米国神経学会（AAN）-欧州神経学会連合（EFNS）の三叉神経痛の管理に関するガイドラインです。
米国神経学会（AAN）と欧州神経学会連合（EFNS）は.三叉神経痛の診断.薬物療法.外科的治療に関して未解決の問題があることから.共同で専門家グループを組織し.本ガイドラインを作成しました。 文献の系統的なレビューに続き.エビデンスに基づく医学的な根拠に基づいて.いくつかの提言を行いました。 三叉神経痛の患者さんでは.構造的な変化を調べるためにMRIを検討することがあります。 三叉神経麻痺.両側性病変.三叉神経反射異常は症候性三叉神経痛の解釈に有用ですが.発症年齢が若い.三叉神経第一枝に限局した痛み.治療の効果がない.三叉神経誘発電位の異常は.原発性三叉神経痛と症候性三叉神経痛の区別に用いることができません。 三叉神経痛の薬物治療は.カルバマゼピン（より良いエビデンスベース）またはオクスカルバゼピン（より良い忍容性）を第一選択薬とすべきです。 薬物療法が奏功しない三叉神経痛の患者さんでは.できるだけ早期に手術が検討され.経皮的髄膜神経節切除術.ガンマナイフ.微小血管減圧術が手術の選択肢として考慮されます。 微小血管減圧術は.他の手術法よりも持続的に痛みを軽減することができます。 多発性硬化症を伴う三叉神経痛の患者さんでは.外科的治療と薬物療法のどちらが望ましいか.決定的な結論は出ていません。
米国神経学会（AAN）と欧州神経学会連合（EFNS）は.神経内科医および非神経内科医が三叉神経痛（TN: trigeminal neuralgia）を治療する際に役立つよう.科学的根拠に基づき.臨床に即した診断.薬理.外科的管理のためのガイドラインを制定することを決定しました。
国際疼痛学会（IASP）：TNを「顔面の三叉神経分布に突然起こる.短時間で再発する激しい痛みで.ピンや針を刺すこともあり.通常は片側性で.しばしば神経の一つまたは複数の枝に影響を及ぼす」と定義しています。 国際頭痛学会の最新版の頭痛分類では.症候性三叉神経痛（STN）と原発性三叉神経痛（CTN）に区別されています。CTNには特発性TNや第5脳神経の血管圧迫によるTNなど原因が明らかでないTNがすべて含まれ.STNは腫瘍.悪性神経鞘腫瘍.頭蓋底異常などによる二次性TNを指しています。 STNは.腫瘍.悪性神経鞘腫瘍.頭蓋底構造の異常などによる二次的なTNを指します。 典型的な症状と非典型的な症状の分類は.原因ではなく患者の症候群に基づいていることを強調し.本ガイドラインではこれ以上論じないことにする。
TN患者を治療する上で臨床医が最初に直面する問題は.CTNかSTNかを正確に見分けることである。 そこで.本ガイドラインの疾患診断の項では.以下の質問に回答している。
1.ルーチンの神経画像（MRI.CT）は.TNの病因をどの程度確認できるか（血管圧迫を除く）。
2.STN患者の診断を確定する臨床的特徴や検査パラメータはどれか？
3.CTN患者において.高解像度MRIは神経血管の圧迫の有無を正確に把握できるか？
TNの治療の第一線は薬物療法であり.ほとんどの場合.すぐに投与することができ.他に特別な理由がなければ通常有効である。 それまでTNの治療法は手術しかなかった。 本ガイドラインの薬物治療面では.以下の質問に答えています。
4.CTN患者に有効な薬剤は？
5.STN患者にはどのような薬剤が有効か？
TNの急性増悪例で静脈内投与が有効であるという臨床的な根拠はありますか？痛みの軽減が不十分であったり.副作用に耐えられないなどの理由で薬物療法がうまくいかない場合.次に検討されるのが外科的治療です。 そのため.手術のタイミングや手術方法の選択は.患者さんにとってもう一つの問題となります。 手術療法には様々なものがありますが.その分類としては.三叉神経節末端から半月までの部分を対象とする「三叉神経末梢」.神経節自体を対象とする「経皮半月切除」.三叉神経根を対象とする「ガンマナイフ照射」.後頭蓋窩血管減圧術など.外科治療の対象部位で分類するのが最適です。
7.どのような場合に外科的治療が必要なのでしょうか？
8.どの手術方法が.最も長く疼痛を緩和し.合併症が少なく.QOLを最も向上させるか？
