1.臨床疫学と病因
疫学的データによると.妊娠中および妊娠中の甲状腺機能低下症の発生率は以下の通りである：顕性甲状腺機能低下症(OH)0.3C0.5%.潜在性甲状腺機能低下症(SCH)0.2C3%。 妊娠可能な年齢の女性の5C15%に甲状腺自己抗体が認められ.慢性自己免疫性甲状腺炎が妊娠中の甲状腺機能低下症の主な原因であった。2000年にアメリカで行われた前向き研究では.妊娠第3期の妊婦9,471人を対象に血清TSH値を検査し.その結果.甲状腺機能低下症と診断されたのは全体の2.2%.潜在性甲状腺機能低下症は55%に認められた。 潜在性甲状腺機能低下症患者の55%に自己免疫性甲状腺炎があり.OH（血清TSH値11C200mU/L）患者の80%以上に自己免疫性甲状腺炎があった。 この研究では.甲状腺機能低下症の妊婦では胎児の死亡率が4倍増加することも示唆されており.このことから.妊娠3ヶ月以前の妊婦集団におけるTSHの増加に関連した主な産科的有害転帰は胎児の死亡率の増加であることが示唆された。 甲状腺機能低下症の他の原因としては.甲状腺機能亢進症の治療（放射性ヨードまたは外科的切除を使用）または甲状腺腫瘍の手術がある。 視床下部下垂体性甲状腺機能低下症はまれで.妊娠中または分娩後に起こるリンパ球性下垂体炎などが考えられます。 しかし.世界的には.12億人以上が罹患していることが知られているヨード欠乏症（ID）が甲状腺機能低下症の最も重要な原因である。 福建医科大学第二病院核医学科.チャ・ジンシュン
2.臨床的特徴。 症状や徴候があれば.妊娠甲状腺機能低下症の臨床的疑いが高まるが(体重増加.寒さへの恐怖.皮膚の乾燥など).倦怠感.眠気.便秘などの症状があっても気づかないことがある。 無症状の妊婦もいるため.産科医は最初の出生前診断を行う際に.甲状腺の診断と機能状態をより系統的に評価するために.この点に特別な注意を払う必要があります。 確定診断ができるのは甲状腺機能検査だけです。
3.診断の特徴 血清TSHの増加は原発性甲状腺機能低下症を示唆し.血清FT4値はさらにSCHとOHを識別する：FT4が正常であればSCHであり.妊娠可能な年齢の正常人の値より有意に低ければOHである。 甲状腺自己抗体濃度-甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)抗体とサイログロブリン(TG)抗体(TPO-AbとTG-Ab)-の測定が診断に必要である。 TPO-AbとTG-Ab)を調べることにより.甲状腺機能障害の自己免疫由来をはっきりさせることができる。 妊娠中はT4結合グロブリン(TBG)の急激な増加の影響を受けて.正常な血清TT4レベルが変化する。 その結果.正常妊娠の中期と後期の総T4レベルは.非妊娠時の正常値の範囲(5C12μg/dlまたは50C150nmol/L)の1.5倍に達することがある。 ほとんどのFT4キットメーカーが提供している正常基準範囲は.非妊娠時の正常血清から設定されています。 したがって.FT4分析は血清内容物（主にTBGと血清アルブミン）の変化に影響されるという事実のために.この基準範囲は妊娠中に使用すべきではありません。 最近.妊娠中のFT4の基準値範囲を特定の検査室または妊娠初期から中期後期について設定することが提案されているが.この問題についてのコンセンサスは得られていない。 したがって.本ガイドラインでは.妊娠中の血清FT4値の解釈に注意を払い.各検査施設が妊娠3期（妊娠前期.妊娠後期.妊娠中期）の特定の基準範囲を設定することを推奨している。
