多発性骨髄腫（MM）は.Bリンパ球に発生する悪性形質細胞疾患である。中高年に好発しますが.近年.発症率が上昇し.発症年齢が進む傾向にあります。病因・病態は明らかではありません。電離放射線照射によるC-MYC.N-RAS.K-RASやH-RASなどの癌遺伝子の高発現.慢性的な抗原刺激.カールス肉腫に伴うEBVやヘルペスウイルス感染などが関連すると考えられています。
多発性骨髄腫の初期症状は非典型的であり.骨痛.蛋白尿.貧血などで整形外科.腎臓内科.呼吸器内科.血液内科を初診することがある。一次病院では誤診・誤治療が多く.ほぼ50～80％；誤診があります。診断・治療において十分な注意を払う必要があります。
症例の概要
症例1
患者は51歳女性で.「尿泡増加.1年以上の腰痛.1ヶ月以上のめまい」を主訴に2010年12月に入院した。1年以上前から尿泡の増加が認められ.血糖値.尿は正常であった。複数の病院の整形外科を受診したが.腰痛はあまり改善されなかった。同時に.坂道を下った後に腰と肋骨の両側が痛むようになり.近所の病院を受診した。1ヶ月前.脱力感と血行不良でめまいがするようになり.北京朝陽病院血液科に来院し.さらに治療を行った。外来検査では貧血.高グロブリン.高クレアチニン.蛋白尿が認められ.定期血液検査：ヘモグロビン59g/l.グロブリン103g/L.クレアチニン315u/l.尿潜血＋＋.尿蛋白＋である。既往歴：特になし。身体所見：腰椎第3〜5椎体に圧迫痛.その他は（-）。入院時に骨吸引を実施：93.5%の血漿細胞.うち60%はナイーブ血漿細胞であった。フローサイトメトリー：24.22％.（全有核細胞の）細胞は悪性モノクローナル細胞であった。CTでは.腰椎2-5番.両側肋骨.両側腸骨に多発性骨破壊が見られた。免疫グロブリンIgG84g/L.IgA.IgMは減少し.免疫固定電気泳動でM成分はIgG-λであった。診断名は「多発性骨髄腫IgG-λ型」であった。
症例2．
患者は76歳男性.2011年6月に「6ヶ月以上前から食欲不振.衰弱.20日前から悪化」を主訴に入院した。患者は半年以上前から明らかな原因のない食欲不振で.1回の食事量は1〜2テール以下.食後に吐き気を感じるが嘔吐はなく.衰弱と衰弱を伴っており.深刻に受け止めていなかった。この20日ほどで上記症状が悪化し.市民病院でヘモグロビン減少を指摘された。さらに診察と治療のため血液内科に来院した。体重は後半3kg程度減少し.鼻出血や黒色便はなかった。貧血は要調査」として病棟に入院した。特に過去の病歴は記録されていない。入院時.身体所見：貧血様相.結膜蒼白.残尿感（-）。血算ルーチン：ヘモグロビン78g/L.赤血球平均容積68fl. 尿ルーチン.便ルーチン.潜血は(-)であった。骨髄塗抹標本。血漿細胞18.5％.すべてナイーブ血漿細胞.M蛋白同定。IgA 34g/L.免疫固定電気泳動法でM成分はIgA-λであることが判明した。頭蓋レントゲン：頭蓋内に多発性低密度陰影を認める。診断名は「多発性骨髄腫IgA-λ型」であった。
考察のための質問 上記2名の患者さんは.なぜ発症から診断まで半年から1年かかったのでしょうか？また.その教訓は何でしょうか。
多発性骨髄腫の骨病変の機序
骨痛と溶骨性骨破壊が多発性骨髄腫の顕著な臨床症状である。骨痛は腰部に最も多く.次いで胸骨.肋骨.下肢の骨に起こります。
メカニズム 骨髄腫細胞（MMC）が骨髄に浸潤すると.MMCと骨髄間質細胞の接着によりIL-6.TNF a .MIP-1 a.OPN.DKK1の産生が増加し.破骨細胞の活性化.分化.成熟を促進し骨芽細胞による骨形成を低下させ骨髄腫骨症を発症させる。
本疾患の患者さんは重度の骨粗鬆症であることが多いため.少しの力や不注意で病的骨折を起こすことが多く.機械的圧迫による神経症状や.重症の場合は半身不随になることがあります。麻痺が長引くと.有効な治療を行っても歩行再開が困難となり.患者さんのQOL（生活の質）に大きな影響を及ぼします。
また.骨髄の外側から骨.骨膜.隣接組織に腫瘍細胞が浸潤して腫瘤を形成し.骨格腫瘤が出現することもあります。
本疾患の診断には.X線検査が重要です。陽性病変は主に頭蓋骨.骨盤.肋骨.椎骨に認められますが.四肢の骨にも認められます。典型的な症状は以下の通りです。X 線の特殊な症状として.円形状の半透明な部分が多発する貫通型溶骨性病変があります。頭蓋骨と骨盤が最も発見されやすい。(ii)びまん性骨粗鬆症。③病的骨折で.胸椎下部と腰椎上部に多く.肋骨などにも見られる。溶骨性病変の部位を明確にするため.疑い例ではPET-CTやMRIが実行可能である。
