HBV関連肝不全患者
HBV感染は.中国における肝不全の主要な原因の一つであり.HBV関連肝不全はさらに急性肝不全.亜急性肝不全.緩徐-超急性肝不全.慢性肝不全に分類される。 ヌクレオシド（酸）類似体はHBV関連肝不全の治療に安全に使用でき.患者の予後を改善する可能性がある。
HBV関連の急性および亜急性肝不全患者に対するヌクレオシド（酸）アナログの使用は.生存率を改善し.肝不全に関連する合併症の発生率を低下させる可能性がある。 これらの患者には.迅速なウイルス阻害作用を持つLAM.ETV.LdTなどのヌクレオシド（酸）アナログ製剤の使用が推奨され.長期使用では薬剤耐性の発現に注意する必要がある。
抗ウイルス療法中にHBsAgとHBV DNAが検出下限以下になったとしても.体内のHBVの存在を完全に否定できるわけではないので.HBsAg血清学的転換が起こるまで抗ウイルス療法を継続すべきである。 来院時に抗HBs陽性の患者には抗ウイルス療法は必要ない。
血漿中HBV DNA量は.慢性肝不全＋急性肝不全＋慢性肝不全の予後と相関しており.ウイルス量が多い患者ほど予後不良である[8]。 慢性急性肝不全および慢性肝不全患者に対するヌクレオシド（酸）類似体による抗ウイルス療法は.患者の状態を改善し.生存期間を延ばし.肝移植後のB型肝炎の再発リスクを低下させる可能性がある。
早期および中期のHBV関連慢性＋急性肝不全に対しては.HBV DNAが陽性であれば抗ウイルス療法を考慮することができます。進行した慢性＋急性肝不全や慢性肝不全の患者は.しばしば肝移植を必要とするため.HBsAgまたはHBV DNAが陽性であればすぐに抗ウイルス療法を行うべきです。 ヌクレオシド（酸）アナログ製剤による治療歴のない患者には.迅速なウイルス抑制効果を持つLAM.ETV.LdTの投与を考慮してもよい。
ヌクレオシド（酸）アナログ製剤投与中止後の肝炎再燃による慢性＋急性肝不全には.元の抗ウイルス薬を使用するか.他のヌクレオシド（酸）アナログ製剤（III）に変更する。 ヌクレオシド（酸）アナログ治療中のウイルス変異による慢性＋急性肝不全は.前薬と交差耐性のないヌクレオシド（酸）アナログでできるだけ早期に治療すべきである。
肝移植を待つHBV関連末期肝疾患または肝癌の患者は.可能な限り低いウイルス量を得て移植肝への再感染を予防するために.強いHBV阻害作用を有し耐性発現率の低いヌクレオシド（酸）アナログ製剤.またはヌクレオシド（酸）アナログ製剤の併用で治療すべきである。
LAMおよび/またはADVとB型肝炎免疫グロブリン(HBIG)の併用は.移植肝の再感染を防ぐのに安全で効果的である。 このレジメンは.移植肝の再感染率を10％未満に低下させることができる[10]。 ETVやテノホビル（TDF）のようなHBV阻害作用が強く.耐性率が低いヌクレオシド（酸）アナログ製剤は.移植肝の再感染予防に有効であることはあまり知られていません。HBV関連肝移植患者は.B型肝炎の再発を予防するために生涯にわたる抗ウイルス薬が必要です。 HBsAg陰性の患者も.抗HBc陽性の個人ドナー肝臓を移植される場合は.LAMまたはB型肝炎免疫グロブリンの長期予防投与を受けるべきである。
原発性肝細胞癌の患者
HBV感染は中国人の肝細胞癌患者の発症に重要な役割を果たしており.その多くは肝硬変の基盤を持っているため.抗ウイルス治療は患者のALT.HBV DNA.肝硬変の代償.腎機能と統合して治療計画を決定すべきである。
HBV感染を伴う肝細胞癌患者の場合.外科的切除やラジオ波焼灼療法はHBVの複製を活性化させ.肝機能障害を悪化させる可能性があり.肝機能の補償に応じて抗ウイルス療法が選択される。 IFN αは抗ウイルス効果と抗腫瘍効果の両方を達成することができ.腫瘍の再発を遅らせ.患者の生存期間中央値を延長させる。 患者がIFNα療法に耐えられるなら.IFNα抗ウイルス療法を優先すべきである。
