非アルコール性脂肪性肝疾患のいくつかの臨床的懸念 Zeng Minde Mao Yimin 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は.遺伝的・環境的・代謝的ストレスに関連した肝疾患であり.単純性脂肪性肝疾患（NAFL）.脂肪性肝炎（NASH）および肝硬変への進行を含む。NAFLDは単独の疾患であることもあるが.より一般的には全身性疾患の肝過程であり.メタボリックシンドローム（MS）の主要な構成要素である。 2004年のインスリン抵抗性（IR）に関する世界シンポジウムでは.NAFLDがメタボリックシンドローム（MS）を構成する主要な病態に含まれ.他の構成要素には内臓脂肪型肥満.糖尿病.高脂血症.高血圧が含まれる。 現在.NAFLDの有病率は.欧米先進国で約20％〜30％.アジア太平洋および北米諸国で12％〜24％である。NAFLDは.その有病率の高さ.発症の低年齢化傾向.慢性進行性の経過.他の慢性肝疾患との関連.心血管イベントの発生への影響などから.臨床的重要性がますます高まっている。 Mao Yimin, Department of Gastroenterology, Shanghai Renji Hospital, Shanghai, China I. NAFLDの病因に関する認識 2002年.米国消化器病学会（AGA）は.脂肪性肝疾患（FLD）の命名法を.アルコール.IR.薬物.毒素.脂質異常症.体重減少.特発性原因などの病因と組織学的変化との関係に従って標準化するよう勧告した。 その後.IRや遺伝的感受性のNAFLDの病因を一次性.多くの環境因子や先天性代謝異常によるものを二次性と呼ぶことが一般的になった。 それに伴い.NASH.アルコール関連性脂肪性肝炎（AASH）.ウイルス関連性脂肪性肝炎（VASH）.薬剤関連性脂肪性肝炎（DASH）.代謝関連性脂肪性肝炎（MASH）など.脂肪性肝炎の新しい病因分類を提唱した著者もいる。 最近の研究では.NAFLDの約10％から20％はIRを認めず.約50％はMSの診断基準を完全に満たさず.20％以上の原因は不明であることが示されている。Anguloらは.病理学的にNASHが確認された患者144人のうち29％は肥満でも糖尿病でもなく.脂質も正常であることを明らかにした。 多くの著者が.脂肪組織分布の代謝異常.食後高脂血症.先天性/後天性ミトコンドリア機能不全.小腸細菌の過剰増殖やTNFαに関連した出芽.鉄過剰症.低酸素血症.IRに関連しない感染症.内分泌障害など.非肥満非糖尿病患者に存在しIRに先行する可能性のある遺伝的素因や環境因子から.関連する危険因子を積極的に探索すべきであると強調している。 感染症.内分泌疾患などである。 小児や青年におけるNAFLDの有病率の増加を考慮すると.FLDを呈することのある.脂質・脂肪酸障害.糖質障害.アミノ酸障害.胆汁酸合成欠損障害.ペルオキシソーム障害.蛋白フォールディング障害（α1AT欠損症）.RNAプロセシング障害.ウィルソン病などの先天性代謝障害の基礎疾患にも注意を払う必要がある。 1998年にDayらによって提唱されたセカンドストライク理論は.現在でもNAFLDの病態を説明する基調となっている。 Dounellyらの研究によると.NAFLDの肝内FA蓄積によるトリアシルグリセロール(TG)の形成は.60％が脂肪組織の非アシル化FA.25％が肝内脂肪生成.15％が食事によるものである。 IRに基づく第二の打撃は.酸化ストレス.ミトコンドリア機能不全.サイトカイン.栄養変化などによって誘発され.NASHや肝硬変に至る。この場合.肝内TG/FA比は.総多価不飽和FAや遊離コレステロールの増加を伴って低下する。 