1.はじめに
過去数十年にわたり.非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は.欧米諸国における肝疾患の主要な原因となっている。 他の慢性肝疾患の罹患率は過去20年間安定しているか.あるいは減少しているが.NAFLDの罹患率は倍増している。 最近のデータでは.中東.極東.アフリカ.カリブ海諸国.ラテンアメリカにおけるNAFLDとNASHの有病率は.欧米諸国と同様である。
NAFLDはトリグリセリドが過剰に蓄積した状態（ステアトーシス）であり.NASHはそのサブグループであり.肝細胞傷害.炎症.過剰な脂肪蓄積を特徴とする。NASHとアルコール性脂肪性肝炎の組織学的な違いはほとんどない。NAFLDにおける純粋な脂肪性炎症性疾患は.短期的な罹患率（罹患率および死亡率）の有意な増加とは関連しないが.NASHへの進行は罹患率（罹患率および死亡率）の増加と関連する可能性がある。
肝硬変.肝不全.肝細胞がんなどの危険性がある。
NASHの正確な病態は解明されておらず.ほとんどすべての患者で異なる。
NASHはインスリン抵抗性.肥満.メタボリックシンドロームと最も関連が深いが.これらの病態を持つすべての患者がNAFLDおよび/またはNASHを発症するわけではなく.またNAFLDおよび/またはNASHを発症するすべての患者がこれらの病態を経験するわけでもない。 また.NASHは肝硬変.肝不全.肝細胞癌を引き起こす可能性がある。 地域によってリソースが限られていることを考慮し.このグローバルガイドラインは.世界中の専門家から診断と治療のための最良のクリニカルパスを提供することを目的としている。
2.疫学
NASHは世界中でますます増加している慢性肝疾患であり.糖尿病や肥満と密接な関係がある（有病率はほぼ同じ）。 世界の肥満人口は14億6,000万人と推定されている。 米国では約600万人の成人がNASHに進行する可能性があり.そのうち約60万人がNASH関連肝硬変に進行する。 また.肥満の有病率には文化的.地域的な違いが大きい。
ほとんどの西洋諸国では.特に女性は痩せていて脂肪の割合が少ないことが好まれます。 しかし.他の国では.肥満は魅力と成功の象徴である。 米国では.主に高脂肪でカロリーの高いファーストフード（ジャンクフード）への依存度が高いため.低所得者層に肥満が特に多い。 しかし.多くの貧しい国では.高学歴で裕福な人ほど肥満率が高い（表1）。
3.NASHの診断戦略
NASHはNAFLDの最も重篤な組織学的症状であり.肝重量の5％を超える肝臓内の脂肪の濃縮として定義される。 NASHの診断基準や病期分類はまだ議論の余地がある。
肥満に伴うインスリン抵抗性はNAFLDの病因の中心である。 加えて.重要な原因因子である過酸化ストレスやサイトカインも.遺伝的に影響を受けやすい人の脂肪症や肝障害の進行に寄与している。
この病気は.症状がないまま何年も続くこともあれば.肝硬変や肝細胞がんに進行することもある。 高血圧.2型糖尿病.睡眠時無呼吸症候群.家族歴陽性.非黒人民族.肥満.高脂血症.運動不足の生活習慣（図1～3）がある場合は.NASHと肝酵素の検査を考慮すべきである。 予後)を調べるための非侵襲的な検査はありません。 NAFLDおよび/またはNASHは除外診断であり.肝生検は診断の確定.病期分類.他の肝疾患の除外.侵襲的治療の決定のために一般的に用いられる。
4.管理
4.1 NASHの治療法
4.1.1 代謝状態の治療
糖尿病.高脂血症.心血管危険因子などの危険因子の適切なコントロールが推奨される。 アトルバスタチンやプラバスタチンでNASHの組織学的改善が得られることが研究で示されている。 脂質異常症のあるNAFLD患者はスタチンで治療することができる。 基礎肝疾患を有する患者では.他のスタチン系薬剤の毒性は認められなかった。 スタチンによる重篤な肝細胞毒性はほとんど認められない。
