原発性混合型クリオグロブリン血性血管炎

原発性混合クリオグロブリン血症(EMC)は.紫斑病-関節痛-クリオグロブリン血症症候群としても知られ.臨床的には紫斑病変.関節痛.貧血.腎障害.高ガンマグロブリン血症を特徴とするメルツァー(1966)は.ウィントローブ(1933)とアイナー(1947)の研究に基づいて.この疾患を初めて系統的に記述した。メルツァー(1966)は.ウィントローブ(1933)とアイナー( 1947)の研究に基づいて.本疾患を初めて系統的に記述し.同時に骨髄腫のような悪性腫瘍もクリオグロブリン血症を伴い.本疾患と同じ臨床的特徴を呈する可能性があることを発見した。 Zhang Chao, Department of Rheumatology and Immunology, Xinxiang Central Hospital, Henan Province, China
Disease description
また.亜急性細菌性心内膜炎.ハンセン病性溶血性貧血.急性糸球体腎炎.全身性エリテマトーデス・リウマチ.シェーグレン症候群などの疾患でも肝斑を伴うことがあり.これらの疾患に伴う肝斑は二次性肝斑と呼ばれる。
病因
男女ともに発症するが.若年成人よりも女性に多く.25～45歳が有病率である。
病因は特定されていない
病因と病態はよくわかっていない。近年.B型肝炎ウイルスに感染している患者で発症率が高いことが判明しているが.体内の自己免疫反応における混合型クリオグロブリンの形成が発症に決定的な役割を果たす自己免疫性リウマチ性疾患であることが確認されている。いわゆるクリオグロブリンは.低温で可逆的凝集を起こす蛋白複合体で.その主成分は免疫グロブリンであるが.少量のフィブリノゲン.リポ蛋白.コラーゲン.補体.その他の血清蛋白成分も含んでいる。クリオグロブリンの免疫化学的側面から3つのタイプに分けられます：タイプIは.IgA.IgGおよびIgMを含む2つ以上のモノクローナル抗体を含むモノクローナルクリオグロブリンのタイプであり.IIは.IgM-IgG.IgA-IgGおよびIgG-
IgGなどを含むモノクローナルおよびポリクローナルクリオグロブリンのタイプの混合物であり.タイプIIIは.IgA-IgGおよびIgA-IgGを含むポリクローナルクリオグロブリンの混合物である。 IgA-IgGおよびIgM-IgG-IgAを含む。一次性クリオグロブリン血症は主にII型およびIII型クリオグロブリンからなる。混合型クリオグロブリンは寒冷凝集リウマトイド因子（RF）であり.ポリクローナルIgGのFcセグメントの抗原決定基と結合して免疫複合体を形成し.免疫炎症反応を起こす抗体として作用するIgMを含む。時折.混合クリオグロブリン中のIgAが抗体として作用し.ポリクローナルIgGのFcセグメント抗原決定基クラスターと反応する。混合クリオグロブリンのIgG成分はポリクローナル抗体であり.リウマトイド因子のような生物学的機能を持たず.その縮合性は含まれるIgMに依存するが.縮合を起こすにはIgGの関与が必要であり.IgGが特異的抗原と複合体を形成している場合.IgGは特にIgMと相互作用しやすいので.IgGが混合クリオグロブリンの縮合に抗原効果を持つことが示されるが.この抗原効果はしかし.この抗原作用は.適切な抗原がIgGと相互作用して後者の構造を変化させた後に初めて示されなければならない。
病態