ホスファチジルコリンは減少し.適応的非酸化経路を介したFAの糖脂質毒性はMSの発症に寄与する。 McCulloughらは.NAFLの17％に5-10年でNASHが発生し.後者では10-15年以内に15％-25％の肝硬変が発生すると報告している。Anguloらは.257例のNAFLDを3.5-11年間追跡調査し.そのうち54例で肝生検を再検査した。 肝硬変であった。 近年.NAFLDの進行を観察するために.長期追跡の連続肝生検の報告が増えているが.その結果はあまり変わらず.3〜20年で病変が改善した患者は約20％.病変が安定した患者は約50％.病変が進行した患者は約30％であった。NAFLDにおけるMSの合併は.罹病期間と病変の程度に関係し.NAFLDの存在は約50〜80％の症例でWHOによるMSの診断基準を満たし.NASH患者ではより一般的である。 Hsiaoらは.16486例のNAFLD患者を対象に.脂肪肝の重症度（超音波検査）とMSの危険因子との相関を観察し.重症脂肪肝の患者では軽症脂肪肝の患者よりもMSの発症率が有意に高いことを明らかにした。EUsteatらは.129例のNAFLD患者を13.7年間.定期的に追跡調査し.そのうち71例がNASH.4例が肝硬変で.19例が死亡した。 肝疾患関連死の発生率は2.8％であったが.心血管疾患死の発生率は15.5％と高かった。 NAFLDと他の慢性肝疾患との関連 1.NAFLDとアルコール性肝疾患（ALD） 両疾患の病理学的変化は類似しており.時に両疾患の鑑別は困難である。 両疾患の鑑別には.飲酒歴と飲酒量の確認が重要な役割を果たす。 イタリアで行われた前向き研究やメタアナリシスでは.30g/日のアルコール摂取がALD発症のリスク閾値であることが示されている。 ALDの診断に必要なアルコール摂取量は.米国食事療法ガイドライン（ADG）によると.中国では男性40g/d以上.女性20g/d以上.アジア太平洋地域では男性60g/d以上.女性40g/d以上.米国では男性62.5g/d以上.女性60g/d以上であった。NAFLDの除外に必要なアルコール摂取量は.中国とアジア太平洋地域では男性140g/d未満.女性70g/d未満.欧米諸国では男性210g/d未満.女性140g/d未満であった。 ALDのアルコール摂取歴は通常5年以上であるが.アルコール性脂肪肝は80-160g/d.2週間前後で出現するという報告もある。 過度のアルコール摂取.肥満.肥満を伴う過度のアルコール摂取は.FLDのリスクをそれぞれ3.6倍.11.6倍.17倍増加させた。 飲酒量が50g/日以上では肥満が増加し.125〜250g/wでは糖尿病の有病率が増加する。 最近.Bedogniらは.HBVとHCVを除外し.平均8.5年間追跡した肝疾患疑い患者群において.アルコール摂取量が20g/日増加するごとに.脂肪肝発症率が17％増加し.罹患率と死亡率が10％増加することを報告した。 NAFLDとC型慢性肝炎（CHC） CHC患者の約40〜86％が肝細胞性脂肪症を有しており.この脂肪症は大きく分けて2つのタイプ.ウイルス性脂肪肝とウイルス性脂肪肝に分けられる。 一つは.HCV遺伝子3型のウイルス蛋白.特にコア蛋白が直接作用して起こるウイルス性脂肪肝（CHC-3）であり.もう一つは.主にHCV遺伝子I型.IV型のウイルス感染者にみられる代謝性脂肪肝（CHC-1.CHC-4）であり.IRやMS関連因子が原因である。Bedossaらは.NAFLDを合併したCHC患者278例を対象とした前向き研究の結果を報告しており.CHC単独例は57％であった。 CHCが57％.CHC+脂肪肝が34％.CHC+NASHが9％であった。