9.多発性硬化症の患者さんに対して.どのような外科的アプローチが適しているか？
結果
質問1：三叉神経以外の陽性症状を持たないTN患者において.神経画像検査（CT.MRI）は通常どの程度原因を確認できるのか（血管の圧迫を除く）。
結論：三叉神経以外の陽性症状を持たないTN患者において.ルーチンの神経画像診断が15%の患者の原因特定に役立つと考えられる。 (4つのレベルIII試験で確認)
質問2：TN患者において.STN患者の診断を確定できる臨床徴候と臨床検査は何ですか？
AANとEFNSは.エビデンスに基づく分類に非常によく似たアプローチを採用しています。 この2つの学会は.大きく折衷しているものの.治療の推奨度合いに若干の違いがある。 米欧の著者は.本ガイドラインの対象となる研究についての専門家委員会の分類に同意したが.三叉神経第一枝に病変があり治療が失敗した患者ではSTNのリスクが有意に増加しないクラスIIIの研究と.両学会の治療勧告を調和させることができなかった。 発症年齢が早いほど.STNと診断される可能性が高くなります。 しかし.これらの研究ではCTNとSTNの患者の年齢層はかなり重複していたため.発症年齢が早いとSTNの可能性は高くなるが.診断精度が低すぎるため.発症年齢はSTNの予測因子としては臨床的に意味をなさないことが判明した。 SINの患者さんでは.感覚障害と三叉神経支配領域の両側への浸潤がより一般的です。 しかし.感覚が正常で片側の三叉神経に病変がある多くの患者において.TNの明確な病因の存在が検出された。
結論：TN患者において.三叉神経第一枝の病変や治療が奏功しないことは.STNと診断されるリスクの上昇と関連しない可能性がある。 発症年齢が若く.三叉神経誘発電位に異常がある場合はSTNである可能性が高いが.これらの予測因子ではSTNとCTNの重複幅が大きく.臨床的な意義は少ない。 三叉神経感覚障害や両側三叉神経障害はSTNと診断される可能性を高めるが.これらの特徴がないからといってSTNの可能性を否定するものではない。 三叉神経反射の異常は.特異度（94％）.感度（87％）が高いため.CTNとSTNの鑑別にはより有用と思われる）。
質問3：CTN患者において.高解像度MRIは神経血管の圧迫の問題を診断することができますか？
これらのデータを総合すると.MRIで確認された血管圧迫とTNの発症には有意な相関があることがわかります（p<0.0001< span="">）。 しかし.感度と特異度にはかなりのばらつきがあり（感度52%-100%.特異度29%-93%）.血管圧迫の有無とTN発症の相関は有意ではなかった。 結果が一貫していないため.血管圧迫とCTN発症の相関を確認する上でMRI検査の価値を支持または反対する十分な証拠を見つけることは困難であり.また.最も信頼できる検査技術があることも十分確かである。 しかし.複合的なデータの重要性を考えると.血管減圧術を行う前に高解像度のMRI検査を受けることをお勧めします。
診断のための推奨事項
発症年齢が早い.三叉神経第一枝の病変.治療成績が悪い.三叉神経誘発電位異常は.STN の診断に重要視されるべきではない（グレード B）。 三叉神経感覚の喪失や両側性の病変はSTNとCTNの鑑別に役立つが.これらの特徴がない場合は.STNとCTNの鑑別にあまり意味がない（Grade B）。 三叉神経反射の検査は.電気生理学の資格を持つ研究所で行えば.STNとCTNの鑑別に役立ちます（グレードB）。 血管減圧術が有効なCTN患者を特定するためにMRIを使用することを支持または否定するエビデンスは不十分である。
2.薬物療法
質問4：どの薬剤がCTN患者に全体的に有効か？
フェニトインナトリウムは.CTNの治療に初めて使用された有効な薬剤ですが.無作為化比較試験は不足しています。
カルバマゼピンは.効果的な疼痛緩和のためのNNT（number needed to treat）を達成するのに非常に有効である。カルバマゼピンは発作性疼痛エピソードの頻度と強度を減少させるのに有効である。 自発的なTNとトリガーされたTNに等しく効果的である。 カルバマゼピンなどの旧世代の抗てんかん薬は忍容性が低く.薬物動態学的要因や重篤な有害事象の頻発により使用が複雑化しており.高齢のTN患者においては薬効と有害事象のバランスをとることが特に重要である。
