心臓弁膜症は中国では一般的で頻度の高い疾患であり.リウマチ性心臓弁膜症の入院手術を受ける患者は.当院の心臓外科患者数の約30％を占めています。 心臓弁膜症患者に対する心臓弁膜症手術は.これまでも.現在も.そしてこれからも.しばらくは治療の主軸となることでしょう。
現在.中国の臨床現場で治療を受けている心臓弁膜症患者の大半は.依然として若年層と中年層が多く.したがって.設置される人工心臓弁の大部分は機械式です。 血栓症や起こりうる血栓塞栓症の合併症を予防するため.機械式心臓弁を装着した患者さんには生涯にわたる抗凝固療法が必要です。 また.生体弁置換術後の患者には.少なくとも3～6ヶ月の抗凝固療法が必要です。
抗凝固薬の選択 クマリン系薬剤（ワルファリン） 抗血小板剤（アスピリン.ペントキシフィリンなど） ヘパリン／低分子ヘパリン プロトロンビン阻害剤（シミラスタチン） ワルファリンは.60年以上にわたり.心臓弁置換後の患者の抗凝固に用いられており.安全性と有効性が臨床医に認められてきた。
ワーファリンは.VIT-K拮抗薬で.肝シクロ酸化還元酵素を阻害することにより.不活性酸化VIT-Kから活性還元VIT-Kへの還元を防ぎ.VIT-K依存性の凝固第II.VII.IXおよびX因子の活性化を阻害して.抗凝固作用を発揮します。
ワーファリンの薬物動態 ワーファリンは血漿中でアルブミンと結合し.半減期は36-42時間.バイオアベイラビリティは100％です。
代謝：主に肝P450によるもので.原型として尿中に排泄されるのは2％未満であり.腎不全の患者でも用量調節は必要ない。
ワルファリンに対する抗凝固反応は.60歳代では（PT/INR）が示されるよりも強く.適切に減量する必要がある。
ワルファリンの用量反応関係は非常に多様で.多くの要因（遺伝.薬物.食事.病状など）に影響されます。
ワルファリンの薬物動態 ワルファリンの抗凝固作用は.体内にもともとあるVIT-K依存性凝固因子（II.VII.IX.X）が枯渇するまで待つ必要があります。 ワルファリンの抗凝固作用は.経口投与後24時間以内に発現し.72～96時間でピークに達します。 投与中止後は.新たな活性型凝固因子が合成されるため.凝固は徐々に正常化する。
ワルファリン投与計画は.通常.術後1日目または2日目に投与されます。
飽和投与法：5mg/日×3日間.INRを測定し維持量に変更する。
維持投与法：2.5mg/日×3日間.INRを測定し.投与量を調整する。
ワルファリン抗凝固療法モニタリングと標準PT：プロトロンビン時間（PT）は.抗凝固療法のモニタリング指標として最もよく使われ.4つのVIT-K依存性凝固因子の低下を反映しますが.その正確な文字は試薬.方法.技術によって様々な影響を受けます。
PTR（プロトロンビン時間比） プロトロンビン時間比＝患者PT値／正常対照PT値。
INR (International normalize ratio) 国際標準化率：1982年に採用されたINR標準モデルで.INR=(PTR)ISI=(患者PT値/正常対照PT値) ISIISI:International sensitivity index（国際標準化機構）により算出される。International sensitivity index）：プロトロンビン試薬活性の較正 INRは不安定な試薬活性の影響を削り取ることができ.現在では好ましいモニタリング指標である。
弁置換後の抗凝固強度抗凝固強度目標値：1.8-2.5生体弁抗凝固強度目標値：1.5-2.0機械弁：
大動脈弁置換目標値：1.8-2.3三尖弁置換目標値：2.0-2.5二尖弁置換目標値：1.8-2.5中国には抗凝固強度に関する統一基準は存在しない。 抗凝固強度の基準は.病院によって異なる場合がありますが.傾向としては.低強度の抗凝固療法を行うことが多いようです。
INRのチェック頻度は.一般的にワルファリン開始後2～3日目にチェックし.2～3日おきにモニターする必要があります。
抗凝固強度をこの基準内でコントロールし.安定したら.モニタリングを週1回に変更してもよい。
1ヵ月後には.月1回に変更することもあります。
6ヵ月後には2〜3ヵ月に1回に変更してもよい。
食事.薬物.アルコール.コンプライアンス不良などの要因により.ワルファリンの用量反応が大きくなることがあるため.患者さんは定期的に.長すぎない間隔でフォローアップを受ける必要があります。
薬剤効果-抗凝固作用の増強 ワルファリンは血漿蛋白結合率が高く.他の血漿蛋白結合薬と併用すると.競合結合により未結合ワルファリン濃度が上昇する。 例えば.抱水クロラールなど。 ワルファリンは肝薬物酵素によって代謝的に不活性化され.アミオダロン.メトロニダゾール.シメチジン.オメプラゾールなどの肝薬物酵素阻害剤と併用した場合。