クリオグロブリンが病気を引き起こすメカニズムはよくわかっていない。寒冷グロブリンは血管壁に沈着した免疫複合体として.補体古典経路とバイパス経路を活性化し.小血管の免疫性血管炎を引き起こし.罹患した血管が存在する組織の虚血につながることが証明されている。組織虚血はまた.血管内皮の機能障害や血液粘度の上昇.赤血球凝集.凝固.血小板異常によっても悪化し.さまざまな臨床症状を引き起こす。この機序は.全身性エリテマトーデスのようなクリオグロブリン血症に続発する疾患においても当てはまる可能性がある。混合型クリオグロブリンの病原性は.その耐寒性と補体結合能にも依存する。常温で凝結するクリオグロブリンは沈着しやすく病原性になりやすく.補体と結合しやすい混合型クリオグロブリンは免疫病理学的障害も強くなる。
皮膚生検では.白血球破砕性血管炎がみられ.皮下の毛細血管.小動脈.小静脈の内皮細胞の腫脹.炎症変性.壊死という病理変化がみられ.好中球浸潤に囲まれ.時にフィブロネクチン様沈着を伴っていた。内臓生検でも皮膚と同様の血管炎症性病変がみられることがある。
腎生検では.好中球浸潤を伴う罹患糸球体の基底膜の肥厚を伴う広範な増殖性糸球体腎炎や.巣状腎炎.膜増殖性腎炎が認められることがありますが.増殖反応が軽度で.主に糸球体の内皮に沈着する冷やされた球状蛋白の形成に関与する免疫複合体の形成による変化であることもあります。多くの症例では.毛細血管内皮の過形成と基底膜の好酸球性沈着が認められ.特に急性腎不全患者では.大きな基底膜の好酸球性沈着だけでなく.毛細血管内腔の完全閉塞と基底膜の断片化が認められ.これは膜増殖性腎炎でみられる変化と類似しています。検索他の症例では.腎尿細管と腎実質の損傷が少ない.巣状の線維増殖性壊死性腎動脈炎を併発することがあります。一部の症例では.線維化を伴う腎間質への形質細胞およびリンパ球浸潤が認められる。数例では.毛細血管内皮細胞に封入体結晶が見られた。
電子顕微鏡検査では.内皮下沈着物に寒冷結晶性封入体.線維性および管状構造が認められた。免疫病理学的検査では.塞栓内および血管壁にIgM.IgG.C3が沈着している。これらの物質は基底膜上にも顆粒状に沈着しており.本疾患の病因における免疫の役割を示している。
臨床症状
疾患の初期には.ほとんどの患者が寒冷または冷水にさらされたときに手指または足指にレイノー現象を示すだけであったが.四肢の蒼白-チアノーゼ-紫-赤という典型的なレイノー現象の代わりに.チアノーゼが主な症状プロセスとして現れる症例が多くなった。病気の発症とともに.冷たいファッションが四肢の痛みに現れることがあり.しびれは関節痛や筋肉痛.さらには紫斑や紫色の皮膚模様が現れることもあります。
皮膚
粘膜損傷
最も一般的なのは.かゆみを伴わない再発性の触知可能な非血小板減少性紫斑病で.下肢.特に足首の周りに分布することが多いが.鼻.耳.口などの露出部にも分布する。紫斑病は間欠的で.発作は数日から1週間程度続きますが.ほとんどの場合.局所の色素沈着が消失した後.何年も再発を繰り返します。足首や他の関節の皮膚病変は時に皮膚潰瘍として現れることもある。
皮膚病変は.寒冷への暴露.外傷.スポーツのための長時間の立ち仕事.急性感染症などによって誘発されることがありますが.その症状は周囲の気温とは無関係であり.冬よりも夏に重症化するのが一般的です。クリオグロブリン血症の進行にもかかわらず.紫斑病は時に自然治癒することがあり.多くの場合.寒冷蕁麻疹が再発することがある。これらの皮膚および粘膜症状は.時に疾患活動性の唯一の症状であることがある。
関節
