがって.TFVも薬剤耐性の発生率が低い核酸アナログであるはずで.強力なウイルス抑制効果と良好な血清学的変換レベルと相まって.臨床での利用が大いに期待されるところです。
ヌクレオシド耐性の臨床的管理
薬剤耐性の臨床管理の新しいコンセプトは.「管理の時間を前にずらす」こと.すなわち臨床耐性（生化学的ブレークスルー）の時点からウイルス学的ブレークスルーの時点.そしてウイルス学的反応が不十分な時点（早期）に移行することである。 予防的耐性管理の概念は.主に初期選択時の耐性の予防を指す。 耐性の予防とは.抗ウイルス療法の初期選択時に.耐性のリスクを低減し.耐性の発現を遅らせる方法を検討することであり.現在.主に2つの治療戦略がある。
(1) 強力さと高い耐性遺伝子障壁を兼ね備え.耐性発生率の低い抗レトロウイルス薬単剤による初期治療。
(2) 交差耐性のない2種類以上の抗ウイルス剤の併用による初回治療。 耐性予測とは.遺伝的障壁が低く耐性発現率の高い抗ウイルス剤について.その治療が開始された時点で.患者さんの治療における早期反応をモニタリングし.耐性発現リスクを低減するために.既存の治療戦略をいかに適時に調整・変更するかという治療ロードマップの考え方を指します。
(i) 薬剤耐性の防止
薬剤耐性の予防は初期治療の選択から始まり.それに加えて
(1) 抗ウイルス療法の適切な適用.すなわち適切な患者を選び.適切な時期に適切な抗ウイルス療法を開始すること（適切な薬剤やレジメンを選択することも含まれます）。
(2) 単剤逐次投与による効果の減弱や後続治療薬への耐性化のリスクが高まり.B型肝炎の長期抗ウイルス療法の選択肢が狭まることや.多剤耐性化のリスクを回避するため.単剤逐次投与は避ける。
(3)交差耐性のある薬剤の選択を避けることで.将来の治療法の選択肢が狭まる。
耐性化を防ぐ.あるいは遅らせるために長期的な治療を考えなければならないという観点から.強力で耐性の低い薬剤.いわゆる高耐性遺伝子バリアー.および／または低耐性発生率薬剤（例えばADVやTFV）の単剤療法を選択することは重要な予防オプションである。 現在得られている臨床データは.このレジメンにより.HBV複製の長期持続的抑制という基本的な治療目標を90％の患者さんで達成できることを示しています。 また.耐性化を防ぐ.あるいは遅らせるためのアプローチとして.抗ウイルス療法の開始時に2種類以上の薬剤を併用する併用療法戦略もあります。
現在の臨床試験のデータでは.併用レジメンが薬剤耐性の発生を抑制できることが示されています。 しかし.併用療法によって抗ウイルス効果を高め.薬剤耐性の発現を抑える（遅らせる）という二重の効果を得るための明確な答えや標準的な方法は.まだありません。 例えば.LAMとペグインターフェロンの1年間の耐性発現率は1〜4％.ADVの2年間の耐性発現率は15％.LdTの1年間の耐性発現率は10％となっています。
このように.耐性予防策としては.耐性遺伝子障壁の低い抗ウイルス剤と耐性の高い薬剤を組み合わせることで.薬剤に対する耐性リスクを低減することはできますが.耐性発現を完全に防ぐことはできず.耐性遺伝子障壁の高い薬剤との併用に関する臨床データもありません。
次に.もしそのような組み合わせの方が良いと分かった場合.一群1000人以上を必要とするような臨床試験を行う価値があるのでしょうか。 このような薬剤とインターフェロンの併用を含めて.いかにして効果を高め.薬剤耐性の発生を抑えるかを評価する試験計画を立てることは非常に困難です。
(ii) 薬剤耐性の予測
LdTGLOBE試験に基づく最近の解析では.治療24週目で完全ウイルス学的奏効を得た患者さんは.治療2年目での耐性発現率が低いことが示されています。 その結果.Keeffeらは.抗ウイルス療法における早期ウイルス学的反応の評価に基づき.治療レジメンの調整・最適化により有効性を高め.耐性菌の発生を抑制し.次の臨床治療決定の指針とする治療ロードマップの概念を提唱した。
しかし.現在の治療ロードマップのコンセプトとプロトコルは.完璧で理想的な最適化プロトコールには程遠いことに留意する必要があります。 早期治療効果と長期的な有効性の関係は.現在のB型肝炎の抗ウイルス療法だけでなく.C型肝炎の治療においても早くから確認されています。 しかし.C型肝炎治療で早期奏効した患者さんの治療成績は.長期（コース予測は1年のみ）でHCVをクリアして治癒することが可能ですが.コースなしの長期治療でHBVをクリアできる抗ウイルス治療法は今のところありません。
そのため.現在の治療ロードマップの考え方では.治療開始後1〜2年間の耐性発現を提供・予測するのみとなっています。 適応と最適化により.長期的に有効性を向上させ.薬剤耐性を低減・遅延させるアプローチがどれほど有効であるかは.エビデンスに基づく多くの医学的根拠によって洗練される必要があります。 そのため.現在の薬剤耐性管理のための治療ロードマップの考え方は.試行錯誤に近いということが言われています。
また.治療ロードマップの考え方と現在の臨床データから.B型肝炎の病状や病期によって.使用すべき最適なレジメンが異なることにも留意する必要があります。 また.異なる抗ウイルス効果をターゲットとするヌクレオシド（酸）類似化合物や異なる耐性遺伝子障壁に用いられる治療ロードマップは一貫性がありません。
先に述べたように.異なる調整時点（12.24.48週）.異なるHBV DNA検査の下限値.異なる調整薬物レジメンが.治療ロードマップの適用における個別化および最適化の概念を決定している。 タイムシフト耐性管理のための治療ロードマップの概念に基づき.現在の耐性介入の時点を大きく前進させ.耐性遺伝子障壁の低い薬剤に実用的な価値を持たせているのです。 ロードマップの使用により.少なくともこのような患者さんのサブセットを対象に薬剤のスクリーニングを行うことができ.それによって耐性の発現を抑制または遅延させることができるのです。 しかし.遺伝的耐性の障壁が高い薬剤の耐性管理については.ロードマップの考え方や手法を導入することは困難です。
(iii) 早期の「救援」治療
耐性が確立した患者における「救援」治療の時点も.臨床的耐性の生化学的ブレークスルー時点ではなく.ウイルス学的ブレークスルー時点に前倒しされ.特定の「救援」治療レジメン：LAM耐性はADVで補うか.2倍量に置換して ETV（1.0mg/日.ただしLAMプライムの患者より耐性変異の発生率が高い）.またはTFV（SFDA未承認）.またはTruvada（TFV＋emtricitabine.SFDA未承認）.インターフェロンαまたはペグインターフェロンα（エビデンスベース）；ADV耐性はLAMまたはLdTまたはETVに追加可能（使用経験がない人にはよい）。 LAM）.またはTruvadaもしくはTFV（後者はSFDA未承認）.またはインターフェロンαもしくはペグインターフェロンα（エビデンスベース）に切り替え；ETV耐性はADVもしくはTFV（後者はSFDA未承認）に追加.またはインターフェロンαもしくはペグインターフェロンαに切り替え；LdT耐性はLAM-Rと同じ方法で治療されます。 は基本的に同じです。 多剤耐性の管理：LAM+ADVの場合.多剤耐性はTruvadaまたはTFV+ETV（SFDA未承認）で治療可能.LAM+ETVの場合.多剤耐性はTFVまたはTruvada（SFDA未承認）で置換可能である。