ヒト絨毛性ゴナドトロピンの循環血中濃度の増加による甲状腺刺激活性は.特に妊娠第1期の終わりごろに血清TSH値に影響を与える可能性があります（ただし.それだけではありません）。 したがって.従来の血清TSH基準値の正常範囲(0.4mIU/L-4.0mIU/L)を用いると.TSHが軽度上昇している妊婦を正常と誤診する可能性があり.逆に血清TSH値が軽度低下している正常な妊婦を甲状腺機能亢進症と疑う危険性がある。 13,599例の単胎妊娠と132例の双胎妊娠における血清TSH基準範囲を評価したもので.血清TSH値は妊娠初期に有意に減少し.双胎妊娠では単胎妊娠(0.4mIU/L)に比べてさらに大きな減少がみられた。 基準値（0.4C4.0mIU/L）が同定されなかったであろう。 他の研究者たちは.妊娠中の血清TSH値を決定するために.「トリメスター特異的」基準範囲を使用することを提案している。 例えば.ある研究では妊娠初期と中期における血清TSHの正常下限値は0.03mIU/Lで.妊娠後期には0.13mIU/Lまで減少することを示唆しており.一方.妊娠初期に2.3mIU/L以上.中期と後期に3.1C3.5mIU/L以上の血清TSH値があれば.潜在性甲状腺機能低下症が起こっている可能性があることを示唆している。
4.妊娠甲状腺機能低下症の転帰：母体の側面。 甲状腺機能低下症は妊娠の可能性を排除するものではないが.甲状腺機能低下症と生殖機能の低下との間に関係があることが証明されている。150人の妊婦(原発性甲状腺機能低下症114例)を対象としたAbalovichらの研究によると.妊娠による甲状腺機能低下症の未治療女性患者の34%.OHの11%.SCHの89%.サイロキシン治療量が不十分な場合.甲状腺機能が正常な99例であった。 サイロキシン治療が不十分な場合.OH患者の60％.SCH患者の70％に自然流産が起こった。 さらに.早産はOH患者の20％.SCH患者の90％で観察された。 対照的に.サイロキシン治療が適切で甲状腺機能が正常に保たれていた場合.OHの100％.SCHの91％の妊娠が正期産で流産はなかった。 この研究では.妊娠転帰は甲状腺機能低下症が当初OHであったかSCHであったかによって決まるのではなく.最初のサイロキシン治療が適切であったかによって決まると結論づけている。 甲状腺機能低下症患者が妊娠し.妊娠を継続する場合.流産率の増加.貧血.妊娠高血圧症候群.胎盤剥離.分娩後出血などの早期および後期の産科合併症のリスクが高くなるが.これらの合併症はSCHよりもOHの方が多く.最も重要なことは.適切なサイロキシン治療により産科の有害転帰のリスクが大幅に減少することである。
5.妊娠甲状腺機能低下症の転帰：胎児の側面。 未治療の母体のOHは.早産.低出生体重.新生児呼吸器疾患などの新生児有害転帰の発症と関連している。 胎児死亡率や周産期死亡率の増加は.すべての所見で確認されているわけではないが.研究報告がある。 妊娠高血圧症候群のような産科的悪影響も.新生児リスク全体の増加に寄与している可能性がある。 これらの合併症の発生はSCH母体ではOH母体より少ないが.SCH母体の新生児ではいくつか報告されている。 複数の研究で.SCH妊娠では早産（32週以前）の割合が指数関数的（1～3倍）に増加することが確認されている。 最近のプロスペクティブ無作為介入試験研究で.サイロキシンを投与した甲状腺抗体陽性妊婦は.サイロキシンを投与しなかった甲状腺抗体陽性妊婦や妊娠中に甲状腺機能がSCHへの進行を示した妊婦に比べて.早産率が有意に低いことがわかりました。
甲状腺機能低下症患者の周産期調査では.妊娠高血圧症候群(すなわち.子癇けいれん.子癇前症.妊娠高血圧症候群)の発生が対照群(8%)に比べ.OH(22%)とSCH(15%)で有意に多かった。 さらに.分娩まで甲状腺機能低下症のままであったOH患者の36%.SCH患者の25%が妊娠高血圧症候群を発症し.この研究ではOHとSCHの妊婦における妊娠高血圧症候群による低出生体重児の有病率は早産の発生率に次いで高いことも観察された。
SCHの有病率が2.3％の妊婦集団を対象とした別の研究では.SCHの妊婦は対照群と比べて胎盤剥離を経験する可能性が3倍以上高く（相対リスク3.95％信頼区間1.1C8.2）.早産（妊娠34週以前に出産）の妊婦では早産の発生率が対照群のほぼ2倍であった（相対リスク1.8.95％信頼区間1.1C2.9）。 1.1C2.9）。