注：NAFLDおよび/またはNASHの治療薬として.確かなエビデンスに基づいて承認された薬剤はない。
4.1.2 インスリン感受性の改善：体格を減らす
NAFLDおよび/またはNASHの進行を逆転させるアプローチの決定的な手段は.ライフスタイルの変化である。
4.1.3 食事療法
患者の年齢や性別にもよるが.体重を5～10％減らし.通常の食事によるカロリー摂取を25％（約2500カロリー/日）減らすことが目標である。 超低カロリー食よりも.（栄養組成の調整とともに）適切に厳格なカロリーコントロールの方が効果的である。 低カロリー食の役割と食品群に関する推奨に注意を払い.清涼飲料水（アルコール度数0.5％未満の天然または人工的に調合された飲料で.ほとんど常に濃縮ショ糖と果糖が使用されており.食事による肥満の重要な一因となっている）やファーストフードに含まれる果糖とトランス脂肪酸を避け.食事中のオメガ3/オメガ6多価不飽和脂肪酸の量を増やす必要がある。
4.1.4 運動
運動は週3～4回（年齢に応じた心拍数上限の60～70％）を励行する。 食事療法と運動療法の効果は6ヵ月後にモニタリングする。 効果がない場合は.追加の治療法（薬物療法など）を検討する。
4.1.5 肥満手術
病的肥満患者には有益である。 ただし.肝硬変の既往がある場合は手術はできない。 限られた数の研究で.肥満手術成功後に肝疾患.メタボリックシンドローム.インスリン抵抗性が有意に改善することが示されている。
チアゾリジン系薬剤やメトホルミンなどのインスリン抵抗性改善薬は.糖尿病に対しては承認されているが.NAFLD/NASHに対しては承認されていないため.臨床では経験的に考慮すべきである（より詳しい情報は文献から入手し.慎重に検討した上で使用することができる）。
4.2 抗酸化・抗線維化薬
抗酸化・抗線維化薬（ビタミンEやヘキソケトン・コチニンなど）は.NAFLD/NASHへの使用は承認されていない。これらの使用を支持する研究データは比較的限られており（二重盲検比較試験はない）.経験的な使用のみを考慮すべきである。 治療分類を表3に示す。
5.まとめ
NAFLDとNASHは依然として重要な公衆衛生上の問題であり.豊かな国でも貧しい国でも広くみられる。
一般集団におけるNASHおよび進行性肝疾患のスクリーニングは.有効なエビデンスによって支持されていない。
NASHの診断は.関連する危険因子を持つすべての患者において考慮されるべきである。
危険因子を持つすべての患者がNAFLDおよび/またはNASHを発症するわけではなく.NASHのすべての患者が典型的な関連危険因子を持つわけでもない。
すべての脂肪肝患者に侵襲的な性治療が必要なわけではありません。
食生活の改善と運動は.すべての患者に実施されるべきである。
NASHおよび/または他の肝疾患の危険因子を持つ患者には肝生検を計画すべきである。
NASHに関連する危険因子やNASHを持つ患者は.まず食事療法と運動療法を行うべきである。 これらの患者にはビタミンEやヘキサコサノールを使用することができる。
経験的治療は.正しい生活習慣の改善を6～12ヵ月行っても.体重が5～10％減少しない患者に対してのみ考慮されるべきである。
肥満手術は.上記のすべてに失敗した患者で.肝硬変に進行する前に考慮されるべきである。
肝移植は肝不全の基準を満たす患者に有効であるが.NASHは移植後に再発する可能性があり.病的肥満患者は手術を拒否する可能性がある。
NAFLDとNASHは.10歳未満を含む小児患者でも増加している問題である。
結論として.NAFLDとNASHは除外診断であり.他の疾患を慎重に考慮する必要がある。 臨床データだけではNASHの診断がつかないように.病理組織検査では脂肪肝炎病変の存在は証明できても.アルコール性か非アルコール性かを正確に区別することはできない。