要旨:パーキンソン病は慢性進行性の神経変性疾患であり.わが国では約17,000人の患者がいる。 パーキンソン病の薬理学的治療や外科的治療の進歩により.ここ10年でパーキンソン病の治療選択肢や概念は大きく変化した。 しかし.体系的かつ全人的な方法でパーキンソン病をどのように治療するかは.依然として探求すべき課題である。 本稿では.中国におけるパーキンソン病治療の現状と最新の進歩を踏まえ.パーキンソン病治療に適した現在の戦略とプロトコールについて解説する。
パーキンソン病（Parkinson’s disease：PD）は.中高年に多くみられる神経疾患で.中脳黒質系のドパミン作動性神経細胞が変性・死滅することにより.脳内のドパミン神経伝達物質が減少し.安静時振戦.筋硬直.徐脈などの臨床症状が出現するのが病理学的特徴である。 原因は完全には解明されておらず.治療法も確立されていないが.無理のない治療により.比較的長期間にわたり仕事や自己管理能力を維持することが可能である。
I.薬物療法：
1.薬物療法の原則：
PDの薬物療法は対症療法であり.その多くは適用初期に何らかの副作用があり.消化管の症状が最も多く.例えば吐き気.嘔吐などである。 従って.各抗PD薬は “漸増 “的に使用する必要がある。すなわち.少量から開始し.徐々に増量し.副作用が許容できる用量範囲で至適効果が得られたら.その用量で治療を維持する。 至適有効性」は.患者固有の病態で期待される治療目標に基づくべきである。 一般に.治療目標には3つのレベルがある：
①若年の早期PD患者の治療目標は.労働能力の維持または回復.すなわち第一目標である。 これらの患者は.HoehnYahr病期分類によると.ほとんどがI期とII期である。
②中後期PD患者に対する最低限の治療目標は.自分の面倒を見る能力の維持または回復.すなわち第2の目標である。 これらの患者はHoehnYahr病期分類によれば.ほとんどがIII期である。
③進行期PD患者の最低限の治療目標は.痛みの緩和と延命.すなわち第3の目標である。 HoehnYahr 病期分類ではIV期.V期が多い。
2.PDの早期治療
PDの治療計画は.年齢.重症度.患者の経済力.薬物に対する反応性などの要因によって決定される。
新しく診断された初期のPD患者の場合.症状が軽く機能に影響がなければ.薬物療法を中止し.機能的な運動で強化することができる。 可能であれば.神経保護薬も服用すべきである。 B型モノアミン酸化酵素阻害薬（MAO-BI）であるスクレランジンは.理論的には神経保護効果が期待されると同時に.PDの診断後にPDの症状を改善し.レボドパの投与を遅らせることができる。 レボドパ製剤は.PDの診断後に使用することができる。 運動機能がある患者に対しては.まず認知機能障害があるかどうかを判断する。もしあれば.レボドパを直接使用すべきである。そうでなければ.年齢を考慮することが第一である。 65歳未満の患者には.まず非DA薬を考慮することができる：
(1)アマンタジン：この薬はほとんどの患者の主症状を改善しており.この薬には異所性障害の予防に一定の効果があると考えられており.初期段階または全段階の患者に適している。 しかし.振戦に対する効果はやや劣り.効果の持続期間も数カ月から1年以上と短い。
(2)抗コリン薬：一般的に使用されているのはアンタンで.振戦に対する効果が高いため.振戦に基づく早期PD患者に適している。 この薬剤の使用にあたっては.患者の年齢や認知機能に注意する必要がある。 通常.65歳以上の患者や認知機能障害のある患者には使用を避けるべきである。
(1) ドパミン(DA)作動薬：DA作動薬はレボドパほど有効ではないが.レボドパの投与を遅らせることができ.神経保護作用も期待できるため.現在では早期患者.特に40歳未満の若年患者の治療に使用されている。 しかし.レボドパの適用を遅らせることができ.神経保護効果も期待できることから.現在では早期患者.特に40歳以前に発症した若年患者の治療に好んで使用されている。 中国における既存のDA作動薬にはpiribedil（Tysudan）.Creepa.Senforoがある。 ピリベジルはD2/D3 DA受容体をアゴナイズし.チスダンはその徐放剤で.振戦に効果が高く.硬直や徐脈も改善する。 50mgを1日1～3回服用する。 欠点は消化管の副作用が重いことで.一部の患者には耐えられない。 センセンフロは中国で新しく発売された薬で.振戦により効果があり.抗うつ作用もある。
