概要
肝性脳症（Hepatic Encephalopathy: HE）は.以前は肝性昏睡と呼ばれていたもので.重度の肝疾患による代謝障害に基づく中枢神経系機能不全症候群で.主な臨床症状は意識障害.行動障害.昏睡である。 門脈シャント脳症（porto-systemicencepHabpathy：PSE）は.門脈と大静脈の間の側副血行により.大量の門脈血が肝臓を迂回して体循環に流れ込む門脈高血圧症の存在を.脳症発症の主要メカニズムとして強調する。 潜在性肝性脳症（subclinicalorlatentHE）とは.明らかな臨床症状や生化学的異常がなく.精密な知能検査や電気生理学的検査によってのみ診断可能な肝性脳症のことである。
診断名
肝性脳症の主な診断は.以下のようなものです。
(i) 重篤な肝疾患および/または広範な門脈側副血行路。
精神障害.嗜眠.昏睡状態。
(iii) 肝性脳症の誘因。
(iv) 著しい肝障害又は血中アンモニア濃度の上昇。 フラッター様の震えと典型的な脳波の変化は.非常に参考価値が高い。
潜在性肝性脳症は.肝硬変患者の日常的な簡易知能検査で発見することができる。
精神症状のみが顕著な肝性脳症は精神病と誤診されやすいので.精神病の患者は肝性脳症の可能性に注意する必要があります。 肝性昏睡は.糖尿病.低血糖.尿毒症.脳血管障害.脳感染症.鎮静剤の過量投与など.昏睡を引き起こす他の疾患との鑑別も必要である。 さらに肝臓病の病歴.肝臓や脾臓の大きさ.肝機能.血中アンモニア.脳波などの検査が診断や鑑別診断に役立ちます。
治療法
肝性脳症の特異的な治療法はなく.治療は総合的に行う必要があります。
(a)原因因子の除去ある因子が肝性脳症を誘発したり.悪化させたりすることがある。 肝硬変になると.体内の薬物の半減期が長くなり.輪郭が小さくなり.脳症の患者の脳の感受性が高まり.そのほとんどが麻酔.鎮痛.睡眠.鎮静などの種類の薬物に耐えられず.不適切に使用すると.昏睡状態になるまで.眠気が起こることがあります。 モルヒネ及びその誘導体.パラセタモール.抱水クロラール.ペチジン.速効性バルビツール剤は.患者が躁病または痙攣を起こしている場合には禁忌である。バリウムとスコポラミンは用量を減らし（通常の1/2または1/3）.投与回数を減らして使用することが可能である。 フェヌグリークやパラセタモールなどの抗ヒスタミン剤がバリウムの代用品として使われることがあります。 感染症や上部消化管出血を速やかにコントロールし.急速かつ大量のカリウム利尿と腹水の排出を避けることが重要である。 水分.電解質.酸塩基平衡のアンバランスの是正に留意する。
(ii) 腸内毒素の生成と吸収を抑える 1.ダイエット開始時に数日間.タンパク質を控える。 炭水化物を主食とし.毎日1200〜1600キロカロリーと十分な量のビタミンを補給する。昏睡状態で食べられない人には経鼻胃管で栄養補給をすることもできる。 脂肪は胃排出を遅らせる可能性があるので.控えめに使用する必要があります。 25%ショ糖またはグルコース溶液が経鼻栄養に最適で.1mlあたり1カロリーの熱を発生させる。 胃が空にならない場合は.経鼻栄養を中止し.代わりに深部静脈カニューレに25％ブドウ糖液を入れ.栄養を維持する必要があります。 ブドウ糖の大量注入時には.低カリウム血症.心不全.脳浮腫に注意する。 タンパク源の違いによって昏睡を引き起こす傾向は異なるが.一般に.肉類のタンパクが最も脳症に影響し.次いで牛乳のタンパク.植物性のタンパクは最も少ないとされている。 植物性タンパク質はメチオニンや芳香族アミノ酸が少なく.分岐鎖アミノ酸が多く含まれており.糞便窒素の排泄を増加させます。 また.植物性たんぱく質には非吸収性の食物繊維が含まれており.腸内細菌によって発酵して酸を作り.アンモニアの排泄を促し.緩解を促進するので.肝性脳症の患者さんにも適しているそうです。