脂肪肝/NASHを伴うCHCの発生要因として予想されたのは.CHC-1とCHC-4ではHOMA-IRとTG値の上昇とHDL-C値の低下.CHC-3ではAST値の上昇であった。 NAFLDの併発は.CHC病変に以下の4つの影響を及ぼす可能性がある：i）MS成分の増加とその発生率.ii）CHC＋NAFLD患者の40％における線維化の増加（年齢とALT値は独立した予測因子である）.iii）ウイルス治療に対する持続的奏効（SVR）の低さ（CHC-1ではCHC-3より有意に低い39％対72％）.iv）肝細胞癌（HCC）のリスクの増加。 NAFLDと慢性B型肝炎(CHB) Linらは.中国・台湾の成人5,406人を観察し.HBVキャリア( HBVC)および超音波検査で脂肪肝と診断された成人5,406人の肝障害を観察したところ.HBVCの有病率は25.1％.SLFは33.4％で.肝障害に対するHBVC+SLFの相乗指数は1.4であり.男性と過体重が独立した影響を及ぼしていた。 CHB+NAFLDの有病率は.中国のいくつかの都市で約15〜20％と報告されており.年齢と相関があり.超音波検査と病理診断の一致率は約65％で.約半数の患者で脂質異常症の変化がみられた。 最近.Bondiniらは.CHB単独68％.CHB+NAFL19％.CHB+NASH13％のNAFLDを合併したCHB患者153人の臨床病理学的前向き研究の結果を報告した。 CHB+NAFLDにおけるウエスト周囲径.高血圧.脂質異常症の発症率は.CHB単独の場合よりも有意に高い。患者の約40％は線維化が進行しており.HBV-DNAレベルとの相関に加え.腹部肥満も独立した影響を及ぼしている。 NAFLDと薬剤性肝障害（DILI） 2つの疾患は共通の病態生理学的メカニズムを共有しており.ミトコンドリア機能不全.酸化ストレス.CyP2E1発現上昇と関連している。 肥満と糖尿病はともにDILIの独立した危険因子であり.二次性NAFLDの一般的な原因である。 薬理学的脂肪肝は糖尿病誘発性NAFLDよりもALDに近く.リン脂質の沈着がしばしば認められる。 肝脂肪症はしばしばDILIの初期の病理学的症状であり.肝細胞障害型.胆汁うっ滞型.混合型のDILIと混在するが.DILIの独立した病変型となる発生率はまれで.通常2％未満である。 急性病変は小水胞型肝リピドーシスに多く.慢性病変は大水胞型に多い。 最近.FarantinoらはNAFLD患者における急性DILIの発生に関する前向き研究を報告した。174例のCHCと74例のNAFLDを比較したところ.急性DILIの発生率は2.4％で.CHの4倍であった。 抗炎症薬.プロトンポンプ阻害薬などである。 減量薬.インスリン感作薬.脂質低下薬.降圧薬.痛風薬など.NAFLDの治療に一般的に使用される薬剤がDILIを誘発する可能性があるという事実を考慮すると.臨床的な警戒が必要である。 IV.NAFLDと心血管疾患（CVD）リスク 1.NAFLDにおける頸動脈アテローム性動脈硬化症の重要性 最近.NAFLDでは.年齢.性別.BMI.IR.およびMSの他の構成要素を補正した後.内皮機能検査の上腕動脈介在性血管拡張（FMV）がCHC.CHB.および健常対照と比較して有意に低下することが報告されており.早期アテローム性動脈硬化症の信頼できる指標として.心血管疾患のリスクを反映する内皮機能検査においてFMVが有意に低下した。 著者らは.NAFLDと早期アテローム性動脈硬化症との強い相関は.MSの他の表現型との相互関係を上回ると強調した。 Perseghinらは.新たにNAFLDと診断された若年非糖尿病患者21人と.マッチさせた健常人21人を対象に.肝内脂肪量.心外膜脂肪量.心筋エネルギー代謝のマーカーであるホスホクレアチン（Pcr）/ATP比をMRIとMRSで測定し.NAFLD患者では.