腎細胞がん（RCC）は.成人の腎臓で最も多く見られる悪性腫瘍で.悪性度の高い腎臓悪性腫瘍の85％以上を占めています。 RCCの発生率は成人の悪性腫瘍の約3％で.年間2％の割合で増加しており.50～70歳での発生率が高く.男女比は2：1である。 現在の治療法は.手術＋放射線治療＋化学療法が主体ですが.腎細胞がんは放射線治療や化学療法に弱く.進行期.転移・再発の患者さんではさらに無力となります。 限局性腎細胞がん（RCC）は.局所的な外科的切除により治癒することが可能ですが.再発しやすいという特徴があります。 手術後の再発を止める有効な治療法はありません。 また.多くの腫瘍は初期には無症状であるため.中間期や後期で発見されることが多い。 再発・転移性腎細胞がんの予後は悪く.生存期間の中央値は12カ月です。
腎細胞がんは.免疫反応によって腫瘍そのものが自然に縮小することがあるため.近年はインターロイキン2（IL-2）などの免疫療法が多く用いられています。 米国では.高用量のIL-2が.適切に選択された患者の転移性腎細胞がんに対して承認された唯一の薬剤である。 手術後の肝転移や骨転移のない全身状態の良い患者さんには.低用量のIL-2やインターフェロン（IFNa）が使用されます。 サイトカイン療法が無効となった後の二次治療として.決定的な選択肢はありません。 この場合.IL-2やインターフェロン（IFNa）.サリドマイドなどの他の実験薬.IL-4.IL-6.IL-12などの新しいサイトカイン.ワクチンによる治療.細胞毒性化学療法などに目を向けても.腫瘍の縮小はごく一部に過ぎず.参考にならないのである。
転移性腎細胞癌の有望な治療法は.腎細胞癌の病因と進行における内皮細胞.周皮細胞.腫瘍細胞上の低酸素誘導因子（HIF）関連タンパク質（血管内皮増殖因子（VEGF）.血小板由来増殖因子（PDGF）.トランスフォーミング増殖因子a（TGFa）とそれらの受容体）の役割に対する理解の向上に起因しています。 これらのアプローチは.分子標的治療である。
I. 分子病態と血管新生阻害作用
腎上皮性腫瘍の約65～75％は明細胞癌であり.その他に乳頭癌.疑細胞癌.集合管細胞癌.髄質癌.好酸性顆粒膜細胞腫がある。 腎細胞がんのサブタイプは.遺伝子異常と関連遺伝子の発現パターンによって区別されます。 これらの遺伝子異常は.まず患者さんのがん症候群を調べることで特定されます。 例えば.von Hippel-Lindau病はVHL遺伝子（3p25）の変異によって起こる常染色体優性症候群で.腎臓がん.中枢神経系や網膜の血管新生腫瘍.副腎褐色細胞腫.腎臓.すい臓.副睾丸嚢胞など.複数の全身病変があります。 VHL関連腫瘍の遺伝子解析。 播種性明細胞癌の75-80%はヘテロ接合体喪失を示す。 これらの知見は.遺伝性・播種性腎細胞癌におけるVHL遺伝子変異の病態を示唆するものである。
VHLは.低酸素誘導性転写因子1（HIF1）など.増殖や固形がんの血管新生に関連する多くのタンパク質の分解を促進する。 通常の酸素濃度下では.VHLはHIFと結合してプロテアソームの標的としてユビキチンを形成する。 低酸素状態では.HIF1が蓄積し.VEGF.PDGFβ.トランスフォーミング成長因子-β1（TGF-β1）.エリスロポエチン（EPO）などの様々なHIF誘導タンパク質の合成を促進する。 VHLがない場合.あるいは通常の酸素量の場合でも.HIF1によるタンパク質の過剰発現が腎明細胞癌の悪性表現型に寄与していることが分かっている。
腫瘍の増殖と転移は.新生血管の形成と腫瘍細胞への酸素と栄養の供給に依存しています。 血管内皮増殖因子（VEGF）は腫瘍の血管新生における最も重要な増殖因子であり.腎臓癌を含むヒトの癌の成長と進行に重要な役割を果たしている。 腎細胞がんは.VHL遺伝子の第2対立遺伝子の欠損頻度やそれに伴うHIF1誘導性遺伝子.血管新生因子VEGFやPDGFの制御異常.これらの腫瘍血管の特徴が高密度で見られるなど.血管新生の阻害を治療手段として研究するにはより適したモデルである。 実際.腎細胞がんに対する新しい治療法の多くは.VEGFやその受容体を標的とした抗血管新生療法に重点が置かれています。