2.浣腸や下痢は.食品.血液や他の窒素物質の腸の蓄積を削除するには.生理食塩水や弱酸性溶液（希酢酸溶液など）浣腸.または口腔や鼻のフィード25％硫酸マグネシウム30〜下痢を誘発するために60ミリリットル。 急性門脈シャント脳症の昏睡状態の患者には.最初の治療として水500mlでラクツロース500mlを浣腸すると.特に有用です。
3.細菌の成長を阻害する経口ネオマイシン2〜4g/日またはオプションbarongmycin.カナマイシン.アンピシリンは良い効果を持っています。 ネオマイシンを長期間服用すると.ごくまれに聴覚障害や腎障害を起こすことがあるので.ネオマイシンは1ヶ月以上服用しないようにしましょう。 メトロニダゾール0.2g 1日4回経口投与はネオマイシンと同等の効果があり.腎機能の低下している方にも適しています。
ラクチュロース（&β;-ガラクトシドフルクトース）は.経口投与すると大腸内の細菌によって乳酸と酢酸に分解され.腸管内腔を酸性にしてアンモニアの生成と吸収を抑制することができます。 ネオマイシンが禁忌の患者や長期治療が必要な患者には.ラクチュロースまたはラクトソルベートが選択される。 ラクチュロースは.シロップまたは粉末として.1日量30～100mlまたは30～100gを3回に分けて経口投与し.少量から始めて1日2～3回の糞便と糞便pH5～6に調節します。 副作用は.満腹感.腹部痙攣.吐き気.嘔吐などです。 ラクトサノール（1-アクチトール.&β;-ガラクトシドソルビトール）は.ラクツロースに似た二糖類で.錠剤やシロップにすることができ.保存しやすく.ラクツロースと同じ代謝と有効性.1日量30g.3回に分けての内服が可能です。 近年.乳糖がラクターゼ欠乏症の人の大腸で.細菌発酵や酸産生後の糞便pHを下げ.アンモニア含有量を減少させ.肝性脳症の治療に使われることがわかり.ラクチュロースと同じ効果で.安価に利用できることがわかりました。
(iii) 有害物質の代謝排泄を促進し.アミノ酸代謝の障害を是正する。
1.アンモニア低減剤
(1) グルタミン酸カリウム（各6.3g/20ml.カリウム34mmol含有）及びグルタミン酸ナトリウム（各5.75g/20ml.ナトリウム34mmol含有）を1回4本.ブドウ糖液に加え1日1～2回点滴静注する。 カリウムとグルタミン酸ナトリウムの使用割合は.血清カリウム・ナトリウム濃度や状態により異なります。 排尿量が少ない場合はカリウムを少なめに.腹水や浮腫が認められる場合はナトリウムを慎重に使用します。
アルギニン 10-20g を 1 日 1 回ブドウ糖液に添加して鎮静点滴を行う。 本剤は尿素合成を促進し.酸性であるため.血液 pH が高い患者に適する。 アンモニア低下剤は.慢性再発性門脈シャント脳症に効果が高く.重症肝炎による急性肝不全には効果がない。
(iii) 安息香酸ナトリウムは.グリシンやグルタミンなどの腸内残留窒素と結合してモーリン酸を生成し.腎臓から排泄されるため.血中アンモニアを低下させることが可能である。 急性門脈シャント脳症の治療において.ラクチュロースに匹敵する効果があります。 1回5gを1日2回経口投与する。
フェニル酢酸は.腸内のグルタミンと結合して無毒のメア尿酸を形成し.腎臓から排泄され.血中アンモニア濃度を低下させます。
オルニチン-α;-ケトグルタレートとオルニチンメナジオンには.いずれも有意なアンモニア低下作用があることがわかった。
2.分岐鎖アミノ酸の経口投与または分岐鎖アミノ酸をベースとしたアミノ酸混合物の静脈内投与は.理論的にはアミノ酸代謝のアンバランスを是正し.脳内擬似神経伝達物質の生成を抑制するが.門脈シャント脳症に対する有効性は議論のあるところである。 分岐鎖アミノ酸は.一般的に摂取されるタンパク質よりも昏睡度が低く.患者がタンパク質食品に耐えられない場合.分岐鎖アミノ酸を豊富に含む混合物を十分量摂取することで.患者の窒素バランスをプラスに戻すのに有効かつ安全である。
