視神経脊髄炎（NMO）は.主に視神経と脊髄を侵す中枢神経系の炎症性脱髄疾患です。 NMOは.長い間.多発性硬化症（MS）の亜型と考えられてきましたが.MSとは異なる多くの臨床症状および病理学的症状を有しており.したがって.別の疾患単位である可能性があるという多くの証拠が得られています。
1.クリニカル・プレゼンテーション
NMOは女性に多く.女性の再発例は男性の3倍以上あり.平均発症年齢は40歳近くと古典的MSより10年遅くなっています。 NMOは.頭痛.発熱.筋肉痛.呼吸器症状.消化器症状など.ウイルス感染による症状が先行することがあります。
NMOの視神経炎（ON）の初回発作がピークに達すると.患眼の約40％がほぼ失明に至ると言われています。 ONは片側だけの場合と両側の場合があります。 NMOの急性視神経症状は重く.後眼房痛を伴う場合と伴わない場合があります。 視野欠損の形態は様々である。 再発したONは.しばしば何らかの視覚障害を残します。 一部の患者では.剖検時に視神経および視交叉の慢性脱髄性変化が認められることがあります。
古典的な急性脊髄炎では.数時間から数日後に脊髄の完全断端を呈し.脊髄の両側の運動.感覚.括約筋の機能に重度の障害が現れることがありますが.古典的なMSでは同様の症状は稀です。 Lhermitte徴候.有痛性筋痙攣のエピソード.および神経根疼痛は.再発した人に比較的よく見られるものである。
現在のNMOの臨床診断基準では.MSとの鑑別診断が改善されています。 古典的MSの患者さんは.病気の経過中にONや脊髄の症状を示すことがありますが.NMOの患者さんとは異なります。NMOの症例追跡では.病気の経過の初期に非オペの脊髄の症状を示す患者さんは.他のタイプのMSを発症する可能性が高いことが分かっています。 眼振.頭痛等 NMOでは.眼球外筋麻痺.てんかん.運動失調.構音障害.脳症.自律神経障害.末梢神経障害などを伴う症例はごくわずかです。 NMOの診断の多くは.脳や脳幹の病変を示す臨床症状がある場合.慎重に判断する必要があります。
NMOでは視覚障害が強く.回復も悪いのですが.MSでは比較的問題なく.両側を巻き込むことも少なく.回復も良好です。 MSでは脊髄病変は片側性であることが多く.症状も非対称であることが多い。 一方.NMOは両側性であることが多く.比較的左右対称の症状を示しますが.脳幹や脳が侵されることはほとんどありません。
2.NMOの自然史と経過
NMOは.典型的なMSとは異なる臨床的特徴.画像的特徴.検査所見を有するため.これらの特徴から.NMOには独立した診断基準が定められています。 NMOの診断に合致する患者さんは.単クローンまたは多クローンでの経過を示します。 数年にわたる追跡調査の結果.片側または両側のONと脊髄炎を呈したNMO症例の25％以下は.それ以上臨床的悪化のない単クローン性の経過をとることが判明しています。 患者の大半は再発性で.最初の発症は数週間から数年の間隔をおいて起こり.数ヶ月から数年の間に発症.脊髄炎.またはその両方が再び繰り返されます。 ほとんどの場合.再発の経過が早くなります。 NMOの診断基準に基づき.臨床現場で再発した患者の割合は.1年目で55％.3年目で78％.5年目で90％となっています。
日本におけるいわゆる視神経脊髄型MSやアジア型MSは.北米で報告されている多側頭型NMOの症例と臨床症状.神経画像.病理学的特徴が同じであることが分かっています。 純粋な」視脊髄性MS（5年以上の臨床経過観察で.視神経と脊髄のみの病変を示し.視神経の異常以外の頭蓋MRIは正常と定義）は.基本的に再発性NMOと同じである。 さらに.NMOとMSの鑑別に用いられる血清自己抗体も.日本人の視距性MS患者のほとんどで陽性であった。
病初期の特徴的な臨床症状や検査項目は.単発性NMOと多発性NMOの鑑別に役立ち.診断と予後の両面で有用である。 当初.MRIとCSFは病気の経過や重症度を予測するものではないと考えられていました。 最近の研究では.ほぼ同時に両側のONと脊髄炎を発症した患者は.単クローン経過をとる可能性が高いことが確認されています。 多相性の経過をとる他の独立した危険因子としては，女性であること（女性：男性 RR = 10），脊髄炎初発時に重度の運動障害がなかったこと（運動障害尺度が1点下がるごとに RR = 0.48）が挙げられる． ONの初回エピソードの重症度は.病気の経過を予測する独立した危険因子ではなかった。 これらの予後予測パラメータは.疾患の初期に免疫抑制療法を予防的に適用するかどうかの判断材料となり.疾患経過の傾向や治療方針の指針となる。