多発性関節痛は.この疾患のもう一つの一般的な初期症状である。全身のあらゆる関節が侵される可能性があるが.最もよく侵されるのは手と足首である。症状の発現に筋肉痛を伴うこともあり.関節症状がなくても軽度の筋肉痛や脱力感を伴うこともある。関節筋の症状は時に疾患全体と並行せず.疾患の進行とともに消失することもある。この関節病変では.朝の著しいこわばりはないことが多い。
腎障害
半数以上の患者に腎障害がみられ.水腫.多量の蛋白尿.高血圧を伴うものもある。腎障害のある患者の多くは急性・慢性糸球体腎炎を示し.少数の患者は急性進行性腎炎を発症し.さらに速やかに尿毒症を発症することもある。腎障害は時に無症状であり.腎障害のある患者の多くに蛋白尿.血尿.膿汁.アルブミンを主とする赤血球尿細管ウロ蛋白質.尿中軽鎖蛋白質.尿中ペリプラズム蛋白質が認められるため.診察の際には日常的に腎臓とその機能を調べる必要がある。したがって.腎臓とその機能を日常的に検査すべきである。
消化器系
肝臓は.患者の3分の2で程度の差こそあれ腫大することがあり.また脾腫を伴うこともあり.さらに肝機能異常を伴うことが多い。これらの患者の大部分は通常無症状であり.重症例では門脈圧亢進症.あるいは肝疾患による急性肝不全.さらには肝硬変がみられる。肝生検ではしばしば.さまざまな程度の肝炎.血管炎.肝硬変.線維化がみられ.形質細胞やリンパ球の浸潤がみられる。これらの患者では.血清B型肝炎ウイルス表面抗原および抗体が高率に陽性となる。消化管血管炎では.非局所的な腹痛がみられ.寒冷にさらされると増悪したり.時には便潜血反応陽性の上部消化管出血や血便がみられることもある。個々の患者には非定型消化性潰瘍がみられることがある。
神経系
患者の約1/3は中枢神経系の症状を呈し.III型はI型やII型に比べ.脳症.脳神経麻痺.錐体路徴候.脊髄炎.錐体外路系などの症状を示すことが多い。これらの病変は.主に中枢神経系の血管壁にクリオグロブリンが沈着し.中心部に血管炎症が生じ.その部位に打撲や出血.炎症細胞浸潤が起こり.神経脱髄が生じることがある。また.一部の患者では.感覚異常の早期発現を伴う多発性非対称性末梢神経障害や.ジスキネジー.筋無力症.運動低下.筋電図異常がみられることがある。
その他
この病気は心臓にも影響を及ぼすことがあり.心筋炎冠動脈炎.一過性心膜炎.不整脈として現れますが.発症率は低く.多くの場合無症状です。肺の病変は間質性線維症および軽度の胸膜炎として現れることがある。個々の症例では副腎皮質および膵臓の病変を呈することがあり.しばしば病理検査によって発見される。時には.全身の表在リンパ節腫大や下肢リンパ節腫大を認めることもある。
合併症
この病気は.Scheuglen症候群.橋本甲状腺炎.クローン病などと重複することがあります。

腎炎の有無にかかわらず.非血小板減少性紫斑病.寒冷により増悪する関節痛や筋肉痛の場合は.原発性クリオグロブリン血症の可能性を強く疑う必要があり.クリオグロブリン陽性の測定により診断が確定できる。ただし.多発性骨髄腫.リンパ腫.原発性マクログロブリン血症.亜急性細菌性心内膜炎.伝染性単核球症.結核.全身性エリテマトーデス.関節リウマチなどの疾患による二次性クリオグロブリン血症は除外する必要がある。最後に.免疫学的検査でクリオグロブリン中のIgM.IgG.IgA.C3の有無を測定することは.本疾患の免疫学的病型の判定により資するものである。タイプ
原発性混合型クリオグロブリン血性血管炎-鑑別診断
原発性寒冷蕁麻疹
これは常染色体優性遺伝の疾患で.一部は後天性である。患者には寒冷ヘモグロビンも寒冷アグルチニンも寒冷グロブリンもなく.寒冷刺激により肥満細胞からヒスタミンが放出されるためと思われるが.寒冷にさらされると全身に蕁麻疹が生じる。関節痛.腎炎などの症状は増悪期には起こらない