II. 標的治療薬
1.血管内皮増殖因子標的治療薬-モノクローナル抗体.シグナル伝達阻害剤など。
(1) 抗血管内皮増殖因子（VEGF）抗体-進行性腎細胞癌を対象とした第Ⅰ相臨床試験において.VEGFの発現が確認されています。 サイトカイン療法に反応しない腎癌患者116名を対象に.bevacizumab 3mg/kg.10mg/kg.プラセボを2週間ごとに繰り返して投与した第II相臨床試験では.bevacizumab高用量投与群はプラセボ群に比べて疾患進行までの期間が著しく長く（4，8カ月 vs 2，5カ月）.8カ月時点で疾患進行が認められない患者の割合が高いことが示されました（※3）。 30％対5％）。 高用量群では部分寛解が4例あった。 これらのデータは有望であるが.進行性腎細胞癌におけるbevacizumabの有用性を検証するためには.まだ第III相臨床試験が必要である。 米国FDAは.進行性大腸がんに対するベバシズマブの用量を5mg/m2で承認しました。
Rini, BIらは.進行性腎癌に対するbevacizumab（ベバシズマブ）＋erlotinib（上皮成長因子受容体阻害剤）が.2つの分子経路の作用に対する相乗効果を達成できるかどうかを検討しました。 第II相臨床試験の最初の報告では.63例の転移性腎臓癌のうち15例に客観的な有効性が認められました（PR14例.CR1例）。 生存期間中央値は11ヶ月.18ヶ月以内の無増悪生存期間は26％でした。 この結果がベバシズマブ単独投与よりも優れているかどうかを確認するためには.他の試験が必要です。
(2) 低分子血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤 – VEGFシグナル伝達経路を阻害するもう一つのアプローチとして.低分子VEGF受容体阻害剤があります。 この標的療法は.細胞内の受容体アデノシン三リン酸が受容体と結合する部位をブロックし.場合によっては他のチロシンキナーゼもブロックします。 これらの薬剤は一定の効果を示し.Vatalanib.sunitinib.sorafenib.AG 13736などがあり.いずれもVEGFR-1.2.3やその他のキナーゼの有効な経口阻害剤である。
vatalanib – 最初の第I相臨床試験は.特に転移性腎細胞癌の患者を対象として実施されました。 有効性評価対象37例中7例（PR1例.MR6例）が有効であった。 その後.10名の患者さんに第II相試験の推奨用量で治療を行った結果.治療開始後2カ月以内に病勢進行は認められず.無増悪生存期間の中央値は6カ月となりました。
スニチニブ（スーテント.SU11248）は.中国では主にスニチニブと訳されているが.複数の受容体チロシンキナーゼを選択的に標的として.血管新生に関わる4つのシグナル伝達経路.VEGF.PDGF.KIT.FLT3 を阻害する新しいクラスの薬剤である。 2005年。 ASCO2005で報告された.サイトカイン療法が無効となった進行性腎癌患者を対象としたスニチニブの第II相臨床試験において.予備調査では.臨床試験参加患者63名のうち25名（40％）がPR（RECIST基準による評価）を達成.21名（33％）がSD達成.17名（27％）がPD（進行病変）となったと報告されました。
患者さんの忍容性は良好で.副作用の多くは疲労感を中心に軽度に現れ.その他に下痢.悪心.嘔吐.舌痛.好中球減少.血小板減少などの稀な副作用が見られました。