心外膜脂肪量の増加を伴って肝内脂肪量が増加していること.Pcr/ATP比が著しく低下していること.心臓は.他の形態的・機能的変化がないにもかかわらず.早期からLVエネルギー代謝異常を発症する可能性があることを明らかにした。 患者は10年予測心血管系イベントの可能性が高く.CVDのリスクは肝不全に先行する。 NAFLDのコホート追跡調査および対照群との比較において.NAFLD患者の生存率が対照群より低いのは.主にCVD死亡率が高いためであることが判明した2。 CVDの独立した危険因子としてのNAFLD NAFLDは.他の伝統的な危険因子とは独立してCVDの発症に影響を及ぼし.考えられる病態生理学的機序としては.(i)IR：全身および心臓IRによって悪化する肝IR.(ii)脂質プロファイルおよびその分布の異常：肝および心臓IR.(iii)脂質プロファイルおよびその分布の異常：肝および心臓IR.(iv)脂質プロファイルおよびその分布の異常が挙げられる。 脂質プロフィールの異常とその分布：肝臓と心臓は内臓脂肪が動員される最初の臓器であり.肝臓の脂肪量は心臓への異所性脂肪の供給源として機能し.脂質毒性の共通のメカニズムがある；(3)酸化ストレス：フリーラジカルとoxLDLの産生は内皮障害を招き.血管壁プラークの安定性に影響を与え.脆弱なプラークの破裂に寄与する；(4)低グレードの炎症状態：NAFLDの肝臓と脂肪組織は炎症因子やその他のメディエーターを放出し.血管壁.CVDの脂肪組織に影響を与える。 低悪性度炎症状態：NAFLDの肝臓や脂肪組織は炎症因子やその他のメディエーターを放出し.血管壁や心筋代謝に影響を与える。 V. NASHに関連する血清学的マーカー 1. 肝細胞のアポトーシスと損傷マーカー ①ck-18：カスパーゼによって産生されるサイトケラチン断片であり.カットオフ値380U/LでNASHと診断する特異度は94％.感度は91％である。 ASTの上昇はCHC-3およびCHB患者において有用であることが観察されている。 NASH患者では.AST/ALT比（AAR）がより重要視される。ALTとASTの上昇は.どちらも傷害を受けた肝細胞から放出される可能性があるが.ASTの上昇は洞隙細胞の輪郭障害とも関連している。 GGTは膜結合酵素であり.その持続的な上昇レベルはIRを反映する可能性があり.高TG血症や糖尿病の存在と関連している。 酸化ストレスのマーカー ①酸化LDL.チオバルビツール酸反応性物質（TBARS）.エポキシド還元蛋白（TRX）の増加は.一部のNASH患者で認められるが.広く検証されていない ②マロンジアルデヒド（MDA）.スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）.還元型グルタチオン（GSH）.酸化型グルタチオン（GSSG）.グルタチオンペルオキシダーゼGSH-PX.グルタチオントランスフェラーゼ.グルタチオントランスフェラーゼも一部のNASH患者で認められる。 炎症マーカー ①TNFα/IL-6の上昇.リポカリンの低下 ②高感度CRPの上昇 ③cc-クリスタリンリガンド-2（ccl-2）/単球細胞質蛋白-1（MCP-1）の比の上昇。 これら3つの検査はNASHとNAFLの鑑別に有用である。 4.IR/MSに関連する徴候 ①IL-6.CRP.GGTの上昇 ②レチノール結合蛋白-4（RBP-4）とレジスチンの上昇 ③アシル化刺激蛋白（ASP）の上昇はIRとTGの変化に関連する ④ホモシステイン血症はIRとCVD危険因子に関連する ⑤ASPの上昇はIRとCVD危険因子に関連する ⑥ホモシステイン血症はCVD危険因子に関連する ⑦ASPはIRとCVD危険因子に関連する。 