GABA/BZ受容体複合体の拮抗薬はビクスクリン.弱いトランキライザー受容体の拮抗薬はフルマゼニルとなります。 フルマゼニルの用量には幅があり.劇症型肝不全脳症患者においてフルマゼニル15mgを3時間以上静脈内投与したところ.45％.肝硬変患者において78％が症状及び体性誘発電位（SEP）の有意な改善を認めたが.中止すると数時間後に症状が再発してしまったとの報告もあるため。 別のグループは.フルマゼニルを0.2mgで静脈内投与し.3分後に脳波の改善が見られない場合.0.4mg.0.8mg.1～2mgと増量し.最大総量は1例で9.6mgで.14例中71％に改善が見られたと報告した。 当院では0.5mgと0.9％生理食塩水10mlを5分で押し.その後1.0mgを250mlの生理食塩水で30分点滴する方法を用い.肝性脳症を伴う肝硬変に大きな改善効果を示しました。
(iv) 肝臓移植は.現在.他に満足のいく治療法がない多くの慢性肝疾患に有効な治療法であることが証明されています。 移植手順の改善と標準化.ドナー保存方法と手術技術の進歩.抗拒否反応性低毒性免疫抑制剤の使用により.移植後の患者の生存率は著しく向上しています（肝移植の章を参照）。
(v) その他の対症療法
1.水分.電解質.酸塩基平衡の不均衡を是正する。 水分摂取の総量は1日2500mlを超えないようにすること。 肝硬変性腹水のある患者では.血液の希釈や血中ナトリウムの低下により昏睡状態を悪化させないよう.水分摂取量をコントロールする必要がある（通常.尿量1000ml程度）。 カリウム欠乏症とアルカローシスの適時是正.カリウム欠乏症には塩化カリウムの補給.アルカローシスにはアルギニン塩溶液の点滴を用いることができる。
2.アイスキャップで頭蓋内温度を下げることで.エネルギー消費を抑え.脳細胞機能を保護する。
3.気道を確保し.深い昏睡の場合は.気管切開して酸素を供給する。
4.高張力ブドウ糖.マンニトールなどの脱水剤を静脈内投与し.脳浮腫を予防・治療する。
5.出血やショックを防ぐ 出血傾向のある人には.ビタミンK1の点滴や輸血を行い.ショック.低酸素症.プレネフローゼ尿毒症を改善する。
6.腹膜透析または腎臓透析 肝性脳症の原因が高窒素血症である場合.腹膜透析または血液透析が有効である場合がある。
[病因］。
肝性脳症の多くは.あらゆるタイプの肝硬変（肝炎後肝硬変が最も多い）に起因し.肝硬変における門脈圧亢進症の治療のための外科的門脈シャントも含まれます。 不顕性肝性脳症までカウントすると.肝硬変患者の70％までに発生し.重症ウイルス肝炎.中毒性肝炎.薬剤性肝疾患の急性または劇症肝障害期にはごく一部の脳症が認められます。 より稀な原因としては.原発性肝癌.妊娠中の急性脂肪肝.重症胆道感染症などが挙げられます。
肝性脳症.特に門脈シャント脳症には明らかな誘因があることが多く.一般的には上部消化管出血.大量のカリウム排出による利尿.腹水排出.高蛋白食.睡眠・鎮静剤.麻薬.便秘.尿毒症.手術.感染症などがあげられる。
病態]。
肝性脳症の病態は.現在も十分に解明されていません。 肝性脳症の病態生理的基盤は.肝細胞障害と門脈間の外科的あるいは自然発生的な側副シャントであると考えられている。 主に腸からの毒性代謝物の多くは.肝臓で解毒・排出されずに側枝から循環に入り.血液脳関門を越えて脳に到達し.脳機能障害を引き起こします。 肝性脳症における体内の代謝障害は多面的であり.脳症の発症は様々な要因が重なって起こると考えられるが.タンパク質.アミノ酸.アンモニア.チオールなどの窒素物質の代謝障害や抑制性神経伝達物質の蓄積が大きな役割を担っていると思われる。 糖や水.電解質の代謝の乱れや低酸素症は.脳内のエネルギー代謝を妨げ.脳症を悪化させることがあります。 また.脂肪代謝の異常.特に短鎖脂肪酸の増加も重要な役割を担っている。 また.慢性肝疾患の患者さんでは.脳の感受性が高まっていることも重要な要因です。 肝性脳症の病態については多くの仮説があるが.その中でもアンモニア中毒説は最も研究され.よく知られている。