6.母親の甲状腺ホルモンと胎児の脳の発達。 多くの証拠が.甲状腺ホルモンが胎児の正常な脳の発達を促進する上で重要な役割を果たしていることを強く示唆しています。 胎児は妊娠中期まで甲状腺ホルモンを産生する能力がないため.妊娠初期に胎児に甲状腺ホルモンが存在することは.母親からのものであるとしか説明できない。 甲状腺ホルモンと特異的な核内レセプターは.受胎後8週目に胎児の脳に認められる。 ヒト胎児のさまざまな脳領域における研究から.妊娠後11～18週からT4とT3の濃度が上昇することが示唆されている。 甲状腺ホルモン濃度とヨウ素化サイロニン脱ヨウ素酵素活性の個々の発達パターンは.妊娠に特異的なD2脱ヨウ素酵素活性とD3脱ヨウ素酵素活性の変化の間の複雑な相互作用を示す。 この二重酵素系は.T3を適切なレベルに調整する経路には.T3の過負荷を避けながら正常な脳の発達が関与していることを示唆している。
7.妊娠の神経心理学的転帰に対する母親の甲状腺機能低下症の役割に関する臨床研究。 よく言われる妊娠の「甲状腺機能低下症」は異質であるため.異なる臨床状態を考慮することが重要である。 甲状腺機能不全の発症時期(妊娠前期か妊娠後期か).病気の重症度(SCHかOHか).妊娠期間中の病気の漸進的悪化(病因に依存する).治療の適切さには大きなばらつきがある。 母体の甲状腺機能低下症が子孫に与える影響の因子として.これらの変化しやすい臨床条件を世界的に一貫して見ることは難しい。 しかし.甲状腺機能低下症の母親の子孫は神経心理学的発達指標.IQスコア.学校学習能力に影響を受けるリスクが有意に高いことを示す研究があり.一般的なコンセンサスが得られている。 30年前にEvelyn Manらが発表した一連の論文では.不適切な治療を受けた甲状腺機能低下症の母親の子供はIQが有意に低いことが示唆されていた。 しかし.妊娠中に甲状腺機能低下症になった母親から生まれた子供の転帰に関する大規模な前向き研究が1999年にHaddowらによって初めて報告された。 その研究では.調査した学童期の子供の母親の甲状腺機能低下症の重症度はOHからSCHの可能性が高いものまでであった。 広範な心理学的検査の主要な結果は.未治療の甲状腺機能低下症の母親から生まれた子供の平均IQ(7段階中)が.健康でサイロキシン治療を受けている母親から生まれた子供の平均IQより低いというものであった。さらに.未治療の甲状腺機能低下症の母親から生まれた子供の3倍は.対照群の平均IQより低いIQであった。この研究では.妊娠中の未発症または未治療の甲状腺機能低下症(またはSCHの可能性が高い)は.妊娠有害転帰の発生率および学習能力喪失のリスクの3倍上昇と関連していることが示された。 学習能力喪失のリスクは3倍増加した。 興味深い発見は.妊娠中に甲状腺機能低下症の治療を受けたが.サイロキシン投与量が不十分であった母親から生まれた子供（平均TSH値は5〜7mIU/L）を研究者らが調査し.非常に高度な技術的検査を用いてこれらの子供を5歳まで追跡調査し.その結果.知的因子が影響を受けるものと受けないものがあったという二面性である。 未就学児の研究例では.概して知能に軽度の低下がみられ.第3期末の母親のTSHレベルと逆相関がみられた。 それ以外では.言語能力.視空間微細運動能力.就学前能力に悪影響はなかった。 甲状腺機能低下症の治療が満足に行われていない母親から生まれた子どもは.その程度や母親のサイロキシン治療不足の期間によって.認知機能障害に関連した臨床的問題を隠然かつ選択的に引き起こす危険性があると結論された。 また.妊娠後期までにFT4値が自然に正常化した早期低T4の母親から生まれた幼児は.発達が正常であったことから.持続的な低T4状態が胎児の神経発達に影響を及ぼすことが示唆された。