CVD危険因子；⑤デヒドロエピアンドロステロン硫化物（DHEA）の低レベルは.インスリン感受性.酸素ストレス.線維形成と関連している。 肝線維化のマーカーの組み合わせ ①BAAT：BMI.年齢≧50歳.ALT≧2ULN.TG≧1.7mmol；②Fibrotest：α2マクログロブリン.肝ビーズ蛋白.GGT.APOA1. ビリルビン.③ヨーロッパ肝線維化組み合わせモデル：ヒアルロン酸（HA）.III型プロコラーゲンペプチド.マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター-1.④HAスコアリングシステム：年齢.BMI.AAR.糖尿病.HA.⑤トリプル評価モデル：リポカリン.IR.IV型コラーゲン-TS.⑥NAFLD線維化スコアリングシステム：年齢.BMI.血小板数.アルブミン. AAR.高血糖。 VI.画像評価 1.脂肪肝の程度 超音波.CTおよび従来のMRIは.肝細胞脂肪萎縮が33％以上の場合にのみ感度が高く.H1-MRIは肝脂肪含量が5％以上の病変を検出することができる。Lindonらは最近.脂肪肝の診断のための超音波評価システムを提案し.肝エコー原性.エコー原性浸透性および隔壁の可視性.ならびに肝血管構造の明瞭性の定量的評価が.脂肪肝の軽症.中等症および重症の鑑別に役立つと考えている。 肝硬変のファイバースキャン検査 KeHeberらの報告によると.肝硬変の平均KPa値はF0～F1で6.9.F2～F4で18.8であり.>F2のカットオフ値としてKPa値10が用いられ.感度は88%.特異度は72%であった。 Fukuzawaらの報告によると.F1とF2のKPa値は6.9.F1とF2のKPa値は18.8であり.>F2のカットオフ値としてKPa値10が用いられ.感度と特異度は72%であった。 また福澤らは.F1とF2の平均KPa値は6.8〜8.4.F3とF4の平均KPa値は35.4〜59.1であり.F1-2とF3-4.3で有意差があると報告している。 内臓脂肪（VF）蓄積 通常.中心性肥満の判定基準としてVF面積100cm2が用いられるが.中国人ではBMIが18〜25kg/OでもVF蓄積が起こりやすく.VF面積が80cm2になるとMS有病率は中心性肥満と同様になる。 IMT肥厚 IMT≧1.1Lは早期動脈硬化の徴候であり.IMT肥厚は肝線維化の程度と密接な関係がある。 組織学的スコアリングシステム 1.KleinerらのNAFLD組織学的スコアリングシステムは.肝細胞リピドーシス（0-3点）.バルーニング（0-2点）.濾胞内炎症（0-2点）.線維化（0-4点）を含む14の組織学的指標で構成され.半定量的にスコアリングされ.他の9項目は “あり “か “なし “で示される。 他の9項目は “はい “か “いいえ “で表した。 短期的な可逆性肝障害.特に臨床治療後の変化を評価するため.線維化指標を除いた他の3つの定量的指標（0～8点）をNASと呼ばれる活動性スコアリングシステムとして用い.NAS 0～2点でNASHを除外.NAS 3～4点でNASHを疑い.NAS 5点以上でNASHと診断する2.MendlerらによるNAFLDの組織学的スコアリングシステム 肝細胞脂肪萎縮（1~4点）.バルーニング（0~3点）.濾胞内炎症と壊死（0~3点）.マロリー小胞（0~3点）.類洞周囲線維化（0~3点）.コンフルエントゾーン線維化（0~6点）の6つの指標で構成される。 活動性スコア(AS)は.バルーニング.毛包内炎症・壊死.マロリー小胞.類洞周囲線維化の4項目からなり.0~12点である。 さらに.NAFLDの重症度は.ASの点数とコンフルエント領域の線維化の程度（1~3度）のスコアリングによって評価された。 VIII.NAFLDの包括的管理 1.