（2）複合レボドパ製剤：この種の薬剤はPD治療薬の中で最も有効で忍容性が高く.症状が日常生活や仕事に影響を及ぼしている患者には複合レボドパの投与を考慮する。 レボドパは非常に低用量.例えばメチルドパ1/4錠を1日3回から開始し.徐々に “漸増 “していくのが効果的である。 初期には通常.複合レボドパを1日300～450mg投与すれば十分である。 通常のレボドパは即効性があり.比較的安価である。 徐放性錠剤は効果持続時間が長いため.夜間の症状を良好にコントロールできる。 1日3～4回の固定投与は.拍動性投与よりも優れている。 DA受容体作動薬とレボドパ製剤については.どちらを最初に使用するかは患者の状態による。 比較的若く軽症の患者にはDA作動薬を.レボドパ製剤にはその逆を考慮する。 薬剤単独で効果がない場合は.1つの薬剤を増量するだけでなく.複数の薬剤の併用を考慮することができる。 65歳以上の高齢者や症状が重く明らかな機能障害がある場合は.レボドパ製剤を直接使用し.その後状況に応じてDAアゴニストや他の薬剤の併用を検討する。
3.PDの中・上級治療：持続的ドパミン刺激療法（CDS）
一般に.レボドパのハネムーン期間は約5年で.その後.運動変動.アニソコリア.精神症状などの合併症が出現する。 この時期を過ぎると.運動変動.異所性.精神症状などの合併症が出現する。 現在では.運動ゆらぎなどの副作用は.レボドパの半減期が短いこと.血中濃度や脳内濃度が明らかに変動すること.病状の進行に伴い神経細胞が変性し続け.緩衝能が消失することにより.ドパミン受容体が拍動性に刺激され.過剰に活性化されたり.低く活性化されたりして.運動ゆらぎの諸症状が出現することが主な原因であると考えられている。 そこで.PDの治療概念における最新の進歩であるCDSという治療戦略が提唱されている。 CDSの実現には次のような方法がある。
1.レボドパの剤形.投与方法.投与経路の変更：徐放性製剤への変更.投与回数の増加.持続点滴静注.持続経腸投与（経皮的胃瘻造設による十二指腸または空腸チューブの留置.マイクロポンプの外挿.カルビドパ/レボドパ：5/20mg/mlコロイド懸濁液の灌流）
2. 半減期の長いDA受容体作動薬の選択；
3.アポモルヒネの静脈内または皮下注射；
4.カテコールアミン酸素メチル化酵素（COMT）阻害薬（COMTI）の適用：COMTはレボドパの分解酵素であり.その活性を阻害することにより.レボドパの血中パドル濃度を安定させ.レボドパの生物学的利用能と作用時間を増加させ.血液脳関門を通過するレボドパの量を増加させ.ピークを回避する。 また.レボドパの血液脳関門通過性を高め.症状の変動を引き起こすピーク濃度の発生を回避する。 現在.CDSを達成するために最も理想的な薬剤はCOMTIの適用であり.市販されている薬剤としてはエンタカポン（商品名コダン）がある。エンタカポンは「オン」の時間を有意に増加させ.それに対応して「オフ」の時間を短縮させることができる薬剤で.複合レボドパと同時に服用する必要があり.単独では効果がない。 レボドパと同時に服用する必要があり.単独では効果がない。 コダンは高価なため.購入できない患者さんも多く.運動機能変動がある患者さんには以下のような対応策が採られます。
（1）運動機能変動
ウェアリング・オフ：レボドパの治療効果の持続時間が短くなる現象で.「朝のこわばり」は早朝に起こる投与終了現象である。 治療：
(1)レボドパの調整：レボドパの投与回数を増やす.レボドパ徐放製剤を変更または代替する。
(2) 酵素阻害薬：MAO-BIやCOMTIを使用して血中レボドパ濃度や脳内DA濃度を安定させる。
(3) DA受容体作動薬の追加や増量。
(4)レボドパの吸収改善：蛋白質摂取を減らし.モサプリドなどの消化管運動促進薬を使用する。
オンオフ現象：症状の変動がより急激で予測不能になり.通常は投与時間とは無関係。 治療：レボドパの投与量を減らし.ドパミンアゴニストを増やす。 キシロカインはD1受容体とD2受容体の二重アゴニズムを有し.一部の患者には有効であろう。 レボドパの直腸内投与やアポモルヒネの持続皮下投与が有効である。
フリージング：一過性の運動開始困難である。 薬物療法は無効で.歩行訓練で改善する。
（2）ジスキネジア（dyskinesia）
ジスキネジアは.体幹や四肢の不随意運動や振り付け運動.筋緊張の異常として現れることが多く.以下の3つのタイプがある：
①ピーク用量ジスキネジアまたはジスキネジアはジスキネジアの中で最も多く.治療：徐放性製剤への変更.またはレボドパの投与量を減らして投与回数を増やす.ドパミンを増やす。 低用量のレボドパ投与で著明なアニソコリアも経験する一部の患者では.ドパミンアゴニスト単独が使用されることがある。