AG-013736 ・もう一つの有効なマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与で.サイトカイン療法が無効な進行性腎臓癌患者に有効であることが実験的に証明された。 第Ⅱ相試験において.進行性腎臓癌患者52名にAG-013736を10mg/日.4週間投与した。 最初の試験では.21例（40％）でPRの有効性が報告され.中央値12カ月のフォローアップでは36例（69％）で病勢進行が認められなかった。 本試験では.17名の患者さんで一過性の高血圧が見られたものの.AG-013736の経口投与は良好な忍容性を示しました。
ソラフェニブ（BAY 43-9006）-中国では主にソラフェニブと訳されている-は.初の経口投与マルチキナーゼ阻害剤ではなく.血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR-2）.FLT3.血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）.線維芽細胞 成長因子受容体1（FGFR1）チロシンキナーゼ阻害剤。 ソラフェニブは.RAF/MEK/ERKを介した細胞シグナル伝達経路を阻害することで腫瘍細胞の増殖を直接的に抑制し.さらにVEGFRに作用して新生血管を阻害し腫瘍細胞への栄養供給を断つことで腫瘍の増殖を抑制するという2つの抗腫瘍効果を持っています。 また.VEGFRに作用して新生血管を阻害し.腫瘍細胞への栄養供給を遮断することにより腫瘍の増殖を抑制する。
2004年のASCO年次総会で報告された第II相臨床試験の結果では.進行した腎臓がん患者に対してBAY 43-9006を投与したところ.106人の患者が治療され.そのうち37人が最初の治療開始後12週間で少なくとも25％の腫瘍縮小を経験し.顕著で持続的な治療効果が得られたとされています。 BAY 43-9006は.進行性腎細胞癌の治療薬として2005年12月にFDAから承認されています。
ソラフェニブの忍容性は高く.薬剤に関連する主な副作用は.発疹.手足症候群.疲労.時には一過性の高血圧.また脱毛.吐き気.嘔吐.食欲減退などです。
2. mTORキナーゼ阻害剤 – mTORシグナル経路は.細胞周期.細胞の成長.分裂.新生血管を制御する機能を有しています。 これらのシグナル伝達経路をブロックすることは.腎細胞がんの治療における新たなターゲットとなっています。
ラパマイシンアナログで競合的なmTORキナーゼ阻害剤であるTemsirolimus（CCI-779）は.進行性腎細胞癌に有効である。 無作為化第II相臨床試験では.進行性腎癌患者111名を対象に3種類の用量で試験を行い.CR1名.PR7名.全体の有効率は7％でした。 効率が低いにもかかわらず.26％の患者さんがMRを達成し.17％の患者さんが6ヶ月以上の病勢安定を示し.病勢進行までの期間が5ヶ月または8ヶ月と比較的長く.生存期間の中央値が15ヶ月と.本剤の抗腫瘍活性が顕著であることが示されました。
3.抗EGFR療法：腎細胞がんはEGFRを高度に発現していますが.VHL遺伝子の欠損によりトランスフォーミング増殖因子a（TGFa）の発現量が増加しています。 セツキシマブ.ゲフィチニブ.パニツムマブ（ABX-EGF）などの上皮成長因子拮抗薬は.腎細胞癌の治療に有効ではありません。
III.まとめと提言
低酸素誘導因子-血管内皮増殖因子（HIF-VEGF）シグナル経路を標的とするいくつかの薬剤は.進行性腎細胞癌の治療に高い有効性を示しています。 これらの薬剤は.対照群と比較して50％以上の患者さんで腫瘍の縮小をもたらし.無病生存期間も延長させました。
しかし.これらの薬剤の客観的な効果はせいぜい部分寛解であり.ほとんどの患者は9〜12ヵ月後に進行してしまうのです。 そのため.これらの薬剤単独での効果は限定的である。 今後は.様々な薬剤の作用原理.耐性のメカニズム.患者さんに適した薬剤の組み合わせや選択などを研究していく予定です。 この研究は現在進行中であり.近いうちに有益な情報を提供してくれるものと期待しています。