IFN αに禁忌がある場合は.患者のHBV DNA量.肝硬変の程度.腎機能に応じて.LAM.ADV.ETV.LdTなどのヌクレオシド（酸）アナログを選択することができます。
肝動脈注入化学療法を受ける肝機能が安定した患者には.HBV DNAの活性化とそれに伴う肝機能障害を予防するために.化学療法開始前にヌクレオシド（酸）アナログ製剤による予防的治療を行うべきである（化学療法と免疫抑制療法を受ける患者に関する以下のセクションを参照）。 進行した肝細胞がんで門脈の主要な枝に塞栓があり.IFNαに対する禁忌がない患者には.生存期間を延長するためにIFNαと併用した動脈注入化学療法が有効であろう。
B型慢性肝炎の高齢者
世界保健機関（WHO）の基準によると.B型慢性肝炎の高齢者は60歳以上と定義されている。 一般的に.高齢患者の治療はB型慢性肝炎患者に対する一般的な治療レジメンを参考にすることができる。B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法は.年齢が禁忌となることはないはずであるが.高齢患者では以下の点に注意すべきである：
1.高齢患者の治療は.患者の治療に対する意欲.治療のリスク.治療のベネフィットを総合的に判断する必要がある。 特に.IFNαによる治療を受ける患者は.予想される生存期間.肝機能の補正.起こりうる副作用に対する耐性.高血圧.糖尿病.冠動脈疾患などの併存疾患.治療後の肝機能改善の可能性などについて評価されるべきである。
2.治療中はもちろん.治療後も.治療に対する反応.治療による副作用.またブドウ糖.腎機能.肝細胞がんについて.患者を注意深く観察する必要があります。
小児患者
慢性HBV感染症の小児患者は.ほとんどがHBV感染の免疫寛容期にあり.当面は抗ウイルス療法を行わないこともあるが.定期的な経過観察が必要である。 現在.小児患者の治療薬として米国食品医薬品局から承認されているのは.ジェネリックIFNα（2～17歳）.LAM（2～17歳）.ADV（12～17歳）である。 臨床試験では.小児患者に対するIFNαの有効性は成人患者と同等であることが示されている。
小児患者におけるIFNαの推奨用量は.週3回6MIU/m2体表面積で.1回あたり最大10MIU/m2体表面積です。
12～17歳の小児患者におけるADV治療の推奨用量と用法は成人患者と同じです。
小児患者に対する適応と治療期間は成人患者と同様であるが.小児患者は年齢が若く.治療可能な薬剤が少ないため.治療の適応は厳格に行うべきである。 2～11歳の小児に対しては.ジェネリックIFNとLAMによる抗ウイルス治療を.十分なコミュニケーションと保護者のインフォームドコンセントのもとで行うべきである。
妊娠中の患者
HBVの母子感染は中国におけるHBV感染の主な感染経路であり[19].妊娠中の患者に対する抗ウイルス治療は特に重要である。 妊娠の特殊性から.その抗ウイルス治療は以下の点に注意すべきである：
1.可能な限り妊娠前に完了すべきである。 抗ウイルス療法：B型慢性肝炎で抗ウイルス療法を受ける妊娠中の患者は.妊娠中の抗ウイルス薬の安全性という課題を考慮しなければならない。 したがって.不妊治療が必要な患者は.妊娠前に有効な抗ウイルス療法を受けるようにし.妊娠初期の6ヶ月で抗ウイルス療法を終了することを目指すべきである。
2.意図しない妊娠に対する抗ウイルス療法：抗ウイルス療法中に意図しない妊娠をした患者の管理は.使用する抗ウイルス薬によって異なります。 利用可能なヌクレオシド(酸)類似薬はいずれも妊娠患者での臨床試験は行われていませんが.LAMとTDF(中国では現在販売されていません)の妊娠患者における安全性は多くの研究で証明されています。