薬物作用-抗凝固作用の低下 ワルファリンは肝薬物酵素によって代謝され.バルビツール酸塩.リファンピシンなどの肝薬物酵素誘導剤と併用すると不活性化される。 抗凝固因子の合成を促進する薬剤.例えばVIT-K.エストロゲン.経口避妊薬など.またはVIT-Kの吸収に影響を与える薬剤.例えばカウレンアミドなどと併用した場合。
抗凝固作用に対する食事の影響 VIT-Kの摂取や食事での吸収はワルファリンの効果に影響を与え.結果として抗凝固作用が低下します。 特に.カリフラワー.キャベツ.ニンジン.卵黄.豚レバーなど.VIT-Kを多く含む食品を常食している場合.全身状態が改善し肝機能が回復すると.しばしば投与量を増やす必要があります。 その他の食品は.ワルファリンの抗凝固作用を低下させる可能性があります（例：ニンニク.マンゴー.グレープフルーツなど）。 しかし.抗凝固剤の用量調整期を過ぎると.通常の生活習慣では食事による抗凝固作用への影響は重要ではありません。
戦略：経口ワルファリン服用中の患者は.食事を変える必要はありませんが.アルコールの乱用やVIT-Kを多く含む食品の単調な摂取を長く続けることは避けるべきでしょう。
胆道閉塞.急性ウイルス性肝炎.甲状腺機能亢進症.感染性高熱症などの疾患は.VIT-Kの吸収を低下させ.ワルファリンの抗凝固作用を増強させることがあります。
下痢や嘔吐は薬剤の吸収に影響を与え.ワルファリンの抗凝固作用を低下させることがあります。
うっ血性心不全では.VIT-K依存性凝固因子の肝合成が低下し.経口抗凝固薬に対する感受性が高まるため.減量する必要があります。
心筋梗塞や肺塞栓症の患者は経口抗凝固薬への耐性が低く.プロトロンビン時間も急激に延長することがあります。
地理的・民族的影響 ワルファリンの維持量は.地理的・民族的に異なる患者の間で大きく異なる。 中国本土の1日維持量（2.5±0.6）mgは.香港（2.0～3.0）mgやイラン（3.8±1.0）mgと同様であり.南アフリカ（4.0～6.0）mgや北米（平均8.78mg）と比べると著しく低いことがわかります。
この差の理由は不明で.地理的・民族的な違いによる患者の食生活の構造や体の代謝機能の違いに関係していると思われる。
年齢による影響調査では，性別や体重とワルファリン投与量および治療範囲内のPT/INRとの間に有意な相関は認められなかった。 年齢層によるワルファリン投与量の差は有意であり（p＜0.05）.35歳以下の患者は75歳以上の患者の約1倍のワルファリン投与量が必要であった。 高齢者は若年者よりも低いワルファリン投与量を必要とする。 その理由は.加齢に伴う肝代謝や合成機能の低下が関係していると考えられ.凝固因子や酵素活性の変化といった要因の影響を排除することはできない。
過剰な抗凝固療法の初期症状としては.皮膚の点状出血.紫斑.歯肉出血.鼻出血.創部出血の遷延.月経過多などが考えられます。 出血はどこにでも起こる可能性があり.特に泌尿器および消化管に起こりやすい。 腸壁の血腫は亜急性腸閉塞の原因となり.硬膜下および頭蓋内領域にも見られます。 どのような穿刺でも血腫を引き起こす可能性があり.重症の場合は局所的な圧迫症状が見られます。 珍しい副作用として.吐き気.嘔吐.下痢.痒疹.アレルギー反応および皮膚壊死があります。 また.両側乳房の壊死.微小血管症や溶血性貧血.広範囲の皮膚壊疽が大量に経口投与された場合に報告されており.特に一次投与量が多い場合に危険とされています。
過剰抗凝固の管理方法 INR >4 リスク増加.INR >5 リスク急増 2001 American Cardiothoracic Surgery:
INR <5, 臨床的に重大な出血がなく.INRを急速に逆転させる必要がなく.一度減量または停止して目標まで少量ずつ適用することができる。
INR5～9で出血がない.または出血傾向のリスクが高い患者には.1～2回停止し.目標値に到達してから少量から開始し.出血のリスクが高い場合は.一度停止して同時にVIT-K1（1～2.5mg）を経口投与し.経口投与できない場合は鎮静により0.5～1mgとする。
INR>9.臨床的に著しい出血のない場合はVIT-K1を3～5mg経口投与し。
重篤な出血またはINR>20の場合.10mgを静脈内投与し.新鮮血漿およびプロトロンビン濃縮製剤の輸血を検討する。
生命に関わる出血の場合は.VIT-K1 10mgに加え.鎮静剤によるプロトロンビン濃縮製剤での治療に変更する。
中国の状況は米国とやや異なり.患者の実態に合わせて専門医が判断する必要がある。
静脈注射は作用発現が速いが.アレルギー反応に注意する必要があり.皮下注射の有効性は予測不可能である。 経口投与は利便性と安全性が高く.有効性も明確である。