ヨード欠乏症(ID)における神経学的発達：ヨード欠乏症は母体と胎児の甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があるため.母体の甲状腺機能低下症の影響を個別に考慮する必要がある。 ほとんどすべての症例が重度のIDであった症例のメタアナリシスでは.IDによって乳児の神経運動機能と認知機能が平均13.5ポイント低下することが確認された。 妊娠性IDを持つ母親から生まれた子供に関する新しい研究では.これらの子供のIQの平均低下は全体の値よりも10ポイント高いことが示され.さらに.妊娠性低サイロキシン血症を経験した母親から生まれた子供の69％に見られる機能低下と機能亢進に注意を促している。
8.治療
なぜなら.妊娠後のTBGレベルの急激な増加は.エストロゲンレベルの生理的増加.甲状腺ホルモン分布量の増加（血管.肝.胎盤）.そして最終的に母体T4の胎盤輸送と代謝の増加をもたらすからである。 したがって.ヨード栄養が十分であれば.甲状腺機能低下症の母親の治療にレボチロキシンが投与される。 甲状腺機能低下症の妊婦は.非妊婦の患者より大量のサイロキシンの補充量を必要とし.妊娠前からすでにサイロキシンを服用していた妊婦では.通常1日の投与量を元の投与量の平均30～50%以上増やす必要があります。
サイロキシンの最初の治療用量は.100C150μg /日または体重（bw）によって決定されるべきである。 妊娠していない女性に対する完全なサイロキシン補充療法の用量は1.7C2.0μg/kgbwであり.妊娠中の完全なサイロキシン補充は.必要量が増加するため.2.0C2.4μg/kgbwに増量すべきである。 重度の甲状腺機能低下症の初期には.甲状腺外サイロキシンプールの迅速な正常化を可能にするため.初期から投与するサイロキシンの量は.最終的な1日補充量の2倍に相当することがある。 妊娠前にサイロキシンによる治療を受けていた妊婦は.妊娠初期に母体の甲状腺機能を正常に保つために.妊娠4C6週の早い時期に.先制的にサイロキシンの1日投与量を適切なサイロキシン補充量に調整する必要がある。 甲状腺専門医の中には.妊娠前または妊娠が確認され次第.予想される血清TSH値の上昇の前にサイロキシン用量を増やすことを勧める者もいる。 甲状腺機能低下症の妊婦の25%は妊娠初期に正常な血清TSH値を維持し.そのうち35%は1日の補充量を増やさなくても妊娠中期まで正常な血清TSH値を維持しているが.その後の妊娠では甲状腺機能を正常な状態に維持するためにサイロキシン補充量を増やす必要があり.これは非常に重要であることに注意する必要がある。 妊娠中のサイロキシン量の増加の大きさは.甲状腺機能低下症の病因.すなわち残存機能性甲状腺組織の有無によって大きく左右されます。
機能的甲状腺組織が残っていない妊婦(放射性ヨード治療後.甲状腺全摘術後.または先天性甲状腺発育不全の結果)は.通常機能的甲状腺組織が残っている橋本病患者よりもサイロキシンの増量を必要とします。
簡単な経験則ですが.サイロキシン投与量は最初のTSH上昇の程度に応じて増やすことができます：血清TSHが5〜10mIU/Lの場合.サイロキシン投与量は平均25〜50μg/日.10〜20mIU/Lの場合.平均50〜75μg/日.20mIU/L以上の場合.平均75〜100μg/日です。
最初の治療後は.通常まだ機能的な甲状腺組織が残っている橋本病患者よりも多めのサイロキシン投与量が必要です。
