近年の転移性腎細胞癌（RCC）治療の進歩は.RCC治療の現状に対する理解を大きく変えています。 RCCは.化学療法に対する耐性が高く.生物学的製剤の効果が限定的であったため.長い間.有効な全身治療法がありませんでした。 しかし.近年の標的薬の登場により.RCCの全身療法に対する理解は大きく変化しています。 これらの薬剤が登場するにつれて.臨床上さまざまな問題点が指摘されています。 本稿では.これまでに提起された臨床上の問題点を簡単にレビューする。
I. RCC標的治療における重要なターゲット
近年のがん基礎研究の重要な進歩の一つは.腫瘍細胞が生存するために依存している重要な細胞内シグナル伝達経路の発見である。 これらの経路を標的とするシグナルブロッカーは.腫瘍細胞の生存を効果的に阻害することができます。 もちろん.このような経路は一意でないことが多い。 分子標的治療とは.発見された細胞内シグナル伝達経路が腫瘍細胞の生存に本当に必要であること.そしてそのシグナル伝達経路を標的としたブロッカーが作用すると.腫瘍細胞を効果的に死滅させることができるという2つの基本理論的前提からなる概念で.このことが重要な基礎となったのである。 幸いなことに.RCCではこのような要件を満たす2つのシグナル伝達経路.すなわち血管内皮増殖因子（VEGF）経路と哺乳類ラパマイシン標的経路（mTOR）経路が同定されています。
VEGF経路とmTOR経路は.細胞内でシグナル伝達が起こる際に低酸素誘導因子（HIF）のレベルで交差する。hIF活性は.VHL遺伝子によって一部制御されている。vHLは癌遺伝子であり.VHLのヘテロ接合性欠損（LOH）は散発性明細胞RCC患者の90％に認められ.残存VHLアリルは2つのメカニズムによって不活性化することができる。 そのうちの約80%は突然変異によって不活性化され.残りの5%から10%はメチル化によって不活性化され.結果として遺伝子サイレンシングが行われる[1]。 生理的な条件下では.VHLはHIFの加水分解過程に関与しており.VHLが機能的に不活性化すると.HIFが適時に分解されないため.細胞内の低酸素応答経路の活性化が継続することになります。 mTOR経路では.HIFの過剰発現をはじめ.実際に多くの下流分子が細胞内に存在する[2]。mTORはp70S6キナーゼをリン酸化・活性化して.特定のリボソーム蛋白質や転写伸長因子のレベルを高め.その結果.HIF発現レベルを高める。またmTORは真核生物eIF-4E複合体の解体を促進して.その結果.HIFの遊離を促すことができる。 mTORはまた.真核生物のeIF-4E複合体の解離を促進し.それによってeIF-4Eタンパク質が遊離し.c-myc.サイクリンD1.オルニチン脱炭酸酵素などの多くの細胞周期制御タンパク質の翻訳増加を促進することが現在知られている。 活性化されたHIFは核に局在し.VEGFの転写レベルを持続的に増加させることができます。 実際.RCCでは.in vivoでの循環血中VEGF濃度が最も高く.腫瘍組織自体でのVEGF発現も固形腫瘍の全患者の中で最も高いとされています[3]。 そして.VEGFは.血管内皮細胞の表面に発現するVEGF受容体に作用して.血管透過性の増大や内皮細胞の増殖・移動を促進することができるのです。
II.RCC患者に対する総合的な治療目標の決定
RCC患者さんの適切な治療目標は.腫瘍の進行速度を可能な限り遅らせ.患者さんのQOLを最大限に高めながら.致死的な腫瘍負荷に達するまでの時間を最大化することであるべきです。 この目標を達成する手段のうち.理想はもちろん治癒の基準として腫瘍のない状態を達成することですが.現在の臨床手段では大多数のRCC患者にとって現実的ではありません。実際.この目標を達成するには.臨床医が患者に対するそれぞれの治療戦略の選択基準とリスク・ベネフィット比を熟知している必要がありますが.こうした新しい治療概念がまだないためこれも非常に困難なことです。 の治療法については.まだ明確に定義されておらず.臨床医が実践から導き出し.この分野の最新動向を把握し続けることが必要です。 さらに.致死性腫瘍の負荷の詳細は患者さんによって異なるため.具体的な治療戦略の開発には高度な個別化が必要です。
