I. ヌクレオシド（酸）アナログ療法 (A）.臨床抗HBVヌクレオシド（酸）アナログ薬に適用されている5種類があり.中国は4種類を挙げている。 1.ラミブジン（ラミブジン.LAM）：国内外のランダム化比較臨床試験では.1日1回100mgのラミブジンを経口投与することで.HBVDNAのレベルを有意に抑制できることが示された；治療期間の延長に伴うHBe抗原血清学的変換率は.それぞれ1.2.3.4.5年の治療を改善するために.16％.17％.23％.28％.35％；治療前 ALT値が高い人ほどHBe抗原血清学的転換率が高かった。 ランダム化二重盲検臨床試験により.肝線維化が顕著で代償性肝硬変を有するB型慢性肝炎患者に対する3年間のラミブジン投与は.疾患の進行を遅延させ.肝硬変および肝細胞癌の発生率を低下させることが示されている。 また.代償性肝硬変の患者は.ラミブジン治療後に肝機能を改善し.生存期間を延長することができる。 海外の研究結果によると.小児のB型慢性肝炎治療におけるラミブジンの有効性は成人と同様で.安全性も良好です。 中国での臨床研究でも同様の臨床効果と安全性が示されている。 太和県中医薬病院肝臓科のWyattは.ラミブジンの副作用発現率は低く.安全性はプラセボと同様であるとしている。 治療期間の延長に伴い.ウイルス薬物耐性変異の発生率が増加した（1年目.2年目.3年目.4年目でそれぞれ14％.38％.49％.66％）。 2.アデホビル（adefovirdipivoxil.ADV）：国内外の無作為二重盲検臨床試験で.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者にアデホビルを経口投与すると.HBVDNAの複製を有意に抑制し.ALTの正常への復帰を促進し.肝組織の炎症と壊死.線維化を改善することが示された。 1年.2年.3年治療を受けたHBe抗原陽性患者では.HBVDNA＜1000コピー/mLはそれぞれ28％.45％.56％.HBe抗原血清学的転換率はそれぞれ12％.29％.43％であり.薬剤耐性率はそれぞれ0％.1.6％.3.1％であった。 5年間治療したHBe抗原陰性患者では.67％がHBVDNA＜1000copies/mL.69％がALT逆転率を示し.治療4年後と5年後の肝炎.壊死.線維化の程度はそれぞれ83％と73％が改善し.患者の累積薬剤耐性変異発生率は29％.ウイルス学的耐性発生率は20％.臨床的耐性発生率は11％.軽度の筋痛性アシドーシス発生率はそれぞれ0％.1． 軽度のクレアチニン上昇は3％にみられた。 アデホビルとラミブジンの併用は.ラミブジン抵抗性のB型慢性肝炎においてHBVDNAを抑制し.ALTの回復を促進する効果があり.アデホビルを併用した患者ではアデホビルに対する耐性の発現率が低い。 複数の研究結果から.ラミブジン抵抗性の代償性肝硬変および脱硬変患者において.アデフォビルの併用が有効であることが示されている。 3.エンテカビル（entecavir.ETV）：無作為化二重盲検比較臨床試験によると.HBe抗原陽性B型慢性肝炎患者に対して.エンテカビルを48週間投与すると.HBVDNAは67％の300コピー/mL未満に減少し.ALTは68％回復し.肝組織学的改善は72％あり.ラミブジン治療を受けた患者より良好である。 HBe抗原セロコンバージョン率は両群とも同程度であった（21％と18％）。 HBe抗原陰性患者では.エンテカビル投与48週時点でHBVDNAの90％がPCR検出以下に低下し.ALTの78％が回帰し.肝組織像の70％が改善した。 長期追跡調査により.ウイルス学的奏効が得られた患者では.治療を継続することで高いHBVDNA抑制効果が維持されることが示されている。 日本の研究では.エンテカビルに対する3年間の累積耐性率は1.7％から3.3％であった。 また.ラミブジン治療が無効であった患者にエンテカビル1.0mg/日を使用することでもHBVDNAを抑制し.生化学的指標を改善できることが示唆されているが.治療効果は一次治療よりも低く.ウイルス学的ブレークスルーの発生率が有意に増加したため.提唱することは適切ではない。 中国の臨床試験結果も基本的には上記の報告と同様である。 4.チビブジン（telbivudine.LdT）：2年間の国際多施設臨床試験によると.HBe抗原陽性患者に52週間の治療を行ったところ.チビブジン群のHBVDNAはPCR検出レベルまで減少し.60.0％.ALT復帰率は77.2％.耐性発現率は5.0％.肝組織学的奏効率は64.7％であった。 HBeAg血清転換率（22.5％）はラミブジン群と同程度であったが.HBeAg陰性患者は治療52週時点でHBVDNA抑制率.ALT回復率.