(i) アンモニア代謝障害によるアンモニア中毒は.肝性脳症.特に門脈シャント脳症の重要な病態であり.アンモニア中毒に伴う脳症は窒素性脳症とも呼ばれる。
アンモニアの生成と代謝は.主に腸.腎臓.骨格筋で生成されるアンモニアに由来するが.アンモニアが体内に入る主な入り口は胃腸である。 正常なヒトの消化管では.1日に最大4gのアンモニアが生成されるが.そのほとんどは血液循環から腸まで尿素が腸内細菌のウレアーゼ酵素によって分解され.ごく一部は食物中のタンパク質が腸内細菌のアミノ酸酸化酵素によって分解されることによって生成される。 アンモニアは.主に非イオン性のアンモニア（NH3）として.イオン性のアンモニア（NH4+）よりもはるかに高い速度で腸管粘膜に拡散し.腸内で吸収されます。 遊離のNH3は有毒で血液脳関門を通過する。NH4+は塩として存在し.比較的無毒で血液脳関門を通過しない。NH3とNH4+の相互変換は.pH勾配の変化に影響される。 反応式が示すように.大腸のpHが>6のとき.NH3は血液中に大量に拡散し.pH<6のとき.NH4は血液から腸管内腔に移行して糞便と一緒に排泄される。 腎臓は.腎血流中のグルタミンを腎尿細管上皮のグルタミナーゼでアンモニアに分解し.アンモニアを生成している。 腎尿細管濾液がアルカリ性の場合.大量のNH3が腎静脈に吸収されて血中アンモニアが増加し.酸性の場合.大量のアンモニアが尿細管内腔に入って酸と結合してアンモニウム塩（NH4Clなど）として尿中に排泄されるが.これが腎臓の強酸排泄経路の重要な一つである。 また.骨格筋や心筋も運動時にアンモニアを発生させることがあります。
体内でアンモニアを血中から除去する主な方法は.（i）腸からのアンモニアの大部分はオルニチン代謝環を介して肝臓で尿素に変換される.（ii）脳.肝臓.腎臓などの組織はアデノシン三リン酸（ATP）のエネルギー供給下でアンモニアを利用してグルタミン酸とグルタミンを合成する（＆α；-ケトグルタル酸×NH3＆rarr；グルタミン酸.グルタミン酸×NH3＆rarr).などである。 グルタミン）.（3）腎臓はアンモニアの排泄の主要部位であり.大量の尿素を排泄するほか.酸を排泄しながらNH4+の形で大量のアンモニアを排除する.（4）血中アンモニアが高すぎると肺から少量呼気することがある.などです。
2.肝性脳症における血中アンモニア増加の原因は.主に過剰産生および/または低代謝クリアランスによるものである。 アンモニアの過剰産生には.窒素を含む食物や薬物を体外から過剰に摂取し.腸内でアンモニアに変化する外因性のものと.腎前性および腎性貧血のように.血液中の大量の尿素が腸管内腔に拡散してアンモニアに変化し.それが血液中に入り込む内因性のものがある。 消化管出血後.腸内にとどまった血液をアンモニアに分解するのは.体外からではなく.内因性のはずですが.アンモニア生成のプロセスは.窒素含有食品を摂取したときと同様なのです。 つまり.肝不全では.肝臓のアンモニアを尿素に合成する能力が低下しており.門脈シャントが存在すると.腸からのアンモニアが肝で解毒されずに直接体循環に入り.血中アンモニアが増加するのである。
肝性脳症を引き起こす多くの因子は.脳組織に入る血中アンモニア量に影響を与え.かつ/または脳組織のアンモニアに対する感受性を変化させます。