III.転移性RCCにおける腎亜全摘術の臨床的意義
転移性RCC患者における腎脱脂術は.RCCの全体的な治療目標を達成する必要性から見て臨床的に実行可能であり.実際.世界中の個々の腫瘍センターで転移性RCC患者に対する標準治療となっている[4,5]。 この結論は2つの大規模臨床試験で確認され.そのプール解析では[6].転移性RCC患者に対して腎亜全摘術＋IFN-αで治療した場合.IFN-α単独に比べて生存期間中央値が13.6カ月対7.8カ月となり.全体として有利であるが.目的効率については両群間に有意差は見られなかったことが示されている。 患者が手術を受けることで利益を得た理由は不明であるが.以下の説明が考えられる：(i)患者は手術によって腫瘍量が減少し.致死的な腫瘍量が再び発生するまでの時間を効果的に延長した；(ii)手術によって腫瘍の局所免疫微小環境が変化し.それまで局所的に存在していた免疫寛容を逆転させた可能性（この仮説は臨床証拠によって支持されている）［7］；(iii) 一部の患者で.手術は.以下のものと関連していたことが判明した；(iv)腫瘍の局所免疫微環境と.腫瘍が存在したときの腫瘍の局所免疫微環境と.腫瘍が発生した後の腫瘍が有する免疫寛容を逆転させた。 軽度の腎不全と患者の慢性的な体内酸性環境は.腫瘍浸潤の抑制に有利である[8]。（4）さらに.腎摘出は内因性の血管新生促進タンパク質.特にVEGFのレベルを低下させ.腫瘍組織の血管新生の抑制に有利で.抗VEGF療法の効果を向上させる。 もちろん.上記の見解は.無作為化比較臨床試験によるエビデンスに裏付けられてはいない。
その結果.理論的には2つの異なる臨床治療戦略が採用される可能性があります。 一つは.腎亜全摘術を行い.その後.全身療法を行う方法です。 ECOGスコアが0から1であること.腫瘍の大部分が腎臓にあり切除可能であること.腎臓以外の病変の腫瘍が小さく比較的安定していること.その他の重大な臓器機能障害がないこと.などが含まれます。 このように.いわゆる選択基準は.実際にはかなり主観的なものであるため.具体的に実施するためには.患者さんと臨床医の間で長所と短所を比較しながらコミュニケーションを繰り返し.また.異なる分野の医師間で良好なコミュニケーションをとる必要がある場合が多いのです。 また.状況に応じて.腎亜全摘術を受ける前に全身性の薬物療法を行うことで.治療に対する反応性や腫瘍の進行度を術前に把握し.術後の患者さんの選択をより円滑に行えるという利点があります。 しかし.外科的治療の正確なタイミングを決定することはまだできません。 現在.この治療コンセプトを評価するために.転移性RCC患者を対象に.手術＋スニチニブ治療とスニチニブ単独治療の違いを比較する臨床試験と.スニチニブ単独治療とスニチニブ＋手術の違いを比較する臨床試験が行われている。
IV.転移性RCC患者における薬物療法開始のタイミング
RCC治療において確実な効果を発揮する薬剤が登場しているが.いずれも望ましいCR反応を得ることはできない。 治療の最大の特徴は.いずれも病勢進行の抑制と比較的長い治療期間を必要とすることにあり.薬剤投与前に.患者への有益性.患者の腫瘍負荷状態.起こりうる毒性の副作用.患者のQOL.治療にかかる費用などを慎重に検討する必要がある。 臨床的には.腫瘍量が少なく.罹病期間が長いRCC患者の中には.早期の薬物療法開始を推奨するのではなく.腫瘍量をコントロールし.患者のQOLを最大限に維持することを全体的な治療目標とすべき患者が少なからず存在します。 このことは.このような状況にある患者さんでは.