初回治療後1ヶ月以内に血清FT4とTSH値を測定すべきである。 全体的な目的は.正常な妊娠を確実にするために.妊娠中正常なFT4とTSHレベルを維持することである。 サイロキシン治療の理想的な目標は.血清TSH値が2.5mIU/L以下になることである。 検出されたFT4とTSHの結果を妊娠の文脈で正しく解釈することは時に困難であるため.妊娠中のFT4の特定の検査室基準値の範囲と.血清TSHの特定のトリメスター基準値の範囲を設定することにより.妊娠中の治療モニタリングを最適化することが有用である。 治療によって甲状腺機能検査の結果が正常化したら.これらの妊婦は6～8週間ごとに検査を受けるべきである。 甲状腺機能検査の結果がまだ異常であれば.甲状腺機能検査の結果が正常になるまで.サイロキシンの投与量を調節し.30日後などに再検査すべきである。 出産後約4週間以上経てば.ほとんどの患者は妊娠中のサイロキシン投与量を減らす必要が出てくる。 甲状腺自己免疫のエビデンスがある妊婦は分娩後甲状腺炎(PPT)を起こすリスクがあるため.分娩後少なくとも6ヶ月間は甲状腺機能のモニターを続けることが重要であることを念頭に置くべきである。
妊娠第1期が終わるまで甲状腺機能低下症と診断されない妊婦では.生まれてくる子供の知能や認知能力に障害がある可能性が指摘されています。 現在のコンセンサスは.妊娠経過を維持するためにサイロキシンを投与すれば.母親の甲状腺機能は速やかに正常化するというものである。 にもかかわらず.これから親になる人は完全に安心することはできず.重度の子宮内甲状腺機能低下症が長期間続いた場合に起こるかもしれない子供の潜在的な脳障害の存在を心配したままである。
9.結論
甲状腺機能低下症は胎児の神経発達を損なう可能性があり.流産や早産の発生率を高めるため.母体(および胎児)の甲状腺機能低下症の予防が最も重要である。
10.ガイドラインの勧告
(1). 母体の甲状腺機能低下症も胎児の甲状腺機能低下症も胎児に重大な影響を与えることはよく知られている。 したがって.母体の甲状腺機能低下症は避けるべきである(OHについては.USPSTFの推奨レベルはA；中等度のエビデンス。GRADE：1 )。 最初の出生前経過観察で対象症例を探すことが推奨されています（USPSTFの推奨レベルはB；中等度の証拠。）
(2)。 妊娠前に甲状腺機能低下症と診断されていた場合は.妊娠前のTSHが2.5mIU/L未満になるように以前服用していたサイロキシンの量を調整することが勧められています(USPSTFの推奨レベルはIです。エビデンス乏しい。GRADE：レベル2 )。
(3)。 妊娠4～6週でサイロキシンの増量が必要になることが多く.30～50％の増量が必要になることもある（USPSTF推奨レベルはA。 GRADE：レベル1）
(4)。 妊娠中にOHと診断された場合は.できるだけ早く甲状腺検査を正常化すべきである。 甲状腺機能を正常化するために.できるだけ早期にサイロキシンの投与量を達成し.その後.血清TSH値を妊娠初期は2.5mI/L未満（中期と後期は3mI/L未満）.または正常TSHの妊娠期別基準値の範囲未満に維持すべきである。 心房細動は.30～40日に1回検査すべきである（USPSTF推奨レベルは.良好なエビデンスのあるAである。）
(5)。 妊娠初期に甲状腺機能が正常である自己免疫性甲状腺疾患(TAI)の患者は.甲状腺機能低下症を発症するリスクがあるので.TSH値が正常範囲の上限を超えないようにモニターすべきである(USPSTF推奨レベル：A.グッドエビデンス。GRADE：グレード1 )。
(6)。 研究の結果.SCH（血清TSH濃度が正常上限を超え.FT4が正常）は母体および子孫の予後不良と強く関連していることが示されている。 サイロキシン療法が産科的転帰を改善することは示されているが.子孫における長期的な神経発達の変化は証明されていない。 とはいえ.サイロキシン療法から得られる潜在的な利益は潜在的なリスクを上回るため.委員会はSCHの妊婦にサイロキシン補充療法を推奨している。 (産科的転帰については.USPSTFの推奨レベルはB.中等度のエビデンス.GRADE：グレード1；神経発達転帰については.USPSTFの推奨レベルはI.乏しいエビデンス.GRADE：非常に低い）。
(7)。 出産後.ほとんどの甲状腺機能低下症の妊婦は妊娠中に服用したサイロキシンの量を減らす必要がある(USPSTFの推奨レベルはA.良い証拠。GRADE：レベル1 )。