LAMによる抗ウイルス療法中に予定外の妊娠をした患者は.患者との十分なコミュニケーションにより.LAMによる抗ウイルス療法を継続することができる。
LdT.ADV.ETVによる抗ウイルス療法を受けている患者は.代わりにLAMによる抗ウイルス療法の継続を考慮してもよい。
3.妊娠中の肝炎発作患者に対する抗ウイルス療法：軽度のALT上昇のある妊娠患者は.注意深く観察するか.一時的な肝保護の対症療法を行い.出産後に抗ウイルス療法を行う。 より重篤な肝病変を有する妊娠患者は.患者との十分な相談とインフォームド・コンセントへの署名の後.抗ウイルス療法を考慮することができ.抗ウイルス療法にはLAMを適用することができる。
4.HBV感染の母子感染阻止：母子感染阻止に失敗した小児では.約90％がHBe抗原陽性の母親を持つ。 妊娠中の患者の血清HBV DNA量は母子感染における重要な因子の一つであり.効果的な抗ウイルス療法はHBVの母子感染の発生率を有意に減少させることができる。 妊娠34週以降に投与されたLAM抗ウイルス療法は.薬剤群と対照群で同様の副作用を示したが.1歳時の乳児HBsAg検出率は薬剤群で18％であったのに対し.対照群では39％であったという研究報告がある[20]。 母子感染阻止を目的としたLdTの別の研究では.次のような結果が出ている。
LdT600mg/dを妊娠28-32週に経口投与することで.非薬物投与群に比べ.患者の分娩前のHBV DNA量が有意に減少し.7ヵ月時の乳児HBsAg陽性率も減少した（0％対13.3％.P < 0.05）。 したがって.入手可能なエビデンスに基づけば.妊娠28〜34週にLAMまたはLdTを用いて母子感染を阻止することが可能である。 妊娠末期の患者に対する中止レジメンは.免疫抑制療法中または化学療法中の患者について以下に述べることができる。
5.ARTを受けている男性の妊孕性：IFN ARTを受けている男性の妊娠は.中止後6ヶ月までは考慮すべきではない。 ヌクレオシド(酸)アナログ抗ウイルス療法を受けている男性患者については.ヌクレオシド(酸)アナログ療法が精子や胎児に悪影響を及ぼすというエビデンスはなく.患者との十分なコミュニケーションにより妊孕性を考慮することができる。
HCV/HIV複合感染症
1.HCVとの同時感染患者：B型慢性肝炎患者の約10～20％がHCVと同時感染している可能性がある。HBVとHCVの同時感染は.重篤な肝疾患.肝硬変.肝不全.肝細胞がんの発生率を高める可能性がある。 HCV感染によるHBV感染の抑制という形で.2つの共感染ウイルス間には相互作用がある。 このような共感染患者の治療は.患者のHBV DNA量.HCV RNA量.ALTの状態の組み合わせに基づいて行われる。
抗HCV療法のみで治療している共感染患者は.HCVの効果的な抑制後にHCVのHBV感染に対する抑制効果が解除され.HBV感染の活性化や増悪として現れる可能性があり.そのような患者では治療中にHBV DNA量やHBVウイルスマーカー値をモニターする必要がある。
2.HIV重複感染者：HIV感染者の約6～13％がHBVに重複感染している可能性があり.HIV重複感染はHBV感染者のHBV DNA量を増加させ.HBe抗原血清学的自然転換率を低下させ.肝病変を悪化させ.肝疾患に伴う死亡率を増加させる。
患者は高活性抗レトロウイルス療法（HAART）で治療されるべきである。
患者が抗HBV療法とHIV療法を同時に必要とする場合.HAARTレジメンは抗HBV薬と併用することができ.TDFとLAMの併用.またはTDFとエムトリシタビン（FTC）の併用が可能である。 患者のHAARTレジメンに抗HBV薬が1種類しか含まれていない場合は.HBV耐性を監視し.レジメンを速やかに調整すべきである。 当面HAARTを必要としない患者であれば.抗HBV治療薬としてADV.LdT.IFNαを選択することができる。LAM.TDF.ETVの単独療法はHIV耐性を誘発するリスクがあるため.このような患者には推奨されない。
