マイクログラフト技術が開発された背景は?

白血病に対する従来の骨髄移植(クリアー骨髄移植とも呼ばれる)は.1950年代から1960年代にかけて.リンパ球と骨髄細胞を完全に除去する「致死的」前処置で始まり.正常ドナーの造血幹細胞の移植がうまくいき.移植片対白血病効果(GVL)もあるという利点がありました。 1997年には.前処置でリンパ球を除去し.骨髄細胞を一部除去することで前処置の毒性を抑え.GVHDの発生を抑える非切除骨髄造血幹細胞移植が「効果が高く.毒性が高い」とされた。
微量移植(MSTTM)は.透明骨髄移植や非透明骨髄移植後の白血病治療の革命となりうるものです。
マイクロトランスプラント(MSTTM)は.PLA軍事医学科学院307病院血液内科部長の藍慧生教授によって開発されたものです。 微量移植では.患者は白血病や腫瘍細胞を殺す効果の高い化学療法のみを受ける。 その後.ドナーから提供された細胞を試験管内で加工して患者に輸入し.レシピエントの免疫系を活性化させ.協力して白血病と闘う。 治療による毒性は低く.合併症も少ないため.「効果が高く.毒性が少ない」と言える。 この研究は.中国国家自然科学基金.国家第12次5カ年計画.陸軍第12次5カ年計画から資金援助を受けています。
2011年と2012年には.高齢者と若年者の急性骨髄性白血病の治療に対する微小移植に関する論文が.血液学のトップ雑誌であるBLOODと臨床腫瘍学の雑誌JCOにそれぞれ掲載され.ロイヤル病院のマッキノン教授と米国アンダーソンがんセンターのマッティウッツィ教授から.次のように賞賛されました。 “最も困難な分野における重要な進歩であり.北京の研究チームの研究は.白血病の治療法への新しいフロンティアの道筋につながることを期待する “と。 さらに.米国ハーバード大学医学部のスピッツァー教授は.このマイクログラフトを「移植片対腫瘍効果(GVT)と移植片対宿主病(GVHD)を分離するための新しいテンプレートである」と表現しています。
この研究の結果.70人以上の高齢の急性骨髄性白血病患者に微小移植を行ったところ.80%の完全寛解率が得られ.早期死亡率はわずか6.7%と.従来の化学療法と比較して大きな利点があることが分かりました。 この臨床結果は.中国.米国.オーストラリア.スペインの複数のセンターで臨床的に検証されています。 これまでの研究結果を踏まえ.微量移植の有効性をさらに検証し.関連する免疫メカニズムを国際的に探求するため.2014年にAi Huisheng教授によって「高齢者の急性骨髄性白血病の治療に対する微量移植の国際公開無作為化対照臨床試験(IMCG-EAML2014)」が開始され.以下の内容が盛り込まれました。 デューク大学医療センターなど米国の3病院が参加する研究が進行中です。
2014年8月.軍事医学院は.付属の307病院に「軍事医学院微量移植センター」の設立を承認しました。
2014年11月.CMCは.北京新世紀生物科技有限公司に戦略的投資を実施しました。
微量移植の作用原理
1.同種逐次免疫療法 CTLによるGVT/RVT効果
微量移植は白血病治療だけでなく.腫瘍治療にも適用されている。 海外では.悪性腫瘍(メラノーマなど)の患者さんに造血幹細胞移植を行い.腫瘍を寛解させた例が報告されています。 造血幹細胞移植は.造血系を再構築するだけでなく.健康なドナーの免疫系を移植することで.腫瘍に対する免疫監視機能を回復させ.移植片対腫瘍効果(GVT)を発揮し.元の腫瘍の封じ込めを達成するものである。 しかし.HLAマッチング.治療費.患者さんの身体能力などの複数の要因から.固形がん患者さんで造血幹細胞移植を受けられる人はごくわずかです。さらに.移植後の合併症は.このような治療にとってさらなる不利益となります。
悪性血液疾患における微量移植の経験から.強力な化学療法と併用した断続的な多血性幹細胞輸血は.化学療法の骨髄抑制を打ち消し.マイクロキメラ移植を得.癌細胞に対するCTLなどの免疫反応を生成し.グラフト対白血病・リンパ腫効果(GVL)またはレシピエント対白血病・リンパ腫効果(RVL)を発揮するのに役立つことが示唆されています。
ドナーの動員末梢血造血幹細胞採取の組成は.約1%のCD34+造血幹細胞に加えて.Tリンパ球.Bリンパ球.NK細胞などの免疫活性細胞を含み.in vitroでの多段階細胞処理後.がん細胞に対する殺傷力を大幅に高め.その抗腫瘍効力は輸血後の腫瘍免疫療法に用いるためにさらに増強されています。 自己細胞を用いた免疫療法に比べ.同種細胞は腫瘍細胞に対してより強く識別され.殺傷力を発揮します。
2.造血幹細胞を介して腫瘍細胞を死滅させ.造血回復を促すように設計された強力な化学療法
現在の一般的な二次免疫療法の臨床実践とは異なり.悪性血液疾患および固体腫瘍の移植手順に強力な化学療法の概念を取り入れ.造血回復を促す微量移植細胞の保証により.強力な化学療法により腫瘍負荷を最小限に抑え.微小残存疾患(MRD)の除去に役立っています。
3.より持続的な免疫療法効果を得るための間欠的マイクロキメラ移植
間欠的造血幹細胞輸血は.GVHDを防ぐための免疫抑制剤を必要とせずにドナー成分のマイクロキメラ移植が得られ.マイクロキメラでCTLが検出され.時間と共にフェイドアウトするが従来の通常逐次免疫療法と比較してより持続的な治療効果があることが示された。 CTLとマイクロキメリズムの効果は.時間の経過とともにフェードアウトするものの.従来のオーバート免疫療法に比べ.より耐久性のある治療的役割を果たすことが検出された。
微量移植の臨床的優位性
1.良好な有効性と低い治療リスク
高齢者急性骨髄性白血病において.微量移植による寛解率は80%に達し.国際的に認められている高齢者の寛解率は40%未満であり.2年DFSは40%に達し.国際的に認められているDFSは20%未満であった。
若年~中年の低リスクAMLで.微量移植の6年DSFは84.4%.全生存率(OS)は89.5%と.国際的に認められた血縁者同種造血幹細胞移植の有効性と同じだが.GVHDによる移植のリスクがなく.治療関連死亡率が低い
全例(8~88歳.HLA一致ドナーなしAML)微量移植では現在のDFSと比較して4年間のDFSは20%未満であることがわかった。 移植4年目のDFSは.現在国際的に認められている有効性と比較して15~20%高く.高齢者(60~88歳)では国際的に認められている有効性と比較して2年目のDFSが18.9%向上していました。 また.移植後9~12日で白血球や血小板の急速な回復が見られ.GVHDなどの移植関連合併症は全例で認められませんでした。
2.手術が簡単で安全
造血の回復が早く.重篤な感染症の発生率も低い。
化学療法や統合医療管理の経験や能力の高い臨床医が手術を行うことが可能である。
3.患者さんやご家族が受け入れやすいこと
HLAマッピングの制限がなく.ドナーの選択の幅が広いこと。
治療費は従来の3分の1程度。
患者さんのQOLが高く.入院期間も短い。