単クローン性NMOの患者さんでは.エピソードは重篤ですが.長期予後は多クローン性患者さんより良好で.再発はなく.残存する神経障害のさらなる進行もありません。単クローン性ON患者さんの22％に少なくとも片眼に視覚障害が残存し.50％以上が回復しています。 しかし.脊髄炎患者の大半は.少なくとも1肢に中程度の永久的な衰弱と括約筋の機能障害が残り.単麻痺または対麻痺の発生率は31％である。 単発性NMO患者の5年生存率は約90％であり.死因はNMOやベッドレストから生じる合併症とは直接関係ないことが判明しています。
典型的なMSと同様に.再発性NMOの経過は.数ヶ月から数年にわたる.予測不可能な複数の個別エピソードで構成されています。 NMOは神経障害が蓄積して重症化することがありますが.再発性NMOの自然史は古典的なMSとは明らかに異なります。 再発性NMOの患者様の半数以上は.少なくとも片眼に重度の永久視覚障害を有するか.発症から5年以内に麻痺や単麻痺により歩行不能に陥ると言われています。 これは.ほとんどの患者さんが初発後に順調に回復（治癒）し.二次進行期まで比較的軽症で済むMSとは対照的です。
NMOの再発の頻度は多岐にわたります。 寛解期は数週間しか続かないこともあれば.10年以上続くこともあります。 再発性NMOの5年生存率は約68％であり.死亡原因はすべて脊髄炎による呼吸不全です。 実際にはNMOであった軽症例が.改訂前の診断基準に基づいてMSと診断されたため.脊髄炎に伴う呼吸不全の実際の発生率は低い可能性があります。 NMOの再発はMSの再発よりも症状が強く.NMOの経過の早い段階で長期的な治療計画を立てる必要があります。
3.検体検査
脳脊髄液検査も有用で.NMOの急性脊髄炎患者の30％では.CSF細胞数が増加し.WBCが50個/mm3以上になりますが.これは定型MSではまれです。 髄液の細胞分類は好中球が主体で.これもMSでは稀です。
電気泳動と免疫固定法では.MS患者の約85％が少なくとも1つのオリゴクローナルバンドを有していることが示された。 一方.NMOでは.CSFオリゴクローナルバンド陽性率（20～40％）.IgG合成率などの免疫グロブリン（IgG）異常は稀です。
電気生理検査はNMOの診断に有用であり.視覚誘発電位は反回神経炎のみを呈する視神経の不顕性病変患者の診断補助として有用である。
NMO患者の血清中には.抗核抗体.抗二本鎖DNA抗体.抽出性核抗原（ENA）.抗甲状腺抗体など.一つまたは複数の自己抗体が検出されることがよくあります。
Mayo Clinicのグループは.NMOと古典的MSの鑑別に使用できる新しい血清自己抗体の同定を報告しました。間接免疫蛍光法を適用すると.CNS微小血管.軟骨周囲.軟骨下.血管周囲（Virchow-Robin）ギャップに選択的に結合するこの特異的マーカー（NMO-IgGと呼ばれます）が明らかになりました。 NMO-IgGは.NMOの最初の特異的な生物学的マーカーであり.その有効性が証明されれば.発症の初期段階における強力な診断根拠ともなり得るものです。
4. MRI
頭部のMRIはNMOの診断に有用である。 視神経炎と脊髄炎を繰り返す臨床症状の患者さんでは.頭蓋MRIが正常であるか.MSの画像診断基準を満たさない非特異的な白質病変のみが存在することにより.NMOの診断がより支持されます。 また.経時的に蓄積する白質病変を伴うが.非特異的な斑状病変として現れる再発の既往がある患者さんも.MSの画像診断の診断基準を満たさないことがあります。 すべての原発性脱髄疾患と同様に.NMOと非常によく似た症状を呈しながら.MS様の脳および脳幹病変を伴う臨床的例外が存在します。 したがって.このようなケースでは.NMOの可能性を否定する必要があります。
NMO患者の多くは.3つ以上の椎体に脊髄病変を有し.病変は互いに近接し.ガドリニウム増強が顕著である。 一方.MS患者の脊髄病変は.2椎骨を超えることはほとんどなく.ほとんどが脊髄の末梢に位置しています。 NMO脊髄の病変は.時間の経過とともに.水腫と顕著な増強から.分節性脊髄萎縮を伴う持続的な髄内異常T2信号へと変化します。
5.病態と免疫機構
NMO視神経症では.ミエリン消失と軽度の炎症性細胞浸潤が認められます。 脳組織はほぼ正常か.小さな領域に斑状のミエリン消失.グリア細胞過形成.脳室周囲への炎症性細胞浸潤が見られます。