オクスカルバゼピン（OXC）は.TN治療の選択薬としてよく使用されます。 オクスカルバゼピンは.てんかん治療における有効性が証明されており.忍容性が高く.薬物相互作用が少ないため.カルバマゼピン（クラスI）よりも優位性があります。 オクスカルバゼピンとカルバマゼピンは.発作の減少および痛みの軽減において同等の効果を示した（88％の患者で発作が50％以上減少した）。
結論：カルバマゼピンは TN 患者の疼痛緩和に有効であった（複数のレベル I および II 試験）。 オクスカルバゼピン（メタアナリシス1件.レベルⅡ1件）。 有効である可能性が高い.バクロフェン.ラフェナジン.ピモジドはTN患者の疼痛緩和に有効である可能性が高い（レベルⅡ試験1件）.眼科局所麻酔はTN治療に有効でない（レベルⅠ試験1件）。 TNに対するclonazepam.gammapentin.tizanidine hydrochloride.topical chilli.valproateの鎮痛効果を支持または否定する証拠は不十分であった。
TNの治療に使用できる薬剤の作用機序が比較的限られていることから.併用療法が必要ですが.単剤療法と併用療法の長所・短所を比較した文献はありません。
質問5：STN患者さんに有効な薬剤は？
回答：STN治療におけるガバペンチン.ラモトリギン.トピラマート.コロイド状亜硝酸ビスマスの有効性を支持または否定する十分な証拠がない（レベルIV試験）。
質問6：TN の急性増悪時に静脈内投与が有効であるという臨床的根拠はありますか？
回答：IN 疼痛の急性管理に対するホスフェニトイン等の静脈内投与の有効性を支持または反証するエビデンスは不十分である（レベル IV 試験）。
薬物療法を推奨する。
TN治療におけるカルバマゼピンの有効性は確定的である（レベルA）。 オクスカルバゼピンは.CTN（グレードB）の治療に有効であると考えられます。 ガバペンチン.ラモトリギン.ピモジドはCTN疼痛をコントロールするために考慮されることがあります（グレードC）。 CTNに対するトロピカミド局所閉鎖は.疼痛コントロールに効果がない可能性が高い（グレードB）。
エビデンスに基づく臨床への応用：EFNSの最新ガイドラインに基づき.CTNに対する第一選択薬はカルバマゼピン（200-1200mg/日）とオクスカルバゼピン（600-1800mg/日）の2種類とされています。 カルバマゼピンはオクスカルバゼピンより効果が高いが.後者の方が安全性の懸念が少ない。 上記のナトリウムチャネル遮断薬のいずれかが無効な場合.次のステップとして外科的な診察を手配する必要があります。 患者が非常に虚弱であるなど.外科的介入が不可能な場合.次に何をすべきかを推奨するエビデンスは不十分であり.ラモトリギンによる補助的治療やバクロフェンへの切り替え（ピモジドはもはや使用されていない）を支持する限られたエビデンスしかありません。 神経障害性疼痛の治療によく用いられる他の薬剤；gabapentin.pregabalin.5-hydroxytryptamine noradrenaline reuptake inhibitor.三環系抗うつ薬はTNに対する有効性は不明であるとされている。
定型的なCTNからの自然回復はほとんど不可能であり.部分寛解.完全寛解.再発を交互に繰り返すため.患者にはエピソードの頻度に応じて薬の投与量を調節するように勧める必要があります。
3.外科的治療
手術に関する文献検索では.レベルⅠのプロスペクティブ無作為化比較試験3件.レベルⅡのプロスペクティブコホート研究1件.独立した効果判定（明記）のために行われたレベルⅢの研究が多く.根拠に基づくエビデンスはレベルⅣが大半を占めた。
質問7：どのような場合に.患者さんは外科的治療を受ける必要があるのでしょうか？
薬物治療に反応しないIN患者にとって.合併症の少ない最小限の痛みで.患者のQOLを最大化することが望ましいのでは？