腫瘍の進行が確認された後に抗腫瘍療法を開始しても.臨床的に最も有益であるという臨床的な証拠からも支持されています。 例えば.ソラフェニブの臨床試験[9]では.28人の患者がソラフェニブで12週間治療した後にプラセボを投与し.病勢進行後にソラフェニブ治療を再開しています。 これらの患者さんにおけるソラフェニブ再投与後の無増悪期間の中央値は24週間であり.ソラフェニブを中断せずに継続投与した患者さんのPFSまでの期間とほぼ一致しました。 このことは.患者さんによっては継続的な薬物療法を必要とせず.病勢の進行が臨床的に確認された後に再び薬物療法を開始しても.同様の臨床的効果が得られる可能性があることを示唆しています。 しかし.この治療概念は.患者の腫瘍負荷状態.病勢進行速度が極めて個人的であり.適用する薬剤によって異なる結果をもたらす可能性があること.また.この領域では具体的状況を十分に解明するための臨床エビデンスが十分ではないことから.臨床現場では特に慎重に適用する必要があります。
V. 転移性RCC患者に対して現在有効であると考えられている全身治療法
(i) サイトカイン療法
過去の多くの臨床試験で.転移性RCC患者に対して内分泌療法や化学療法はほとんど効果がなく.IFN-αやIL-2による治療がわずかな効果をもたらすことが証明されています。 複数の第III相臨床試験およびメタアナリシスにより.IFN-αによる治療は無治療と比較して.患者さんの生存に何らかの利点をもたらすことが示されています。 (表-1参照）。 高用量IL-2療法では.低用量IL-2療法（皮下注射または外来患者）と比較して.有意な全体制御率が得られ.5～7％の患者がCRを達成できる [10]。 CRを達成できる患者の臨床的特徴は.一般的に.前治療歴のない若い患者.病理型はほとんどが明細胞癌.ECOGスコアは0.肺転移は軽度の負荷のみであることである。 高用量IL-2療法は.CRを達成できる患者群が非常に少なく.治療実施が困難なため.広く実施されていない。
サイトカインの併用に関しても.多くの臨床試験が行われているが.その優劣は確認されておらず.その中でもIFN-αとbevacizumabの併用で良好な結果が得られているのみである[11]。 例えば.炭酸脱水酵素IX（G250としても知られている）を発現している患者は.IL-2で治療した場合.より高い客観的寛解率を達成することがレトロスペクティブ解析で判明し［12］.現在この考えを確認するための関連プロスペクティブ試験が行われているところである。 また.サイトカイン療法と標的治療薬の併用は.現在注目されている研究テーマの一つです。
このように.全体として.転移性RCC患者の治療におけるサイトカイン療法の位置づけはまだ十分に確立されておらず.さらなる改良が必要である。 しかし.先に述べたように.サイトカイン療法は全体的に有効性が乏しいにもかかわらず.ごく少数の患者さんに有意で持続的なCR反応をもたらすことから.このグループの臨床的特徴の解明は極めて重要な臨床課題であるといえます。 さらに.高用量IL-2と標的療法の併用についてさらに検討する必要があるが.少なくとも.この2つの併用を支持しない可能性のある研究もある[13]。
(ii) 標的治療薬
転移性RCCの治療標的としてより研究されているのは.VEGF経路とmTOR経路である。 VEGF受容体細胞内チロシンキナーゼを標的とする低分子阻害剤は.スニチニブ（SUTENTTM.ソタン）.ソラフェニブ（NEXAVARTM.ドキソルビシン）など広く臨床で使用されています。 この2つの薬剤がVEGF受容体系だけを標的としているわけではないことを明確にすることが重要です。実際.スニチニブとソラフェニブはともにマルチターゲットのチロシンキナーゼ阻害剤ですが.両者でターゲットに作用する性質が若干異なるため.臨床効果の違いや毒性副作用にばらつきがあります。 臨床試験の結果.