(1) 低カリウム性アルカローシス：食事量の低下.嘔吐.下痢.カリウムの利尿排泄.腹水の排出.二次性アルドステロン症などが低カリウム血症を引き起こすことがあります。 低カリウム血症は.酸塩基平衡の不均衡を引き起こし.アンモニアの細胞内および細胞外の分布を変化させる。 細胞外液からカリウムが失われると.細胞内カリウムはナトリウムと水素の侵入によって細胞外液と交換されるため.細胞外液の[H+]が減少し.NH3が脳細胞に侵入しやすくなって毒性作用が生じるのです。 さらに.腎臓からのカリウムと水素の排泄は負の相関があり.低カリウム血症ではカリウムの尿中排泄が減少し.水素イオンの排泄が増加して代謝性アルカローシスになり.NH3が血液脳関門を越えて細胞に入り.毒性を発揮することが促進されるのです。 門脈シャント脳症の患者の多くは.血中アンモニアが上昇し.低下すると正常化する。劇症肝不全の多くの症例では.深い昏睡状態にあっても血中アンモニアは正常のままである。 また.肝硬変の患者さんが鎮静剤.睡眠薬.麻薬の服用により脳症を発症した場合.血中アンモニアも正常かわずかに上昇することがありますが.これらはすべて非窒素性脳症で.全脳症の約1/3を占めます。
(2) 窒素を含む食物や薬物を過剰に摂取したり.上部消化管から出血した場合.腸内でアンモニアの生成が増加する（血液100mlあたり約20gのタンパク質が含まれる）。
(3) 低ボリューム・低酸素症：上部消化管出血.腹水の大量排出.利尿などの場合に見られる。 ショックや低酸素により腎前性高血圧症になり.血中アンモニアが増加することがあります。 脳細胞の低酸素状態は.アンモニア毒性に対する脳の耐性を低下させる。
(4) 便秘：アンモニアを含む.アミンやその他の毒性誘導体の大腸粘膜との接触時間を延長し.毒性物質の吸収を促進する。
(5) 感染：組織の異化が進みアンモニア産生が増加.水分損失により腎前性貧血が悪化.低酸素と高体温によりアンモニア毒性が増加。
(6) 低血糖症：ブドウ糖は脳のエネルギー産生のための重要な燃料であり.低血糖症ではエネルギーが減少し.脳内の脱アンモニア活性が停滞し.アンモニアの毒性が増加する。
(7) その他：鎮静剤.睡眠薬は脳や呼吸中枢を直接抑制し.低酸素症を引き起こす可能性があります。 麻酔や手術は.肝臓.脳.腎臓の機能的負担を増加させます。
(4) アンモニアの中枢神経系への毒性 脳の細胞はアンモニアに対して非常に敏感である。 健常者では.骨格筋.肝臓.脳組織が血液中のアンモニアを過剰に取り込みます（それぞれ50%.24%.7.5%）。 肝硬変では.筋肉の枯渇.門脈シャントによるアンモニア取り込みの低下.肝臓でのアンモニア取り込みの低下により.脳へのアンモニア負荷が大きくなることが多いのですが.このとき.脳はより大きな負荷を受けています。 アンモニアの脳への毒性は.脳のエネルギー代謝に干渉し.高エネルギーリン酸化合物の濃度を低下させることだと考えられている。 アンモニア濃度が高いと.ピルビン酸脱水素酵素の活性を阻害し.アセチルコエンザイムAの生成に影響を与え.脳内のトリカルボン酸サイクルに支障をきたす可能性があります。 一方.脳内のアンモニアの解毒には.アンモニアと&α;-ケトグルタル酸が結びついてグルタミン酸に.グルタミン酸とアンモニアが結びついてグルタミンになる反応があり.この反応には大量の補酵素.ATP.&α;-ケトグルタル酸.グルタミンが消費されて.大量のグルタミンが生成される必要があります。 トリカルボン酸サイクルの重要な中間体であるα;-ケトグルタル酸が不足すると.脳細胞は正常な機能を維持するためのエネルギー供給が不足することになるのです。 グルタミン酸は脳内の重要な興奮性神経伝達物質であり.その欠乏は脳の抑制を増加させる。
(ii) アンモニア.チオール.短鎖脂肪酸の相乗毒性 消化管内のメチオニンの細菌代謝産物であるメチルメルカプタンとその誘導体のジメチルスルホキシドは.実験動物で錯乱.意識障害.嗜眠.昏睡を起こすことが知られています。 肝硬変患者がメチオニンを摂取して肝性脳症を発症するメカニズムは.この2つの代謝物が関係している可能性があります。 肝機能の臭いは.メチルメルカプタンとジメチルジスルフィドの揮発臭によるものと思われます。 重篤な肝疾患の患者では.メチルメルカプタンの血中濃度が上昇し.脳症の患者ではより顕著に上昇する。 長鎖脂肪酸が細菌によって分解されてできる短鎖脂肪酸（主に吉草酸.カプリン酸.オクタン酸）は.実験的に肝性脳症を誘発し.肝性脳症患者の血漿および脳脊髄液中にも有意に増加します。