三叉神経末梢処置：三叉神経遠位部から半月状神経節までを遮断または破壊する処置です。 TNに対するストレプトマイシン併用療法とリドカイン単剤療法を比較した2つの小規模無作為化対照試験（レベルI試験）では.どちらの治療でも痛みの軽減は見られませんでした。 その他の三叉神経末梢枝破壊術（凍結療法.神経切除術.アルコール注入.フェノール注入.末梢鍼.高周波熱凝固など）は.一連の症例研究で報告されているが.独立した有効性評価は不足している（Level IV study）。 これらの研究により.1年後の痛みの再発は50％であり.末梢神経手術の死亡率は低いとされています。 患者さんのQOL（クオリティ・オブ・ライフ）に関する研究データはありません。
経皮的半月神経手術：卵円孔を経カテーテル的にカニュレーションし.半月神経または半月神経根を熱的（高周波熱凝固）.化学的（グリセロール注入）.機械的（メッケル室内のバルーンで血管を圧迫）などの様々な方法で巧みに局所破壊する方法である。 何千人もの患者が経皮的治療を受けているにもかかわらず.我々は対照群を持たないシリーズの症例報告を数件しか発見していない。 熱凝固法2件.グリセロール注入法1件.バルーン圧迫法1件が独立した有効性評価により報告されており（レベルIII試験）.90％の患者が外科的治療後に疼痛緩和を受けている。 治療の失敗は.やはり技術的な理由が主でした。 術後1年間の疼痛緩和率は68％-85％で.術後3年間は54％-64％に減少している。 熱凝固術から5年後には.約50％の患者さんで痛みの軽減が得られています。 経皮的手術を受けた患者の約半数が感覚低下を起こし（図2）.6％が感覚鈍麻を起こし.痛みを伴うしびれの発生率は4％程度である。 手術後.約12％の患者さんが.火照り.重苦しさ.痛み.しびれなどのさまざまな不快感を訴えています。 術後は角膜のしびれが生じ.角膜炎の発生率は4％.その他の脳神経のリスクは低く.主な周術期合併症は髄膜炎で.主に無菌性髄膜炎（0.2％）である。 経皮的バルーン圧迫術を受けた患者の最大50％に一過性の咀嚼困難が生じるが.慢性化することは稀である。 経皮的血栓溶解神経節手術の死亡率は極めて低い。
ガンマナイフ：唯一の非治療法で.主に後頭蓋窩の三叉神経根に放射線治療でアプローチします。 2種類のガンマナイフを比較したクラスI無作為化二重盲検比較試験では.差がないことが示されました。 さらに.独立した有効性評価と長期的なフォローアップが報告されている3つのケースシリーズを確認した（Level III）。 ガンマナイフ後1年間の薬物を使わない痛みの軽減率は69％であったが.3年後には52％に減少している。 痛みの軽減はガンマナイフ後.平均1ヶ月遅れていた。 感覚消失の合併症は.クラスIIIの研究では平均6％に過ぎなかった。 クラスIVの大規模な研究サンプルでは.9-37％の患者に顔のしびれがあり（ただし.時間とともに改善）.6-13％の患者に感覚喪失と感覚異常がありました（ただし.痛みを伴うしびれは存在しませんでした）。 三叉神経支配領域以外の合併症は報告されておらず.患者さんのQOLは向上し.88％の患者さんが結果に満足しています。
微小血管減圧術（MVD）：脳神経外科の主要な手術方法です。 頭蓋骨を開いて三叉神経の後頭蓋窩に到達し.神経を圧迫している血管を特定し.この圧迫を外科的に取り除くことで.三叉神経の機能を維持することを目的としています。 その結果，独立した有効性評価を行った5つの試験（クラスIII試験）で，90％の患者さんが痛みの軽減を実感していることを確認しました。 術後1年後でも80％以上.3年後では75％.5年後では73％の患者さんで痛みの軽減が得られています。 この手術の平均死亡率は0.2％ですが.0.5％と高い報告もあり.大半の文献では術後死亡のリスクは非常に低いと報告されています。 術後合併症として.脳脊髄液漏出症.梗塞.血腫などが4％の確率で発生し.無菌性髄膜炎が最も多くなっています。 第4.第6脳神経対の損傷による複視は一過性.第4.第6脳神経対の損傷による麻痺はほとんどなく.感覚障害は約7％の患者さんに生じます。 長期的な合併症として同側難聴があり.その評価基準（客観的な聴力測定法または患者の主観的な報告）により.最大で10%の症例に発生します（図2参照）。
