薬理学的肝障害の最も一般的な形態はアトピー性肝障害であり.これは定義上.治療用量内で起こるが.影響を受けやすい個体でのみ起こる。 アトピー性肝障害に対する感受性は.遺伝的および環境的危険因子に依存しており.その両方が薬物の生体内分布および代謝.ならびに毒性に対する組織の感受性および適応を決定する。
薬理学的肝障害の危険因子
現在のところ.肝障害の予測可能な危険因子は限られており.比較的よく定義されているものは.年齢.性別.遺伝的・家族的素因.薬物間相互作用.交差反応性.アルコール乱用.栄養状態.基礎肝疾患.その他の疾患などである。
年齢
高齢者の肝炎の20％は薬物によるものです。 19～64歳の成人の30％が処方薬を使用しているのに対し.65歳以上の成人の74％が処方薬を使用しているというデータがあります。 その結果.高齢者では副作用が倍増する。19〜64歳の19％が2種類以上の薬を使用しているのに対し.65〜74歳では51％で.そのうち12％が5種類以上の処方薬を使用している。 ポリファーマシーによって薬物相互作用のリスクは高まる。 また.年齢とともに薬物への曝露が増えたり.繰り返されたりすることで.免疫特異的反応が生じる可能性もある。
また.加齢に伴う薬物の分布と代謝の障害もある。 加齢に伴い.肝臓や腎臓の機能が徐々に低下し.体内への薬物の蓄積が増加する。 高齢者では肝血流が減少し.血液中の主な薬物運搬タンパク質は血清アルブミンとα1酸性糖タンパク質で.これらも減少する。
1000人の患者を対象とした研究では.イソニアジドで治療した場合.高齢者ではトランスアミナーゼ上昇率が正常年齢層の5倍以上高いことが示され.別の研究では年齢因子がピラジナミド肝障害と関連していることがわかった。
性別
2つの大規模研究では.薬剤性肝障害の61％から66％が女性で.男性の約1.5倍であった。 健康栄養調査によると.薬物性肝障害を引き起こす処方薬の使用における男女差は20歳以降に生じる。
薬物性慢性肝障害は女性に多く.特定のタイプの肝障害である。 このタイプの肝障害には.自己抗体（抗核.抗平滑筋）.高グロブリン血症.ステロイドに対する反応など.自己免疫性肝障害のいくつかの特徴がある。
薬物-薬物相互作用
薬物は.毒性代謝産物の産生を誘導したり.解毒を阻害したり.競合したりすることによって.他の薬物の肝毒性を増強する。
リファンピシンとイソニアジドの併用は.イソニアジド単独よりも早期に毒性を発現し.血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値が高くなる。 肝障害が発現するまでの平均期間は.イソニアジドでは1ヵ月であったのに対し.リファンピシンとの併用では15日であった。 ある臨床試験では.肝障害の発生率はイソニアジド単独で1.6％.リファンピシン単独で1.1％.両方で2.6％であった。 反応性の毒性代謝物はCYPミクロソーム酵素によって産生される。
交差反応性
ある種の構造的に類似した薬剤については.薬剤性肝障害の既往歴は重要な危険因子と考えるべきである。 これらの反応は交差反応性.交差感作性.交差肝毒性として知られている。 交差反応性は.免疫変異原性反応を誘発する構造の類似性.または代謝における共通の遺伝子多型によって引き起こされる可能性がある。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）間.エリスロマイシン塩.アンピシリン.セフロキシム間.フロアン.フロトキシン.フラゾリドン間.ハロアルカン系麻酔薬とナプロキセン.フェヌグリフロキサシンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）間.三環系抗うつ薬のアミネプチン.クロミプラミン間.トリミプラミン.デキシプラミン.フェノチアジンのシアノメマジン間などで交差反応が報告されています。 交差反応性が報告されている。
アルコール依存症
アルコール依存症はCYP2E1を誘導することによりアセトアミノフェン中毒の閾値を下げ.その毒性代謝物はグルタチオンの解毒作用を低下させる。 アルコール中毒はCYP2E1を誘導してN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）を多く産生させるが.この誘導は禁酒後に徐々に消失する。
エタノールは細胞質からのグルタチオンのミトコンドリアへの取り込みを阻害し.グルタチオンの選択的なミトコンドリア枯渇を引き起こす。 グルタチオンの解毒作用の選択的ミトコンドリア枯渇とそれに続くミトコンドリア毒性は.アセトアミノフェン毒性の主な原因である。