スニチニブはサイトカイン治療歴のある患者にも有効であり.未治療の患者ではスニチニブはIFN-αよりもPFSとOSで有意に優れていることが示された [14]。ソラフェニブはサイトカイン治療歴のある患者にも有効であると認められているが.未治療患者では無効となっている IFN-αによるものであることが確認された[15]。 同様に.サイトカイン療法が無効であった患者においても.ベバシズマブ単剤投与で有効性が認められ.ベバシズマブとIFN-αの併用は.未治療患者におけるIFN-α投与よりもPFSおよびORの面で優れていました[16]。 この2つの組み合わせによる生物学的メカニズムは.現在のところ不明です。 高リスクの患者では.テムシロリムス（TORISELTM）投与により.IFN-α単剤療法よりもPFSとOSが改善した[17]。一方.スニチニブとソラフェニブの治療に失敗した患者では.別のmTOR阻害剤であるエベロリムスによる治療により.プラセボと比較して依然としてPFSが観察されている。 の利点があります[18]。
VI. 転移性RCC患者の臨床的治療戦略
臨床試験におけるRECIST評価基準によると.転移性RCCにおける標的薬剤の客観的寛解率は.エベロリムスでわずか1%.ソラフェニブ.ベバシズマブ.テムシロリムスでほぼ10%.スニチニブでほぼ40%と大きく等級分けされています。 これらの薬剤はいずれも.薬物療法開始後に60〜75％の患者さんで腫瘍量がある程度減少し.治療群のPFSが対照群に比べ2倍となる結果となっています。 そのため.患者さんがどの程度腫瘍の縮小を必要としているかが.治療法選択の一つの鍵となります。 腫瘍量が多く.症状が重い患者さんには.スニチニブによる治療がより適切であり.比較的早く腫瘍量をコントロールすることができます。 あるいは.薬物治療後に腫瘍量をコントロールすることが可能で.それによって統合転移切除術の可能性が高まるのであれば.この状況ではスニチニブによる治療が適切であろう。 標的治療＋統合転移切除術の治療戦略を支持する臨床的証拠が増えてきており [19] .これは.縮小手術を受けられる患者の割合を増やし.縮小手術後に腫瘍のない患者の割合も増やす可能性がある。 また.投与法の選択.毒性のコントロール.腫瘍負荷の効果的なコントロールなど.長期間の治療を受けた患者さんのQOLをいかに維持するかを考える必要があります。
また.治療法を決定する際に考慮すべきは.患者の予後不良の危険因子の数と程度である。 最も適用されているアルゴリズムはMSKCCセンターのものであり[20].KPSスコア80未満.LDHが正常値の1.5倍.ヘモグロビンが正常下限以下.カルシウム値が100mg/L以上.診断から治療開始まで1年未満.転移病巣3個以上などの要因を考慮しなければなりません。 このアルゴリズムにより.標的治療を受ける患者さんの臨床的有用性を3つのカテゴリーに分類することができます。 最も注目すべきは.上記の危険因子が3つ以上ある場合.Temsirolimusが患者に明確なOS利益をもたらすことが臨床試験で確認されたことです。追加の臨床試験では.sunitinibも高リスク患者に大きな利益をもたらす可能性が示唆されましたが.さらなる確認が必要とされています。
また.RCC患者の病理組織学的タイプも重要である。 前述のように.RCCではVHL変異の存在によりVEGFの発現量が著しく上昇しますが.これは大細胞RCCにのみ見られるようですので.抗VEGF療法による最良の臨床成績も純粋な大細胞RCCの病態を持つ患者さんであると思われます。 mTORを介したHIF活性化は.temsirolimusの第III相臨床試験で確認されたように.非大細胞RCC患者においてmTOR標的薬による有効な治療が観察される理由を説明している可能性がある。 この現象は.Temsirolimusの第III相臨床試験で確認された。 現在では.非大細胞性RCCの患者さんには.有益となる可能性を最大限にするために.最新の臨床試験への参加を推奨することが望ましいとされています。