寒冷ヘモリシン症候群
この症候群は.20℃以下で赤血球に結合する寒冷ヘモリシン（実質的にはIgG抗体）の存在によって引き起こされ
補体の仲介のもとに赤血球の溶血を引き起こす。臨床的特徴としては.寒気.発熱.頭痛.腹痛.吐き気.嘔吐.気管支喘息.高血圧.頻脈.全身性の寒冷蕁麻疹.寒冷暴露後の急性溶血性貧血を伴うソーシー血色素尿などがある。寒冷ヘモリシンを同定するDonath-Landsteiner試験は陽性で.通常1:2～1:64の力価を示し.Coomb試験も陽性である。通常.関節症状や腎炎などの全身症状はなく.体内のクリオグロブリンは高値ではなく.リウマトイド因子や抗核抗体は陰性で.補体値は正常である
寒冷凝集素症候群
この症候群は.寒冷刺激で赤血球と結合する寒冷凝集素が体内に高値で存在するために急性溶血症候群を引き起こす。免疫学的検査で確認された：寒冷凝集素はκ軽鎖型IgM抗体健康調査に属し.寒冷グロブリンの特徴を持ち.通常I抗原と相互作用し.補体介在作用で溶血を起こすことがある。寒冷凝集素症候群は急性亜急性型と慢性型に分けられ.最初の2つの型は伝染性単核球症.風疹.リンパ腫などの特定のウイルス感染による二次的なものです。慢性型は特発性で.3つの型に共通する特徴は.寒冷にさらされた後に四肢.鼻.耳の表在血管で赤血球が自然に凝集し.チアノーゼを引き起こすことである。血液生化学検査では.20℃未満で自己血液の自己凝固が認められることがある。末梢血の溶血性貧血.網状赤血球増加.白血球の増加または減少.血小板減少.他の溶血性検査も陽性になる場合があります。
結論として.寒冷溶血症候群と寒冷凝集素症候群は寒冷溶血性貧血であり.原発性クリオグロブリン血症は溶血性貧血を伴わない免疫複合血管炎疾患であり.同定は容易である。血液の粘度は上昇し.赤血球はひも状になり.ほとんどの患者の血沈は急速に上昇します。
2.尿のルーチン半数以上の患者は蛋白尿.血尿.尿細管および膿細胞を有するかもしれない。
3.生化学検査
約2/3の患者に肝機能異常.血清GPT上昇.ビリルビン上昇などがみられ.腎機能ではBUN上昇.カリウム上昇.CO2CP低下などがみられ.蛋白電気泳動ではガンマグロブリン上昇がみられる。
4.免疫学的検査血清中IgG.IgMは上昇し.時にIgAは上昇.補体は低下する。室温で5mlの空腹時静脈血を採取し.抗凝固剤を含まない清潔な試験管に入れ.直ちに37℃の水浴中に1～2時間入れて凝固させた後.37℃.3000r/minで遠心分離し.同じ条件で再度遠心分離して血清中に血球がないことを確認します。その後.2回目の遠心分離で得られた血清を5mlの目盛り付き遠沈管に移し.4℃の冷蔵庫で72時間インキュベートした。低温インキュベート後に沈殿があれば.4℃.3200r/minで15分間遠心分離し.上部の血清を除去した後.クリオグロブリン沈殿を4℃の生理食塩水で洗浄し.その後.冷遠心分離して洗浄し.最後に洗浄した上清からタンパク質が検出されなくなるまで.この操作を3〜5回繰り返した。洗浄上清からはタンパク質は検出されなかった。精製された低温沈殿物は.その後.IgM.IgG.IgAおよびC3に含まれるクリオグロブリンの定量的および免疫化学的分析のための0.05 mmol / L pH
8.2バルビツール酸緩衝液の適切な量に溶解し.クリオグロブリンは14mg / Lより大きい陽性であるが.それは人口の様々な人種に起因することに注意する必要がありますエリアと実験室の条件は.クリオグロブリンの値を決定する際に均一ではありません完全に均一ではありません。標準値は実際の状況に応じて決定されるべきである。