腎疾患を合併している患者
腎疾患を合併しているB型慢性肝炎患者に対する抗ウイルス療法には.主に次の2つの病態が含まれる。 (2) 慢性腎不全患者における抗ウイルス療法を中心とした.他の腎疾患との合併。
HBV-AGの治療には抗ウイルス療法が重要である。
HBV-AG患者の治療におけるヌクレオシドアナログの適応は.HBV-AGが確認された患者およびHBV DNAが検出可能な患者では.ヌクレオシドアナログによる抗ウイルス療法を考慮すべきである。 HBV-AG患者におけるヌクレオシド（酸）アナログ製剤の治療期間に関するコンセンサスはない。 HBV-AG治療におけるジェネリックIFNαの有効性については決定的なエビデンスはなく.HBV-AG治療におけるPeg-IFNについてはエビデンスが不足している。
腎不全を合併している患者に対する抗ウイルス療法では.血液透析や腹膜透析を受けているかどうかなど.患者のクレアチニンクリアランスに応じて投与間隔や投与量を調整するよう注意する必要があります。 具体的な用量調節プロトコールについては.関連する医薬品の説明書を参照してください。
自己免疫性甲状腺疾患を合併している患者
自己免疫性甲状腺疾患は.慢性B型肝炎に関連する最も一般的な自己免疫異常です。 B型慢性肝炎の抗ウイルス剤の一つであるIFNαの免疫調節活性と直接的な甲状腺毒性作用は.一部の患者では既存の自己免疫性甲状腺疾患の悪化や新たな甲状腺疾患を引き起こす可能性がある。
慢性B型肝炎患者を対象としたIFNα抗ウイルス療法の前向き研究では.治療前に臨床的および/または生化学的な甲状腺機能異常を呈していた患者は3.6%〜3.9%であり.甲状腺自己抗体(抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体TPOAb.抗サイログロブリン抗体TgAb)が陽性で甲状腺機能が正常であった患者は10.2%〜12.3%であった。 抗ウイルス療法中に無症候性の甲状腺自己抗体の上昇が起こることがあります。
治療前に自己抗体が陰性で.治療中に新たに甲状腺自己抗体が上昇する患者は10%未満である。 治療中に甲状腺機能が正常から異常に進行する患者は少数派(2-4.2%)である。 治療前の甲状腺自己抗体価の高値(TPOAb価＞18IU/ml)は.治療中の新たな甲状腺異常と相関する。
したがって.甲状腺機能障害がコントロールされていない患者には.IFNαによる抗ウイルス療法を行うべきではない。 治療前に甲状腺機能に異常があった患者や甲状腺自己抗体価（TPOAb価＞18IU/ml）が高い患者は.IFNαによる抗ウイルス療法中は経過を観察する必要があります。 治療中に甲状腺機能に異常が現れた患者は.必要に応じて抗ウイルス療法を中止する必要があります。
免疫抑制剤または細胞毒性剤で治療を受けている患者
グルココルチコイド.抗CD20.抗TNF抗体などの免疫抑制剤または細胞毒性剤で治療を受けているHBsAg陽性患者は.治療中または治療後に.程度の差はありますが.約20％～50％の患者でHBV DNA量の上昇がみられることがあります。 トランスアミナーゼの上昇や黄疸を起こす患者もおり.重症例では劇症肝不全や死に至ることもある。
ヌクレオシド（酸）類似体による予防的治療は.HBVの再活性化を抑えることができる。 HBsAgキャリアのHBV DNA量にかかわらず.ヌクレオシド類似体による予防的治療は.免疫抑制剤や細胞毒性剤による治療の2～4週間前に行う。 ベースラインのHBV DNAが5 log10copies/ml以下であれば.免疫抑制剤や細胞毒性剤による治療終了後6ヵ月で予防投与を中止する。