脊髄病変の急性期には.多くの特徴的な変化がある。 脊髄の肉眼観察では.腫脹.軟化.空洞形成が見られる。 灰白質および白質管周囲に.軽度の炎症性脱髄から完全な出血および壊死までの顕微鏡的変化が見られる。 多くの場合.好中球.好酸球.その他の白血球の浸潤が激しいです。 この炎症細胞浸潤の重いパターンは.古典的なMSの軽度のリンパ球支配の浸潤とは全く異なるものである。 NMOの病態における好酸球の役割は不明であり.初期反応か補体C5aフラグメントの活性化に伴う二次反応である可能性があります。 脊髄の生検および剖検標本を用いた最近の免疫病理学的研究は.NMOと体液性免疫との関連を支持しており.IgGおよびC9新抗原（補体活性化のマーカー）の沈着が.ミエリン破壊の活発な領域.また血管過形成および線維性変化を伴う血管壁で発見された。
6.診断基準
Wingerchuckらは.1999年にNMOの新しい診断基準を提案しました。
必須条件です。
(1)視神経炎。
(2) 急性脊髄炎
(3)視神経.脊髄以外の病変がないこと。
主な支持条件
(1) 来院時の頭蓋MRIが陰性（正常またはMSの画像診断基準を満たさない）であること。
(2) 脊髄MRIで3椎体以上にT2信号の異常がある。
(3) CSF細胞数増加（WBC/mm3 > 50）または好中球数/mm3 > 5。
二次的な支持条件。
(1)両側の視神経炎。
(2) 少なくとも片眼の視力が20/200未満であることが持続すること。
(3) 本疾患に伴う1肢以上の持続的な脱力感（MRCグレード2以下）。
NMOは.上記の基準すべてと一次的または二次的な支持条件を満たし.他の自己免疫疾患による視神経脊髄損傷の可能性が除外されれば.検討の対象となります。
2006年.Wingerchuckらはイムノアッセイを組み合わせ.NMO患者における血清NMO-IgG抗体陽性率は76％.特異度は94％であることを明らかにしました。 その結果.診断基準は.二次的支援条件を削除し.必須条件と一次的支援条件のうち最初の2つを残し.3番目の条件であるCSF細胞数の変化を血清NMO-IgG抗体陽性に置き換えて修正されました。
7.治療
現在推奨されている治療方針はすべて.個別の治療経験や小規模で非対照のケーススタディです。 治療は.単発・多発のNMO急性増悪期の治療.合併症の予防.リハビリテーションの練習など。 長期の免疫療法は.再発性NMOの患者さんにのみ使用する必要があります。
視神経炎や脊髄炎の急性期が進行して悪化した場合には.副腎皮質ステロイドの静注（一般的にはメチルプレドニゾロン1000mg/日.デキサメタゾン200mg/日を5日間）が選択されます。 注射用副腎皮質ホルモン剤終了後の経口プレドニンへの変更は.NMO発作の再発防止策の一環として行われることが多い。 高用量コルチコステロイド療法で改善しない患者やさらなる増悪が見られる患者は.数日以内に血漿交換療法を介入させる必要がある。
再発性NMOの患者さんでは.神経障害の段階的なパターンにより.症状が着実に蓄積されていきます。 NMOの二次進行は臨床的にほとんど見られないため.寛解期を延長し.病気の自然経過を変化させることが重要になります。 残念ながら.この点に関する無作為化比較試験は今のところありません。 アザチオプリンとプレドニゾンの併用は.再発性NMO患者の第一選択予防薬として使用されています。
プレドニゾンの少量投与（5-15mg/日または隔日投与）は症状のコントロールに有効ですが.減量を試みても効果がないことが多いです。 視神経炎や脊髄炎が新たに発症することもあれば.臨床的にも画像的にも新たな病変を認めず.下肢機能障害の増加を示す症例もあります。
CD20+免疫細胞を標的とするモノクローナル抗体リツキシマブ（商品名メロバル）は.NMOの治療において最初の成功が報告されています。リツキシマブ治療の根拠は.液性免疫障害に反応して抗体を産生するB細胞を除去することです。 リツキシマブは忍容性が高く.病状がまだ進行していると感じているNMO患者さんの二次治療薬として使用することが可能です。 また.作用発現が速いことから.重症の活動性疾患の患者さんの第一選択薬として使用される可能性もありますが.この試験のデータは非常に限られています。
結論として.現代の免疫病理学と注意深い臨床観察から.アジアの視神経系MSとNMOは同じ病気であるが.MSとは異なる可能性があることが示唆された。 もちろん.NMOがMSのサブタイプであるかどうかについてはまだ議論があり.特異的病変部位の分布.体液性および細胞性免疫の病態.それぞれの診断・治療面について.大規模な臨床試験で答えを出す必要があります。