肝不全の実験動物において.アンモニア.チオール.短鎖脂肪酸の3つの毒性物質のいずれかを単独で少量使用しただけでは肝性脳症を誘発することはなく.併用すると同じ量でも脳症状を引き起こす。 このため.アンモニア.チオール.短鎖脂肪酸による中枢神経系への相乗的毒性が肝性脳症の発症に関与している可能性が示唆されている。
(iii) 疑似神経伝達物質 神経インパルスの伝導は.伝達物質を介して行われる。 神経伝達物質は興奮性と抑制性の2つに分けられ.正常な場合はこの2つが生理的なバランスを保っています。 興奮性神経伝達物質には.カテコールアミンのうちドーパミンやノルエピネフリン.アセチルコリン.グルタミン酸.メナジオンなどがあり.抑制性神経伝達物質は脳内のみで形成される。
食品中の芳香族アミノ酸であるチロシンやフェニルアラニンは.腸内細菌脱炭酸酵素の働きで.それぞれチラミンとフェニルエチルアミンに変換される。 平常時は肝臓のモノアミン酸化酵素によって除去されるが.肝不全ではクリアランスが損なわれ.この2つのアミンが脳組織に入り.&β;ヒドロキシラーゼの作用でそれぞれアミン（&β;-ヒドロキシチラミン）.フェニルエチルアミンを生成することが知られています。 後者の2つは.化学的には通常の神経伝達物質であるノルエピネフリンに似ているが.神経インパルスを伝達できないか効果が弱いため.擬似神経伝達物質と呼ばれている。 偽神経伝達物質が脳細胞に取り込まれ.シナプス内の正常な伝達物質に置き換わると.神経の伝導が損なわれ.興奮性インパルスが大脳皮質にうまく届かず.異常抑制.意識障害.昏睡状態になる。
現在までのところ.上記の擬似神経伝達物質説は完全には確認されていない。
(iv) GABA/Bz受容体 γ-アミノ酪酸（GABA）は.腸内細菌によって生産される哺乳類の脳内主要抑制性神経伝達物質であり.門脈シャントや肝不全時に肝臓を迂回して体循環に入ることができる。 近年.劇症肝不全や肝性脳症の動物モデルにおいて.GA-BAの血中濃度の上昇.血液脳関門の透過性の上昇.脳のシナプス後神経におけるGABA受容体の著しい増加が確認されています。 この受容体はGABAだけでなく.受容体表面の異なる部位でバルビツール酸やベンゾジアゼピン（BZ）とも結合するため.GABA/BZ複合受容体と呼ばれています。 GABAまたはこれらの薬剤のいずれかが受容体に結合すると.シナプス後神経細胞への塩化物伝導が促進され.神経伝達が抑制される。このとき.機器で記録した視覚誘発電位（VEP）は.ガラクトサミンによる脳症の動物モデルにおけるVEPと同一である。 肝性脳症患者の血漿GABA濃度は，脳症の程度と平行していた． GABA受容体拮抗薬や弱い精神安定剤受容体拮抗薬で治療した少数の患者さんでは.症状の軽減と正常なVEPへの復帰が見られ.肝性脳症が抑制性伝達物質GABAの増加によることをより証明することができました。
(v) アミノ酸代謝のアンバランス 血漿中アミノ酸測定により.肝硬変患者では血漿中の芳香族アミノ酸（フェニルアラニン.チロシン.トリプトファンなど）が増加し.分岐鎖アミノ酸（バリン.ロイシン.イソロイシンなど）が減少し.二つのアミノ酸群の代謝にアンバランスが見られることが判明しました。 正常な人では.芳香族アミノ酸は肝臓で代謝・分解されますが.肝不全では分解が減少するため.血中濃度が高くなります。 通常.分岐鎖アミノ酸は主に骨格筋で代謝され.肝臓では代謝されないが.インスリンにはこのアミノ酸の筋肉への進入を促進する作用がある。 肝不全では.肝臓でのインスリンの不活性化が低下し血中濃度が上昇するため.分岐鎖アミノ酸の筋肉組織への大量侵入が促進され.血中濃度が低下する。 上記の2つのアミノ酸群は.