HBV DNAが5 log10コピー/mlを超える場合は.抗ウイルス療法中止の一般的な患者基準を満たすまで治療を継続し.その後中止を検討する。 予防には.LAM.LdT.ETVのようなHBV DNA抑制効果の早い薬剤を用いるべきであり.ウイルス耐性のために再発に耐えられないこのような患者群では.患者のベースラインのHBV DNA量や免疫抑制薬や細胞毒性薬の治療期間を考慮し.予防期間が12ヶ月を超える場合は.耐性発現率の低い薬剤を用いることが望ましい。
IFN alphaは骨髄抑制作用があるため.このグループの予防には推奨されません。 HBsAg 陰性.抗 HBc 陽性の患者については.免疫抑制剤や細胞毒性剤投与中の予防薬の使用についてコンセンサスはないが.HBV ウイルスマーカーと HBV DNA 量を注意深くモニターすべきである。
ALTが正常値上限の2倍以下の患者
ALTが正常値上限の2倍以下の患者のうち.特に注意が必要なのは次の2つの状態である：(1)HBV DNA量が多く.ALT（1～2）×ULNの患者.(2)ALTが正常で年齢が40歳以上の患者。
1. HBV DNA量が多く.ALT（1～2）×ULNの患者：いくつかの研究から.HBV DNA量が多く.ALT（1～2）×ULNの患者は.ヌクレオシド（酸）アナログやIFNαで治療しても予後不良であることが示されている。 このような患者の治療前評価は重要である。
治療前の評価には.肝病理検査や.HCVの重複感染の有無.他の非感染性脂肪肝疾患（アルコール性.自己免疫性.代謝性肝疾患による肝脂肪症や脂肪肝を含む）.ALTの軽度上昇を引き起こす可能性のある他の疾患など.ALTの軽度上昇の一般的な原因に対する系統的なスクリーニングが含まれるべきである。
肝病理は.免疫寛容期にあるHBV感染患者と症状の軽いB型慢性肝炎患者との鑑別に用いることができる。 免疫寛容期」は.HBe抗原陽性.HBV複製高レベル.トランスアミナーゼ正常または低レベルが特徴で.肝病理はほとんど肝炎や壊死.肝線維化がない。 この段階での自然HBe抗原陰性化率は極めて低く.IFN α療法でHBe抗原陰性化を達成することは困難であり.ヌクレオシド（酸）類似体による治療は薬剤耐性変異を起こしやすいので.治療の差し控えと定期的な経過観察が提唱されている[17](II)。
抗ウイルス療法は.Knodell HAI≧4または≧G2の炎症性壊死を示す肝病理所見を有する軽症のB型慢性肝炎患者に実施すべきである。 また.ヌクレオシド（酸）アナログ製剤の長期投与は耐性変異を起こしやすいので.耐性障壁の高いヌクレオシド（酸）アナログ製剤（ETV.TDFなど）の単剤療法か.交差耐性のない2剤併用療法（LAM.LdTとADVの併用など）を行う。
2.ALTが正常で年齢が40歳を超える患者[17,28,33]：肝障害の間接的な指標としての患者のALT値は.必ずしも肝組織の炎症.壊死.線維化の真の程度を反映していない。 ALTが正常値で年齢が40歳以上の患者.特にHBV DNA量が多い（5 log10コピー/ml以上）患者は.肝組織生検を受けるよう積極的に勧めるべきである（II）。 S2）であれば.抗ウイルス療法は当面必要ないが.肝硬変や肝がんのリスクが高まるので.AFPや超音波検査とともに.肝機能（ALT値を含む）を3～6ヵ月ごとに見直す必要がある。 ALT値が治療適応であることが確認された場合.または肝組織の炎症.壊死.線維化が中等度以上で抗ウイルス治療も必要な場合は.通常のIFNαまたはポリエチレングリコール化IFNα（IFNαに対する禁忌が確認されない場合）.またはヌクレオシド（酸）類似体のいずれかを使用することができる。