治療戦略を選択する上で最も重要な出発点は.患者さんにとってOSまでの時間を最大化できるかどうかです。 しかし.標的治療薬の場合.現実はもっと複雑です。 スニチニブを用いた第III相臨床試験では.コントロールのIFN治療と比較して.スニチニブ治療群では26.4ヶ月.IFN治療群では21.8ヶ月のOSが確認された（p=0.051）。 p値は統計的に有意なレベルには達しなかったようですが.これは主に.IFN治療群の患者が病勢進行後に他の標的薬による治療を受けたため.統計的検出力が低下したためと考えられます[22]。 ソラフェニブに関する試験では.前治療が無効であった患者の場合.OSはソラフェニブ投与群対プラセボ群で17.8カ月対15.2カ月.p=0.51でした。しかし.対照群の患者を交差させてから分析すると.OSは17.8カ月対14.3カ月.p=0.03でした[23]。 このように.現状で実施されている標的治療薬の第III相臨床試験で採用されている.対照群の盲検化を解除した後に治療群にクロスオーバーする方法が.OSの観察に偏りをもたらしている可能性が見受けられる。 しかし.このようにして得られたデータでは.どの薬剤.あるいはどの投与順序が患者さんのOSに最も大きな効果をもたらしたかを結論づけることはできませんが.過去の対照データと比較した場合.標的療法が転移性RCC患者さんの生存期間を延長するために有効であることを.ある程度確信を持って判断することができます。
VII.治療を受ける患者さんの利益を最大化する方法
患者さんの臨床的有用性を最大化するためには.維持療法が重要です。 例えば.一部の第II相臨床試験において.スニチニブとその代謝物のAUC値は.患者の客観的臨床寛解率およびPFSと有意な相関があることが判明しています。 この現象は.今のところ他の薬剤では見られないが.最高の治療効果を得るためには.最適な血中濃度を維持するために十分な投与量が必要であることは確かである。 通常.標的治療開始後の最初の1ヶ月は.薬物の副作用を積極的に管理し.必要な用量調整を行う非常に重要な時期です。 表-2 は.選択した薬剤の投与方法を示したものである。 抗VEGF薬による心血管系毒性.出血.腸管穿孔.mTOR阻害剤による間質性肺炎など.RCC患者における標的薬剤の十分な用量の使用を制限する.稀ではあるが重大な副作用が多数あり.これらの副作用のメカニズムは十分に理解されていないが.臨床上大きな注意が必要とされている。 現在.第III相臨床試験において.標的治療を受ける患者の30～40％が用量調節を必要とすると考えられており.大規模な臨床応用においては.より高い割合の患者が用量調節を必要とすると推測される。 しかし.どのように用量調節を行うかにかかわらず.患者さんが長期間の維持療法を受ける可能性を最大限に高めるためには.十分な有効性を確保しつつ.起こりうる毒性の副作用を積極的に管理することが重要です。
治療中止のタイミングとその後の治療法の選択について
また.維持療法だけでなく.ある治療がうまくいかなかった場合に.どのタイミングで治療を中止するか.あるいは次の治療法を選択するかということも.臨床の現場では非常に重要な問題です。 画像で観察される腫瘍の大きさの変化は.腫瘍の進行の最も客観的な証拠であるが.標的治療薬については.腫瘍量の著しい変化よりも病変の外観の変化がしばしば観察されるため.従来のRECIST基準では一般化することができない。 実際.以前の画像診断で腫瘍の進行が報告された患者のかなりの数で.再評価により腫瘍の形状の増大だけでなく.それに対応する内部壊死部位の増大が認められ.現在では予後良好のサインと考えられている。 このことは.臨床医が判断に偏りが生じないよう.従来の画像診断報告書を読み.自らフィルムを確認する必要があることを示唆しています。 