基本原則 ①治療前の評価でNAFLDの診断を確定し.病変の程度と関連するMSを把握する.②原疾患の基礎疾患の治療.③基本治療として生活習慣への介入を遵守する.④他の肝障害因子.特にアルコールと薬物障害の回避.⑤基本治療3～6ヶ月で効果がなく.肝機能異常・MSがある者.肝生検でNAS>5の者は薬物補助療法を行う。 末期肝疾患の場合は.肝移植を考慮する。(6) 治療モニタリング：介入の有効性と安全性を評価し.その後の治療の指針とするため.また.肝病変だけでなく.MSや他の代謝危険因子.腫瘍形成.CVDイベントなどを動的に観察する。 2) 生活習慣への介入：行動修正.食事修正.運動などを含む。 NAFLDの小児を対象とした前向き研究では.単純な食事管理と運動を1年間続けたところ.IRとNAFLが有意に改善したことが報告されている。 ヨーロッパでは.適度なエネルギー摂取と食事構成.飲酒のコントロール.禁煙.運動の遵守を主な特徴とする地中海式ライフスタイルの観察により.長期的に続けている70～90歳の全死因死亡率および個人原因死亡率が50％以上低下し.これは内皮機能と炎症指標の改善.MSの発生率とCVDイベントの発生率の低下に関連している。 米国NIHなどは.タンパク質20％.炭水化物50％以上.脂質30％以下.有酸素運動60分/日.週5日以上の食事療法が妥当であると推奨している。 基本的な治療も怠るべきではなく.食事管理のみで運動を行わない場合.脂肪肝は軽減できても線維化は悪化することが報告されている3。 薬理学的治療 現在.NAFLDの治療に使用されている関連薬剤には.インスリン感作薬.減量薬.脂質調整薬.血圧降下薬.抗酸化薬.細胞保護薬.抗炎症性サイトカイン.腸内微小生態系修飾薬などのクラスがある。 米国や日本などでは.NAFLDにおけるビタミンEを用いたインスリン感受性改善薬の有効性を観察するための多施設共同前向き試験が進行中である。 インスリン抵抗性改善薬.ダイエット薬.脂質調整薬.降圧薬には.ミトコンドリア機能にダメージを与える可能性のある副作用が認められていることから.ミトコンドリア保護薬の積極的な開発は非常に重要である。 現在の肝保護薬がミトコンドリアの構造と機能を改善できるかどうかについては.さらなる研究が必要である。 スタチンの使用は.その向脂血症作用.抗炎症作用.抗酸化作用.免疫調節作用.内皮機能改善作用などから.再び注目を浴びている。スタチンの使用により.心血管イベント.脳卒中.総死亡をそれぞれ22％.16％.22％減少させることができるというデータが示されており.NAFLDの予後を全体的に改善させるプラスの効果がある。 予備的臨床研究では.アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）がNASH肝組織における壊死性炎症.肝線維化.鉄沈着を改善し.血清酸化ストレスマーカーを改善することが示されている。 肝線維化マーカー.TNFαおよびALTレベル.ARBはまた.将来的な応用および研究の拡大方向となる可能性が高い。 結論 1980年にLudwigらが初めてNASHと命名し.肥満やMSとの関連を提唱して以来.NAFLDに関連する疾患のスペクトルは拡大し.その予後も良性.良性の可能性あり.非良性の可能性ありと意見がコロコロ変わり.PoynardらはNAFLDを真剣に考える時期に来ていると指摘している！ NAFLDが全人類の健康にもたらす課題に直面して.共同研究を強化し.実用的で効果的な介入法をさらに開発するために.学際的な努力がなされるべきである。 予防と治療の過程で患者を延命させ.QOL（生活の質）を向上させるためには.良好な医師・患者関係の確立と長期フォローアップの遵守率の向上が必要である。