栄養状態
薬物は小腸上皮に入った後.CYP3Aによって部分的に代謝され.いわゆる「薬物代謝共活性化」が起こり.これが小腸における初回通過効果の決定要因となる。 グレープフルーツ.ザクロ.ケシ.ザボンのジュースはCYP3Aを阻害することができる。 グレープフルーツジュースはCYP3Aの薬物代謝を最も阻害し.いくつかの経口薬の吸収を増加させ.いくつかの糖タンパク質結合薬の輸送を阻害し.CYP3Aに対する作用を増強することができる。
シクロスポリンAによる胆汁うっ滞は.シクロスポリンAを使用し.その吸収を高めようとして十分なグレープフルーツジュースを摂取した患者で報告されている。 絶食は.実験動物およびヒトにおけるアセトアミノフェン毒性の閾値を下げる。 絶食は大量の肝グリコーゲンを枯渇させ.尿中ヌクレオシド二リン酸グルコース（UDPG）の喪失につながり.グルタチオンも枯渇させる。
肝臓の基礎疾患
薬理学的肝障害は.慢性肝疾患患者の肝機能を低下させる。 基礎肝疾患のある患者がスタチンを使用すると肝機能異常のリスクが高くなることが示されている。 抗結核療法から得られた知見では.ウイルス性肝炎とベースラインの肝機能検査異常が危険因子と考えられている。
その他の疾患
複合スルファメトキサゾール錠は.AIDS患者の約20％に肝障害を引き起こす。 このような患者では.ヒドロキシルアミンがニトロソスルファメトキサゾールのより毒性の高い代謝物に酸化されるのを防ぐグルタチオンが欠乏しているという仮説があります。 また.全身の免疫機能の変化によって引き起こされるアレルギーとの関連も示唆されている。
現在のところ.薬剤性肝障害のより確立された危険因子はまだ十分に定義されておらず.薬剤性肝障害の危険因子の評価にはかなりの困難がある。
薬物性肝障害の遺伝的感受性
遺伝的および家族性の遺伝的因子は.薬物性肝障害の研究分野において最大の課題に直面している危険因子であり.最終的な目標は.肝障害の危険性がない大多数の患者に薬剤の使用を指導し.肝障害の危険性がある少数の患者を検出することである。 最も有望なのは.ファーマコゲノミクスとメタボロミクスの開発である。
疾患に対する遺伝的素因の有無を判断する基準の1つは.症例群と対照群における特定の遺伝子変異の有病率を比較することである。 現在のところ.薬剤性肝障害（DILI）の遺伝的関連研究において遺伝子多型を検出する方法は実現可能であり.重要なのは.明確に診断されたDILI症例とマッチさせた対照群を十分な数揃えることである。
また.現在のDILIの遺伝学的研究にも限界がある。 ほとんどの薬物試験では.血清ALT値が正常上限（ULN）の3～5倍以上であることが判明した場合.通常.治療の中止が求められる。 しかし.これは必ずしもこれらの被験者が薬物治療を継続した場合に重篤なDILIを発症することを意味するものではなく.場合によっては薬物治療を継続することでALT値が逆転することさえあり.このプロセスは「適応」として知られている。
例えば.イソニアジドで治療を受けている患者の最大15％がULNの3倍を超えるALT値を経験し.これらの患者の大多数はイソニアジドによる治療を継続し.症候性肝炎の発症により薬剤の中止を余儀なくされるのは1％未満である。
間違いなく.肝不全の発生は進行性DILI（薬剤による進行性肝障害）を識別する明確な基準である。 しかし.患者サンプルが少なすぎるために肝不全を観察できない臨床試験もあり.サンプル数が比較的多い臨床試験でも.黄疸が発現する前に薬物療法が中止されることが多い。 したがって.前向き臨床試験による研究の価値は限られている。
現在.DILIの診断は除外診断が一般的であり.確定診断を得ることが困難であるため.DILIの確定診断は実臨床試験における固有の困難である。 DILIの分類に関する臨床的不確実性が存在するため.遺伝的関連所見の信憑性が低下する。 加えて.肝細胞性DILIと胆汁うっ滞性DILIでは肝障害の機序が異なるため.DILIの遺伝的関連研究にも影響を与える。
仮に確定診断ができたとしても.どの薬剤がDILIの元凶なのかを特定することは.配合製剤の適用や市販薬・漢方製剤の適用など難しく.DILIの原因となる主な薬剤を特定することは困難であり.他の薬剤をDILIの原因となる薬剤と誤認して服用した場合には.研究の信頼性がさらに損なわれることになる。
DILIに関する遺伝学的研究のほとんどは「活性代謝物」仮説に基づいている。 ほとんどのDILIは親薬物の活性代謝物の肝細胞への蓄積に関係しており.蓄積量が臨界の「しきい値」を超えると.アポトーシスに至る事象のカスケードが引き起こされるというのが一般的である（図参照）。 また.多くの研究者は.薬物の解毒や排泄の際に機能不全を起こす酵素遺伝学的徴候に着目して感受性研究を行っていることが多い。 酵素遺伝的徴候。