術後の痛みの再発：術後の痛み.特に局所的な灼熱感の再発はよく見られ.術後5年では最大で50％の症例に見られます。 いくつかの研究により疼痛再発患者の管理が解明されているが.患者のQOLは低下しており.独立した観察者による研究は不足している。
結論：経皮的血栓溶解療法.ガンマナイフ.微小血管減圧術はいずれもTN治療に有効であると考えられる（複数のレベルIII試験）。 微小血管減圧術は.他の外科的アプローチと比較して.最も長く痛みを軽減することができる（複数のIII試験）。 末梢治療の圧迫は.痛みを和らげるのに一番時間がかかるか（リドカイン-ストレプトマイシン併用療法またはリドカイン単剤療法のレベルI研究2件）.エビデンスが弱い（他のすべての末梢処置のIV研究）場合があります。
質問9：多発性硬化症のTN患者には.どの手術方法が適切か？
エビデンスベースド：多発性硬化症のTN患者に対する外科治療に関する臨床研究の症例報告はわずかであり.利用可能な研究では.そのような患者は外科治療を行っても効果が低いと結論付ける傾向がある。 ほとんどの研究者は.TNが三叉神経の血管圧迫によるものであるとMRIで確認されない限り.経皮的血栓溶解術の使用を推奨しています。 多発性硬化症のTN患者では.多発性硬化症でない患者と比較して.微小血管減圧術の治療成績が悪いという症例報告がある。
結論：多発性硬化症患者における外科的治療の有効性については.十分なエビデンスが得られていない。 外科的治療の有効性が不確かなため.このような患者さんには薬物療法の有効性を慎重に評価する必要があることを示唆しています。 脳外科的治療は.薬剤耐性がある場合にのみ検討されるべきです。
外科的治療に関する推奨事項
薬剤不応性のTN（グレードC）の患者さんには.早期の外科的治療が推奨されます。 経皮的外科的半減期.ガンマナイフ.微小血管減圧術が検討されることがある（グレードC）。微小血管減圧術は.他の外科的アプローチと比較して.より長期の疼痛緩和が期待できる（グレードC）。多発性硬化症の患者における外科治療を支持または反対する証拠は十分ではないが.こうした患者は外科治療を受ける前に常に最大限の薬剤耐性をもって治療すべきであることを勧告している。 (臨床現場への貴重な提言）。
結論と今後の研究への提言
診断について：三叉神経感覚障害.両側三叉神経病変.三叉神経反射異常の存在はSTNを示唆しますが.発症年齢が早い.三叉神経第一枝の病変.治療効果がない.三叉神経誘発電位の異常はSTNの診断に有用ではないことが多いようです。 CTNの治療薬として.カルバマゼピンまたはオクスカルバゼピンを優先的に使用し.バクロフェンやラモトリギンを第二選択薬として使用することを推奨しています。 TNの外科的治療を支持する強力な証拠はないが.何千人もの外科的治療を受けた患者の治療成績は.TNの外科的治療が有効かつ安全であることを示唆している。 様々な外科手術のメリット・デメリットを.エビデンスに基づく医学的根拠によって直接比較することは.現状では困難です。 様々な外科的アプローチを簡単に区別すると.大まかには.経皮的血行再建術は高齢者ではより安全だが.しばしば顔面のしびれを引き起こす.微小血管減圧術は最も長く痛みを緩和するが.大きな神経合併症を引き起こす可能性が高い.ガンマナイフは非侵襲的外科アプローチで最も安全だが痛みの緩和が1ヶ月遅れる.という結論となる。
TN の治療を改善するために.今後多くの臨床研究が必要である。TN 患者を対象とした集団ベースの研究で.三叉神経以外の陽性徴候や症状を持たない TN 患者における STN の実際の有病率を調べる。TN 患者を対象としたより前向きなコホート研究で.STN 患者の臨床特性や電気生理学的特性を調べる。微細血管減圧術の予定患者に関するコホート研究。 他の新規薬剤とカルバマゼピンを比較し.主に治療の忍容性.安全性.患者のQOLへの影響に関するすべてのアウトカムを比較した十分な感度の無作為化比較試験（RCTS）.薬剤耐性および外科的治療への移行時期に関する直接の研究.STN患者を対象とした無作為化比較試験など。 研究.様々な外科的治療の効果を比較する無作為化比較試験.薬物治療がどの程度失敗したかを調べる長期コホート研究などがあります。