標的治療を受けている多くの患者さんは.局所的な腫瘍の退縮とそれに続く緩やかな腫瘍の増大の過程を経験する傾向があり.その過程はRECISTスケールで腫瘍の大きさが20％増大するという進行基準を容易に満たすが.腫瘍の進行速度が著しく抑制されているため.これらの患者さんは実際に標的治療の恩恵を受けていることが判明している。 転移性RCCでは.標的治療が耐性化したかどうかの具体的な判断基準はほぼ存在しない。 治療法の決定は医師の臨床経験に大きく依存し.特に医師は薬剤の継続使用に伴う毒性.リスク/ベネフィット比.その後の治療に利用できる選択肢の間でトレードオフを繰り返す必要がある。 標的治療を受けている患者さんでは.原発巣のコントロールは良好であっても.特に中枢神経系に新たな遠隔臓器転移を起こすことがしばしばあります。 このような場合の治療判断は.まだ十分な経験がなく.現時点での臨床導入の豊富な経験を生かした柔軟な対応が必要です。
現在.レトロスペクティブおよびプロスペクティブな臨床研究が.RCC患者における標的薬物療法の順次適用という戦略を支持しているが[24].具体的な臨床ガイダンスは不足している。 どの薬剤がどの順番で優れているか.どの順番がより理にかなっているかという根拠はない。 エベロリムスの第III相臨床試験では.スニチニブまたは/およびソラフェニブが無効なRCC患者において.エベロリムスによる治療がプラセボより優れていることが実証されたが.PFSの利点はわずかであった[25]。 さらに.理論的には可能であっても.すべての可能な標的薬剤の連続的な組み合わせの有効性を臨床的に検証することは現実的には不可能である。 しかし.少なくともRCCにおいては.腎がん細胞のVEGF経路とmTOR経路への高い依存性が示されており.この2つの経路を阻害することで患者さんの臨床効果を最大化することが可能であると考えられます。 この考えを検証するために.現在.関連する前向きな臨床試験が進行中です。
IX. 見通し
転移性RCCにおけるVEGFおよびmTOR経路を標的とした治療戦略のリスク/ベネフィット解析は比較的確立されており.予後や治療への臨床的反応を示唆する有効な分子マーカーを特定するためのさらなる研究が必要であると考えられる。 さらに.VEGFおよびmTOR経路を標的とする多くの新薬が第III相臨床に進んでおり.pazopanib（GW-786034.GSK）やaxitinib（AG-13736.Pfizer）などRCC治療に承認される可能性が高いです。 これらの薬剤の臨床効果や優越性の評価は.大規模な患者集団に基づいて十分に評価される必要があります。 限定RCC患者において.術後再発のリスクを低減するために.標的薬剤を術後補助薬として使用できるかどうかについては.臨床的な結論は出ていない。 この患者群に対する現在の標準的な臨床戦略は.術後の経過観察にとどまっており.臨床的リスクの高い患者に対しても.補助療法として標的治療を使用する根拠はない。 この疑問に答えるべく.現在.臨床試験が進行中です。 さらに.標的治療薬との併用も臨床試験で試みられています。 予備的な臨床試験の結果では.多くの併用療法は薬剤の投与量に効果的に耐えられず.比較的有効な併用療法はわずかしか観察されていませんが.これは少なくとも.併用療法の臨床的有用性が理論的に逐次治療戦略より明らかに高いことから.より確立された併用療法が利用可能であるという.有望な方向性を示しています。 また.特定の患者集団（例えば.中枢神経系への転移を有する患者）に対する治療方針の決定も重要な問題です。 CNS 転移を有する患者において.局所管理手段（手術.コンフォーマル・放射線治療）の後にスニチニブまたはソラフェニブによる治療が有効であることを示す証拠があります。 最後に.肝機能障害や腎機能障害を持つ患者において.安全な薬物投与量をどのように決定するかという問題に注意を払う必要がある。