血液脳関門を通過して脳内に入り.グルタミンと交換するために.互いに競争と反発を繰り返しているのです。 分岐鎖アミノ酸の減少は.芳香族アミノ酸の脳内への侵入を増加させ.後者はさらに前述のように擬似神経伝達物質を形成する。 肝硬変患者では.肝代謝の障害と血漿アルブミン濃度の低下により.血清遊離トリプトファンが増加する。 脳内のトリプトファンの増加は.中枢神経系の特定のニューロンに対する抑制性伝達物質である5-ヒドロキシトリプタミンに由来し.ノルエピネフリンに拮抗作用を示し.また昏睡に関連するかもしれないとされています。 アルギニン.グルタミン酸およびメントンの単体またはその誘導体は.アンモニア中毒による実験的肝性脳症に対して回復効果を示し.肝硬変の昏睡患者に対して催眠作用を有する。
[病理学的変化］。
急性肝不全による肝性脳症の患者さんでは.脳に明らかな解剖学的異常がないことが多いですが.38-50%に脳浮腫があり.本症の二次的変化と思われます。 慢性肝性脳症の患者さんでは.脳や小脳の灰白質.皮質下組織に原形質アストロサイトの肥大や増加がみられ.長期化すると大脳皮質が薄くなり.神経細胞や神経線維が消失し.大脳深部に層状壊死がみられ.小脳や基底部にまで及ぶことがあるそうです。
臨床症状
肝性脳症の臨床症状は.既往の肝疾患の内容.肝細胞障害の程度.原因因子によって一貫していないことが多い。 急性肝性脳症は.明らかな原因がなく.大量の肝細胞壊死と急性肝不全を伴う劇症肝炎を併発することが一般的です。 慢性肝性脳症は.大量の門脈側副血行路と慢性肝不全による門脈シャント脳症で.肝硬変患者および/または門脈シャント手術後に最も多く見られ.ミオシスと昏睡の慢性再発エピソードが特徴で.しばしば大量の蛋白食.上部消化管出血.感染.腹水排出.大量のカリウム利尿によって引き起こ されます。 肝硬変の末期に見られる肝性脳症は.ゆっくりと始まり.徐々に昏睡状態を高め.最終的には死に至ります。
肝性脳症は.脳症のダイナミックな変化を観察し.早期診断と管理を容易にし.その効果を分析するために.意識障害の程度.神経学的症状.脳波の変化により.一般に軽い精神変化から深い昏睡までの4段階に分けられます。
ステージ1（前駆期） 多幸感や無関心.不適切な着衣や排便など.軽度の人格変化や行動障害。 肝性振戦とも呼ばれる羽ばたき振戦（flappingtremor.asterixis）を示すことがある。患者に両腕を平らにしてもらい.肘を固定.手のひらを背側に伸ばし.指を離すと.手が横方向にたわみ.中手指節関節.手首.肘や肩関節までが鋭く不規則に羽ばたく振戦を見ることができる。 患者さんに1分間医師の手を握ってもらい.医師は患者さんの震えを感じることができます。 脳波はほとんど正常です。 この段階は数日から数週間続き.時には症状がはっきりせず.見過ごされやすいこともあります。
第2段階（前昏睡）は.錯乱.睡眠障害.行動障害が主な症状です。 前段階の症状が悪化し.見当識や理解力が低下し.時間.場所.人などの概念が混乱し.簡単な計算や頭の中の構成（積み木.マッチ棒で五角形を並べるなど）ができなくなります。 また.滑舌の悪さ.書字障害.マンネリ化もよく見られます。 多くの場合.睡眠時間の逆転.昼間の眠気と夜間の覚醒.さらには幻覚.恐怖.躁病など.一般的な精神病として見られるものである。 腱反射の亢進.筋緊張の亢進.足首の痙攣.バビンスキー徴候陽性などの神経症状はこの段階で明らかになります。 この時期にはフラッタリング震動が見られ.脳波に特徴的な異常が見られる。 不随意運動やジスキネジアを発症することがある。
第3期（嗜眠期）は.嗜眠と混乱が主体で.様々な神経症状が持続または悪化し.ほとんどの時間.患者は眠気に襲われるが.覚醒することができる。 患者は覚醒時に質問に答えることができるが.しばしば混乱し.幻覚を見ることがある。 なお.フラッタリング震動は誘発されることがある。 筋緊張が高まり.四肢の受動運動はしばしば抵抗する。 錐体路徴候はしばしば陽性となり.脳波の異常波形が見られる。