②off-phaseのアニソコリアまたはジストニア：レボドパの各投与量の効果が切れるときに起こり.下肢や足の痙攣に多い。 夜間や早朝にジストニアが出現する患者には.就寝前にレボドパ徐放製剤やドパミンアゴニストを追加することができる。早朝ジストニアには.早朝起床直後にメチルドパを1回服用することもできる（できれば水溶性錠剤-メチルドパ速攻型）。主に日中に出現する場合は.長時間作用型ドパミンアゴニスト-キシロカインを使用すると効果がよい。 よい。 ボツリヌス毒素の局所注射は.局所の痛みを伴う痙攣を和らげるのに効果的である。
③二相性異栄養症：上記の2種類の異栄養症が同じ患者に出現し.対処が非常に難しく.主に発症年齢が若い患者にみられ.薬剤の投与量の調節は前回の議論と同様である。
4.非運動障害の管理：
(1)精神症状：末期に多い。 抗コリン薬.アマンタジン.MAO-B阻害薬.DA受容体作動薬.COMT阻害薬.徐放剤からレボドパ・ジェネリック製剤への切り替えの順で漸減できる。 重症例では.非定型抗精神病薬であるモリンドンを使用することができ.就寝時に5～10mgを使用する。その他.クロザピン.リスペリドン.オランザピンなどを考慮することができ.これらはすべて精神病症状のコントロールに有効であることが示されている。 本薬には顆粒球を減少させる作用がある。 本剤には顆粒球を減少させる副作用があるため.適用にあたっては白血球数をモニターする必要がある。
(2)うつ病：よくみられる症状で.三環系抗うつ薬のドゼピンや5-HT再取り込み阻害薬（SSRI）などが使われます。
（3）不安やじっとしていられない：不安やじっとしていられないことがオフ期間やレボドパ濃度の低下に関連している場合は.レボドパの量を調節することでこれらの症状が改善する。
（4）不眠：PDに伴う不眠には2つのタイプがあり.注意が必要である。 ひとつは.PDの症状のコントロールがうまくいかず.入眠困難や早期覚醒が生じる場合で.夜間にキシラジン徐放錠やキシロカインを追加することでPDの症状をコントロールできる。 もう1つは抗PD薬の過剰投与によるもので.抗コリン薬やアマンタジンを中止し.ドパミンアゴニストを減量し.必要であればレボドパも減量する。 上記の治療が有効でない場合は.入眠困難な人には三環系.ベンゾジアゼピン系.抱水クロラールなどを.日中に早く目が覚めてしまう人には三環系やクロニジンなどを使用することができる。 また.シギトニン.カフェイン.メチルフェニデートによる治療も上記の症状を軽減することができる。
第二に.外科的治療
PDの中期と後期を過ぎると.多くの患者は必然的に薬効の低下と重篤な合併症に見舞われ.薬物の調整では解決できなくなります。 淡蒼球の醜形化に代表される醜形化手術は.長期的な効果が乏しく.嚥下障害.言語障害.平衡障害などの予測不可能な合併症の可能性があるため.ほとんど淘汰されてきた。 一方.神経幹細胞移植は現在実験段階にある。 現段階では.脳深部刺激療法（DBS）がPD治療における最新の治療法である。 DBSは.脳定位手術によって脳の特殊な場所に電極を埋め込み.高周波の電気刺激によって異常な電気活動をする神経細胞を抑制し.症状の緩和を図るものである。 視床下核（STN）のDBSは.「始動困難」や「こわばり」などの正中症状を含むPDの全症状を改善するだけでなく.レボドパの投与量を減らし.アニソコリアなどのレボドパによる副作用にも効果があることが.複数の臨床施設での研究で明らかになっている。 また.レボドパの投与量を減らすことができ.アニソコリアや有痛性痙攣などのレボドパによって引き起こされる副作用にも良い効果があります。 しかし.術後も薬物療法を継続し.電極刺激のパラメーターを定期的に調整し.両者を組み合わせることでより良い治療効果が得られます。
手術の適応：
①典型的なPD；レボドパが有効であった；
②系統的な薬物療法を行っても症状がコントロールできなくなった；またはジスキネジアが併存し.薬物療法を調整しても改善しない；
③重篤な認知障害や精神障害.重篤な脳萎縮がない；
④レボドパが診断後5年以上使用されている。
③その他の進歩
PD治療におけるアデノシンA2A受容体拮抗薬の使用が注目されている。 アデノシンA2A受容体拮抗薬は.線条体-淡蒼球間接経路の活性を低下させ.PDの症状を緩和することができる。 Istradefyllineは新しいA2A受容体拮抗薬で.オフ相を有意に短縮し.オン相を延長することができ.忍容性が高く.安全性プロファイルも良好である。 早期のPD患者に対する単剤療法として.あるいはPD患者の不安や抑うつなどの精神神経症状の治療に用いることができ.抗精神病薬による硬直を回復させ.運動能力を改善することもできる。 ラサギリンは新規の選択的非可逆的MAO-B阻害薬であり.早期および後期のPD患者において症状の改善に有効性を示している。 ラサギリンには神経保護作用があることが示されている。