多発性骨髄腫腎症の発症機序
腎臓病は本疾患に多くみられる重要な病変です。臨床症状としては.蛋白尿が最も多く.次いで血尿がみられます。進行すると慢性腎不全や尿毒症に移行することがあり.本疾患の主な死因の1つとなっています。骨髄腫患者の約50％は蛋白尿などの腎障害を有し.MM患者の30％は診断時に血清イノシンが2mg/dL以上です。
海外の研究では.骨髄腫腎症患者は病理学的に軽度の糸球体病変と重度の尿細管間質性病変を有するため.患者が臨床的に高血圧を発症することは稀であることが判明しています。
骨髄腫腎症は様々な要因によって引き起こされます。軽鎖蛋白尿による腎尿細管の障害.糸球体への軽鎖の沈着によるアミロイドーシスが主な原因であり.骨髄腫細胞の浸潤に加え.高カルシウム血症や高尿酸血症も病態に関与している。
免疫表現型は腎障害と密接に関係しており.軽鎖型では腎障害の割合が最も高い。
中等度の腎障害を有する患者の約50％；は.水分補給.化学療法.利尿剤.高尿酸血症の治療により.その腎障害は回復する。
多発性骨髄腫における貧血形成のメカニズム
メカニズム MM貧血の原因は複数あります。
(1) 主に骨髄腫に関連する様々なサイトカインが関係しています。IL-1.TNFa.TGF-β.IFN などの骨髄腫に関連するサイトカインが主な原因です。
(2) 腎不全による一部の MM 患者のエリスロポエチン（EPO）の不十分な産生と赤血球数の減少。その他の機序としては.化学療法の毒性副作用.鉄利用障害（機能的鉄欠乏）.葉酸欠乏.赤血球寿命の短縮.M蛋白による血漿量増加（希釈性貧血）などがあります。
これらの要因が組み合わさって.MM患者の平均Hbは約100g/Lとなり.患者の約25%は85g/L未満となります。
多発性骨髄腫の誤診を回避する方法
多発性骨髄腫の誤診率は高いです。腰痛や下肢痛.排尿変化.発熱などにより.骨疾患.腎炎.呼吸器感染症などと誤診され.病状が遅れてしまうことがあります。
誤診されやすい臨床症状をいくつか紹介します。
I. 骨髄腫による骨病変
骨痛や腰下肢痛に注意を払わず.整形外科を受診し.捻挫.骨折.骨結核.骨腫瘍と誤診され.病状が遅れることがあります。
したがって.中高年で骨粗鬆症や骨折がひどい場合は.本疾患を診断に考慮する必要があります。血液中の免疫グロブリンや血清タンパクの電気泳動などに注意し.早期に診断を明らかにする。
II. 骨髄腫腎症
血尿や蛋白尿で腎臓内科や漢方内科を受診し.腎炎などと誤診され.有効な治療が受けられないまま長期間経過し.病状が進行したり尿毒症になったりすることがあります。
したがって.長期間の蛋白尿や血尿ではっきり診断がつかない中高年の患者さんには.腎生検.骨髄吸引.骨髄・血中免疫グロブリン・血清蛋白電気泳動などの骨髄腫関連検査を速やかに行う必要があります。
III. 感染症
免疫活性のない正常免疫グロブリンの減少と異常免疫グロブリンの増加.白血球減少.貧血.放射線治療が正常な免疫機能に影響を与えるため.感染症を再発しやすくなります。発熱を初発症状とする患者さんが見られます。喉頭蓋炎.肺炎などの呼吸器感染症や尿路感染症にかかりやすく.女性では尿路感染症にかかりやすいといわれています。末期には.感染症が主な死因のひとつとなります。
したがって.感染症を繰り返す中高年の患者さんに対しては.抗感染症治療のみにとどまらず.原疾患の存在を積極的に探しながら抗感染症治療を行う必要があります。また.骨痛.貧血.出血を併発している場合は.本疾患の可能性を検討する必要があります。
多発性骨髄腫の診断基準
(国際 MM ワーキンググループ IMWG, 2003)
国際 MM ワーキンググループ（IMWG）は 2003 年に MM を臓器障害の有無により症候性 MM と無症候性 MM に再定義しました。
I. 症候性MM
1.血液または尿中のM蛋白の存在
(ガンマまたはベータ領域に狭い底のピークがある）。
2, 骨髄にクローン性形質細胞または形質細胞腫がある。
3.関連する臓器・組織障害（骨障害を含む末端臓器障害）。
第二に.無症候性MM。
1.M蛋白質30g/L以上
2.および/または.骨髄中のクローン性形質細胞10％以上
3.関連する臓器または組織障害（骨損傷を含む末端臓器障害）がない.または無症候性
MMに関連する臓器・組織障害（ROTI.IMWG2003年版）