ステージIV（昏睡期）は.完全に意識を失い.覚醒することができない状態です。 表在性昏睡では.疼痛刺激や不快な体位に対する反応は残っており.腱反射や筋緊張は亢進したままである。患者が非協力的なため.フラッタリング震動は引き出せない。 深昏睡では.すべての反射が消失し.筋緊張が低下し.瞳孔がしばしば拡張し.発作性けいれん.足首クローヌス.過呼吸が起こることがあります。 脳波は明らかに異常である。
上記の病期の区切りは明確ではなく.第1期と第2期で臨床症状が重なることもあり.病状の進行や治療による改善に伴って程度が進行したり後退したりすることもあります。 慢性肝性脳症の患者さんの中には.中枢神経系の様々な部位の器質的損傷により.知能低下.運動失調.陽性錐体徴候.対麻痺を発症し.一時的なものから永続的に続くものまで様々です。
不顕性または潜伏性肝性脳症の患者さんは.臨床症状がないため健康で通常の社会活動に参加できると考えられています。 近年.欧米諸国では.さまざまな交通手段を運転する際の交通事故のリスクが非常に重視されており.臨床病期分類上.潜在性肝性脳症をステージ0とすることが提案されています。
重度の肝障害を伴う肝性脳症では.著しい黄疸.出血傾向.肝臭を伴うことが多く.各種感染症.肝腎症候群.脳浮腫などを合併しやすく.臨床症状は複雑である。
付帯する試験]。
(A）血中アンモニア正常人40〜70＆mu;g / dl.静脈血アンモニア0.5〜2倍のための動脈血アンモニア含有量を絶食させる。 空腹時の動脈血アンモニアは.より安定で信頼性が高い。 慢性肝性脳症.特に門脈シャント脳症の患者さんでは.血中アンモニアが増加する傾向があります。 急性肝不全による脳症では.血中アンモニアはほとんど正常である。
(ii)脳波は診断だけでなく.ある程度の予後的な意義もある。 典型的な変化はリズムの遅滞で.主に1秒間に4～7回の万波が発生するが.場合によっては1秒間に1～3回のδ波が発生することもある。 コマでは.左右対称の高振幅の波が同時に現れる。
(iii) 誘発電位とは.外部からの様々な刺激が感覚器を介して脳の神経回路網に伝わり.同期して発火することで発生する外部記録可能な電位である。 感覚刺激により.視覚誘発電位（VEP）.聴覚誘発電位（AEP）.反発誘発電位（SEP）に分けられる。 肝性脳症のラットやウサギを刺激して記録した誘発電位は.表在性によって特異的に変化することが分かっています。 この技術は.後に肝性脳症の患者さんの研究にも使われるようになりました。 当初.VEPは.不顕性脳症を含むさまざまな程度の肝性脳症を.他のどの方法よりも高い感度で.客観的かつ正確に診断できると考えられていた。 最近の研究では.VEPテストは個人差や時間差がありすぎ.特異性や感度に欠け.単純な心理テストや知能テストほど有効ではないと結論付けられています。
(iv)潜在性脳症を含む初期の肝性脳症の診断には.現在.簡単な知能検査が最も有用と考えられています。 テスト内容は.書き取り.単語形成.描画.積み木.マッチ棒で五芒星を作るなどです。数値リンクテストは日常的に使用され.その結果は簡単に測定できるのでフォローアップに役立ちます。
予防
肝疾患の予防と治療を積極的に行う。 肝疾患のある患者さんは.肝性脳症の誘因となるものをすべて避ける必要があります。 肝疾患の患者をよく観察し.肝性脳症の前駆症状や前駆症状を発見し.適切な治療を行う。
[予後】。］
誘因が明確で排除しやすいもの（出血.カリウム欠乏など）は予後が良好です。 門脈シャント脳症は.肝機能が良好な場合.シャントを行った場合.高タンパク食が原因の場合.予後が良好とされています。 腹水.黄疸.出血傾向のある患者さんは.肝機能が非常に悪く.予後が悪いことが示唆されます。 劇症肝不全による肝性脳症は最も予後が悪い。