図は.活性代謝物が肝細胞ストレスを引き起こす可能性があることを示している。 薬物酵素活性やトランスポーター機能の欠陥は.薬物の生体内不活性化経路へのシャントとなり.DILIへの感受性を高める。
NAT：N-acetyltransferase; UGT：urinary nucleoside diphosphate glucuronosyltransferase; HLA：human leukocyte antigen; IL：interleukin; CYP：cytochrome P450
DILIの遺伝的関連の研究では.比較的大きなサンプルサイズが不可欠である。 一塩基多型（SNP）は.一対の対立遺伝子によって決定される表現型の頻度が.その疾患を有する集団およびその疾患を有する人の累積数において1％以上である場合に生じるとされるが.通常.特異的なDILIを有する患者の数はそれほど多くないため.DILIの遺伝的感受性は単一遺伝子多型のみによって引き起こされるとは限らない。 進行性DILI患者のうち.SNPに関連した感受性を持つ患者はごく一部である。 非遺伝的要因が重要な場合もある。
DILIに対する遺伝的感受性には2つの可能性があり.1つは集団における有病率が1％未満の単一遺伝子変異を支持するものであり.もう1つは複数の遺伝子多型が関与するものである。
例えば.上場廃止になったインスリン感作薬であるトログリタゾンによるDILI患者では.第1相代謝酵素のCYP2C19*2対立遺伝子に46％の変異があることが報告され.その後.第2相代謝酵素であるグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）に遺伝子多型があることが判明し.GSTT1やGSTM1の欠損がALTやアスパラギン酸硫酸転移酵素（AST）の上昇（活性中間体グルタチオンの生成）と密接に関連していることが明らかになった。 (活性中間体キノンエポキシドの生成）。
2つの独立した研究で.HLA II型遺伝子型とアモキシシリン／クラブラン酸塩肝障害の感受性との相関が証明されている。 どちらの研究でも.HLADRB1*1501対立遺伝子との関連が認められています。
薬物トランスポーター蛋白の多型にも注意が必要である。 薬物やその代謝物の中には.特定のトランスポーターを介して肝細胞に出入りするものがある。 代表的な類洞トランスポーターには.有機アニオントランスポーター（OAT）ファミリーや有機アニオントランスポーティングポリペプチド（OATP）ファミリーがあり.胆汁に移行するトランスポーターには.トランスポーターである多剤耐性関連蛋白2（MRP2）.抗乳癌蛋白・多剤耐性糖蛋白1（MDR-1）.胆汁酸塩排出ポンプ（BSEP）などがある。
薬物トランスポーター・タンパク質の多型はいくつか同定されている。 HLA遺伝子は非常に多型性の高い遺伝子クラスターであり.多くの研究がHLAタイピングにDNAアプローチを適用しようとしている。 DILIに対する遺伝的感受性の研究では.遺伝子多型を検出する技術が必須であり.最も問題となるのは.十分な数の感受性患者とマッチさせた対照をスクリーニングすることである。
Drug-Induced Liver Disease Network (DILIN)研究は.患者の遺伝子DNA.血清.不死化リンパ球をレジストリに登録し.20年間監視保存する一方で.様々な学問分野において.厳密な因果関係論を通じて症例に関する詳細な臨床的・実験的データを得ることを可能にした。 表現型の決定などである。
すべての被験者の遺伝子型を決定し.最終的に遺伝子配列を決定するために独立した研究室を選択することは.品質管理を容易にし.実験の内部一貫性だけでなく.DNAサンプルとドナープロファイルの完全性を保証する。
薬物性肝障害の治療原則
主に.問題の薬物および疑われる薬物の即時中止.支持療法とモニタリング.肝不全の予防である。 軽度の薬剤性肝障害のほとんどは短期間で回復する。 重度の肝機能障害や肝不全がある場合は.肝不全の治療を積極的に行う必要がある。
N-アセチルシステインは非特異的解毒剤として.グルココルチコイドはアレルギーや肝内胆汁うっ滞には慎重に.ウルソデオキシコール酸は胆汁うっ滞に.ポリエニルホスファチジルコリンのような抗酸化剤や膜保護剤は代謝特異性に使用できる。 肝性脳症や凝固障害が発症した場合は.肝移植を考慮すべきである。