ヌクレオシド(酸)類似化合物による腎障害はどの程度か?

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  経口抗B型肝炎ウイルスヌクレオシド(酸)アナログ薬には.主にヌクレオシド類似体(ラミブジン.エンテカビル.チピフジンなど).ヌクレオチド類似体(アデホビル.テノホビルなど)が含まれます。  中でもヌクレオチド類似物質は.糸球体濾過後にそのままの形で腎尿細管から活発に分泌され.近位尿細管の上皮細胞に蓄積されやすいため.腎毒性を発揮することが分かっています。  アデフォビル(ADV)は.2002年にB型慢性肝炎(CHB)の治療薬として承認され.2005年に中国で発売されました。/>2008年には.全世界で約41万人/年がADVを使用しています。  成人のCHBの治療薬であるテノホビル(TFV)は.現在中国で第III相臨床試験中であり.まもなく中国での使用が承認される予定です。
一般にADVの10mg/日の投与は安全とされている。/>しかし.近年.CHBの治療において10
mg/dでも近位尿細管障害を中心とした腎毒性を起こし.ファンコニー症候群として現れることが報告されています。/>また.TFVによる腎障害も報告されています。  したがって.ヌクレオチドの腎毒性は無視できない問題になっており.臨床医はその早期発見と治療のために意識を高めていく必要がある。  文献によると.ADV
/>腎毒性は主に.(1)投与量と投与期間.(2)腎障害の既往.(3)腎毒性薬剤の併用.(4)小児.高齢者.低体重者.(5)遺伝的要因などが関係するとされています。  ヌクレオシド類似化合物は.主に腎尿細管の活性分泌物を介して排泄されるため.腎尿細管に障害を与える可能性がある。/>ADVによる近位尿細管病変は.直接的な腎毒性およびミトコンドリア毒性によるものと考えられている。
腎毒性は.主にヒト近位尿細管における有機アニオン輸送タンパク質1(HOAT-1)と多剤耐性関連タンパク質2(Mrp2)による薬物の濃縮と関連している。/>腎毒性は,主にヒト近位尿細管におけるHOAT-1(有機アニオン輸送タンパク質)による薬剤の濃縮とMrp2(多剤耐性関連タンパク質)による薬剤の排泄障害に関連していると考えられています。  HOAT-1はヌクレオチドアナログに強い親和性を持ち.ADVを活発に取り込むため.近位尿細管で高濃度になる。/>Mrp2は.近位尿細管の頭頂側に位置するATP依存性の薬物排出ポンプで.ADVの体外への積極的な分泌を仲介している。/>TFVの腎障害のメカニズムは.ADVと同様です。  ヌクレオチドによるファンコニー症候群の臨床症状
1.症状・徴候:全例に骨痛.5例に筋力低下がみられた。  2.
/>ファンコニー症候群は.近位尿細管の上皮細胞の損傷を主因とする腎尿細管機能障害疾患であり.複雑な輸送機能障害をもたらす。  成人後天性ファンコニー症候群は.しばしば骨粗鬆症を特徴とする。  ヌクレオチドによるファンコニー症候群の診断と鑑別診断
1.ヌクレオチドの投与歴。  2.臨床症状:発症は緩やかで.初期には明らかな症状はなく.後期には骨の痛みが顕著になり.筋力が低下することもある。  3.補助検査:アミノ酸尿.ホスファチジン尿.腎糖尿.尿細管性蛋白尿.低リン酸血症.低尿酸血症.低カリウム血症などの近位尿細管機能障害.一般にアミノ酸尿.腎糖尿.ホスファチジン尿が基本的な診断指標になる。  4.鑑別すべき疾患:シスチン貯蔵病.グリコーゲン貯蔵病などの先天性遺伝因子.Lowe
/>シスチン貯蔵病.グリコーゲン貯蔵病.ロウ症候群などの先天性遺伝因子や.近位尿細管障害を引き起こす薬剤や毒素によって引き起こされるファンコニー症候群。
この診断は.薬物離脱後の腎障害の回復によって支持される。  重要なのは.ヌクレオチドを中止し.他の種類の抗ウイルス剤に置き換えることです。  いくつかの研究では.重度の低リン酸血症患者には.リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムを用いた.通常は経口または静脈内のリン補給を行うべきであり.軽度の低リン酸血症(0.8~0.
96mmol/L)では1000mg/日.中度の低リン酸血症では1000mg/日の経口補給を行うと推奨している。/>mg/d.中等度低リン
0.3-0.8
mmol/L
には
1000
mg/d
を経口または静脈内投与で
2-6
時間
(2.5-5.0
mg/kg)
.重度低リンには
/>mg/kg).重度の低血中リン(<0.3
mmol/L)静脈内投与(2.5~5.0
mg/kg)を2~6時間実施した。
骨疾患との併用で.ビタミンD3
400-1000
/>ヌクレオチドによるファンコニー症候群は予後良好.薬剤によるファンコニー症候群は原因除去後.通常可逆的である。  ADVやカルシウム・リンの補給を中止しても.タンパク尿や腎障害を伴う低リン酸血症が報告された試験もあります。  ヌクレオチドによるファンコニー症候群の予防
1.上記のヌクレオチドに伴う腎障害を考慮し.臨床でこれらの薬剤を投与される患者さんは.使用前に腎機能のベースライン評価.糸球体濾過量(GFR)の算出
/>(英国HIV協会は.TFVを開始した患者は.最初の1年間は4週間ごとにモニターすることを推奨しています)。/>GFR.血清リン.尿検査(尿糖).尿ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を4週間毎に1年間監視すること
2.  さらに.薬物トランスポーター阻害剤は.ヌクレオチド類似物質による腎障害を防ぐもう一つの方法である。/>
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