薬剤耐性率がラミブジン群より良好であった。 治療2年後の総合効果（HBe抗原消失率.血清転換率を除く）.薬剤耐性発生率もラミブジン群より良好であった。 中国での多施設臨床試験でも.抗ウイルス活性と薬剤耐性発生率がラミブジンより優れていることが示されている。 国内外の臨床試験から.ベースラインのHBVDNAが109コピー/mL未満でALT?2ULNのHBe抗原陽性患者.またはHBVDNAが107コピー/mL未満のHBe抗原陰性患者で.テルビブジンによる24週間の治療後にHBVDNAが300コピー/mLに達した場合.1年または2年間治療した方が治療効果が高く.薬剤耐性の発生率が低いことが示唆されています。 テルビブジンの全有害事象発生率はラミブジンと同様であったが.グレード3〜4のクレアチンキナーゼ（CK）上昇が投与52週および104週にそれぞれ7.5％および12.9％にみられたのに対し.ラミブジン群では3.1％および4.1％であった。 5.テノホビル（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））：TDFはアデホビルと構造が似ているが腎毒性が低く.治療量は1日300mgである。 無作為化二重盲検比較臨床試験では.HBVDNA＜400コピー/mLのHBe抗原陽性患者の76％と13％がTDFまたはADVで治療され.ALT逆転率はそれぞれ68％と54％であった；48週時点でHBVDNA＜400コピー/mLのHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者の93％と63％がそれぞれTDFまたはADVで治療された。 また.テノホビルに関連した耐性変異は確認されなかった。 テノホビルを3年間継続投与した場合.HBe抗原陽性患者の72％.HBe抗原陰性患者の87％が血清HBVDNA＜400コピー/mLであり.薬剤耐性変異は認められなかった。 (ヌクレオシド（酸）アナログ療法に関する問題点 1.治療前の関連指標ベースライン検査：（1）.生化学的指標.主にALT.AST.ビリルビン.アルブミンなど；（2）.ウイルス学的マーカー.主にHBVDNAとHBe抗原.抗HBe；（3）.ルーチン血液.血清クレアチニン.クレアチンキナーゼなどを検出する必要性の状態に応じて。 条件が許せば.治療前後に肝臓穿刺検査を実施するのが最善である。 2.治療過程における関連指標の定期的なモニタリング：(1).生化学的指標は.治療開始後.1ヶ月に1回.連続して3回.その後.状態の改善とともに3ヶ月に1回.(2).HBVDNAとHBe抗原.抗HBeを含むウイルス学的マーカーは.治療開始後.通常1～3ヶ月.その後3～6ヶ月に1回.(3).状態の必要性に応じて.定期的な血液検査.血清クレアチニン.クレアチニンキナーゼ。 血液定期検査.血清クレアチニン.クレアチンキナーゼなどの指標を定期的に検査する。 3.有効性の予測と治療の最適化：いくつかの研究では.ベースライン因子に加えて.治療に対する早期のウイルス学的反応は.長期的な有効性と薬剤耐性の発生率を予測できることが示されている。 そのため.諸外国ではB型慢性肝炎のヌクレオシド（酸）アナログ治療に関するロードマップ概念を提唱し.治療に対する早期のウイルス学的反応の重要性を強調し.HBVDNAモニタリングの結果に応じて治療の最適化を提唱している。 しかし.最適なモニタリングの時点や判定基準値は薬剤によって異なる可能性がある。 さらに.どのような治療戦略やアプローチが効果不十分な患者に有効であるかを検証するためには.前向き臨床研究が必要である。 4.患者の治療へのアドヒアランスに細心の注意を払う：薬剤の投与量.使用方法.薬剤の漏れの有無.薬剤の中止などを含め.恣意的に薬剤を中止することで生じる可能性のあるリスクを患者に周知徹底し.患者の服薬アドヒアランスを向上させる。 5.稀でまれな副作用の予防と治療：ヌクレオシド（酸）類似体の全体的な安全性と忍容性は良好であるが.臨床応用において稀でまれな重篤な副作用.例えば腎不全.筋炎.横紋筋融解症.乳酸アシドーシスなどが起こることがあり.これらは懸念すべきものである。 リスクを最小限にするために.治療前に関連する病歴を注意深く調べることが推奨される。 血中クレアチニン.CK.乳酸脱水素酵素が著しく上昇し.それに伴って全身状態の悪化.明らかな筋肉痛.筋力低下などの臨床症状を呈する患者を注意深く観察し.尿毒症.筋炎.横紋筋融解症.乳酸アシドーシスなどの診断が確定したら.時間内に本剤の投与を中止するか.他の薬剤に切り替え.積極的に対応する治療介入を行うべきである。