1.血中カルシウム値：血清カルシウムが0.25mmol/L超または2.75mmol/L超の正常上限値
2.腎機能不全：クレアチニン＞173mmol/L
3.貧血 Hb＜正常下限2g/dlまたは＜10g/dl
4.骨障害：溶骨性骨障害または圧迫骨折を併発した骨粗鬆症
5.その他：症候性高粘度症候群.アミロイドーシス.細菌感染症の再発（12ヶ月以内に2回以上）
また.以下の疾患との鑑別診断に注意が必要である。
1.反応性形質細胞症：結核.腸チフス.自己免疫疾患などで見られ.通常.骨髄形質細胞は10％以下で.すべて成熟形質細胞である。
2.M蛋白を産生する他の疾患：慢性肝疾患.自己免疫疾患.リンパ腫などの悪性腫瘍などでは.少量のM蛋白を産生することがあります。
3.意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）。血清中のM蛋白が30g/L以下.骨髄中の血漿細胞が10％以下.溶骨性病変.貧血.高カルシウム血症.腎不全を伴わない。約5％の患者さんが最終的に多発性骨髄腫に移行します。
4.骨転移性癌：ほとんどが骨形成を伴い.溶骨欠損周辺の骨密度が増加し.血清アルカリフォスファターゼが有意に上昇する。原発病変の存在がある。
臨床的には.一時的に無症状のMMが観察されることがあり.有症状のMMに発展した場合には.化学療法で病状の悪化を抑える必要があります。
概要
多発性骨髄腫は.中高年に発症する血液の悪性疾患である。多発性骨髄腫は悪性形質細胞疾患であり.骨疾患.腎症.貧血.感染症などの合併症がよく見られます。
したがって.重度の骨粗鬆症や骨折.蛋白尿や血尿.肺炎などの呼吸器感染症や尿路感染症を繰り返し.整形外科や腎臓内科.呼吸器内科での治療が不十分な中高年患者.特に貧血を合併している患者については.積極的に原因を調査し.特に多発性骨髄腫診断の可能性を検討し.必要に応じて適宜血液免疫グロブリンや血清蛋白電気泳動.骨髄吸引や骨生検を行っておくことが必要である。特に多発性骨髄腫の診断の可能性を積極的に検討する必要がある。
現在.反応停止.ボルテゾミブ.ラナドラミドなどの標的薬の臨床応用と.メルファラン.シクロホスファミドなどの伝統的化学療法薬.特にボルテゾミブと伝統的化学療法レジメンの併用により.ほとんどの多発性骨髄腫患者は1-2コースで急速に腫瘍負荷を減少でき.整形外科手術の好ましい手術時期を作り.尿毒症患者の血液透析と併用しています。診断と治療が適時に行われれば.多くの下半身不随の患者さんが歩行を再開し.一部の透析患者さんが透析から解放され.患者さんの平均生存期間が過去の3～5年から5～7年に伸び.一部の患者さんは10年以上生存することさえできるようになったのです。したがって.多発性骨髄腫は早期診断.あるいは正確な診断がより重要である。
反省点に対する参考回答
上記の2人の患者さんは.なぜ症状が出てから半年から1年経ってから診断されたのでしょうか？また.その教訓は何ですか？
症例1の患者さんは.中高年の患者さんでした。入院の1年以上前から尿に泡が多く.地元病院での尿検査では尿糖などの異常は認められませんでした。入院1ヶ月前に脱力感や鼻の機能低下を伴うめまいを発症して初めて血液内科を受診されたそうです。
症例2は高齢の男性患者で.入院の半年前に食欲不振.脱力感.衰弱を呈した。
両症例とも入院後.骨髄.M蛋白同定.骨画像診断により多発性骨髄腫と診断された。
したがって.腰痛.蛋白尿.貧血または骨折の再発.肺炎や感染症の再発を伴う中高年患者に対しては.対症療法に加えて.積極的に原 因を探り.定期的に入院して多発性骨髄腫を含む悪性腫瘍を除外する検査が必要である。
レスポンスストップ.ボルテゾミブ.レナリドマイドの標的薬の臨床応用により.多発性骨髄腫患者の平均生存期間は.過去の3-5年から5-7年.一部の患者では10年以上まで改善されています。
2012年の米国血液学会（ASH）の新しい年次総会では.多発性骨髄腫はすでに他の悪性腫瘍と同様に慢性疾患とみなすことができると明言されました。本疾患の発症率が高まるにつれ.一方では.地域医療をはじめとするプライマリーケア医が本疾患が誤診されやすい理由を知り.早期正しい診断率を向上させ.患者さんをタイムリーに救うこと.他方では.本疾患の治療は包括的長期プロセスであり.医療従事者と家族の協力が必要で.骨髄腫骨疾患.腎症または感染症の発生を抑え.さらに患者さんの生存とQOLの向上が求められています。