クリオグロブリンの臨床的意義：①クリオグロブリンは免疫複合体のクラスであり.免疫複合体疾患は.診断のための基盤を提供することができます。多くの感染症（ウイルス性B型肝炎など）と自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスなど）.クリオグロブリンの出現と消失.疾患活動性と寛解には明らかな関係があり.疾患と予後の評価には一定の意義がある ③抗原.抗体.その他の成分の簡単な免疫複合体の分離精製法として.病態の検出には一定の理論的意義がある。
その他の補助検査
中枢神経系に病変がある場合.脳波.脳CT.脳MRIに異常が見られることがある。心臓に病変がある場合.ほとんどの患者に心電図異常がみられる。間質性肺の変化を示す患者もいる。
関連検査：C3 pH（尿）二酸化炭素結合能免疫複合体免疫グロブリンA 免疫グロブリンG 免疫グロブリンM クリオグロブリン尿中窒素抗核抗体リウマトイド因子
脳脊髄液グルタミナーゼ.グルタミングラミナーゼ血沈
編集部治療と予防
クリオグロブリン血症の治療は重症度によって異なり.重症の場合は原疾患の治療を行う。
一般的な治療
寒冷刺激を防ぎ.保温に注意し.関節痛には非ステロイド性消炎鎮痛薬を投与する。レイノー現象で長時間の立位を避ける下肢紫斑病には.ニフェジピン（心筋梗塞）.トラゾリンなどの血管拡張薬.腸溶性アスピリン（50～100mg/日）などの抗凝固薬を投与する。
病原体治療
細菌性心内膜炎は.クリオグロブリン血症の抗菌薬治療後に改善することが報告されている。したがって.病原体が明らかな場合は適切な治療を行う必要がある。 C型肝炎ウイルス感染症は遺伝子組換えαインターフェロンで治療できる。 30,000Uを週3回.3ヵ月間投与するか.1年以内の長期投与を行う。少なくとも50％の患者は治療中に臨床的および血清学的な改善を示すが.一部の患者は治療中止後に再発しやすい。さらに.αインターフェロンの長期使用には.患者によっては耐えられない副作用がある。リンパ増殖性疾患の患者もαインターフェロンで治療できる。
血漿交換
血漿交換は.この疾患の治療.特に重度の血管炎と重要な臓器障害を持つ患者にとって効果的な手段である。血漿交換は.血液中のクリオグロブリンや病原体を効果的に除去し.単球マクロファージ系の閉鎖状態を解除し.貪食機能を回復させることができます。血漿交換の量や頻度.血漿交換の間隔に制限はありません。血漿交換後は.免疫グロブリンの異常リバウンドを防ぐために免疫抑制剤を併用する。
グルココルチコイドと免疫抑制
重症で進行性の腎病理や神経病理を伴う場合は.プレドニゾン（prednisone）1mg/kg/日などの高用量グルココルチコイド.あるいはそれ以上を投与する。治療期間は3～6週間で.効果が明らかになってから徐々に減量する。シクロホスファミドショック療法などの免疫抑制剤も使用でき.投与量は3～4週間に1回.体表面積0.5～1.0g/m2です。
その他の治療法
免疫グロブリン大量静注ショック療法を行う人もいますが.症例数が少ないため.400mg/(kg・d)を5日間投与し.評価すべきではありません。脾臓摘出術も有効である。金桂仁氣丸の本疾患に対する有効性は.今後さらに観察する必要がある。
予防
原発性混合型クリオグロブリン血性血管炎-予後と予防
予後
腎炎のない患者のほうが予後がよく.進行すると腎不全や感染症で死亡する。寒冷刺激を避け.保温する。下肢に紫斑のある患者は.立っている時間を短くする。早期診断.早期治療。