近年.悪性腫瘍の発生率は年々増加し.死亡率は全体の死因の第1位となっています。 悪性腫瘍の治療において化学療法は重要な役割を担っており.抗腫瘍薬の継続的な開発により.悪性腫瘍の予後は著しく改善されています。 しかし.抗悪性腫瘍剤による副作用は.がん治療に新たな問題をもたらしています。 薬剤性肝障害は.がん治療中の一般的な副作用であり.特に肝炎の発生率が高い中国では.肝障害の基礎疾患を持つがん患者に対する肝毒性や治療戦略が懸念されています。 肝機能の評価 臨床の場で肝機能の検査によく用いられる指標には.トランスアミナーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼ.血清アルブミン.凝固時間などがある[1]。 これらの指標は.肝臓の活動をさまざまな形で客観的に反映しています。 各指標の意味を総合的に理解することで.肝機能を正しく評価することができます。 トランスアミナーゼ：肝細胞の破壊を鋭敏に反映する。 臨床的に最もよく検査されるのは.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）である。 ALTとASTの正常な血清濃度は通常30-40IU/L以下で.ALTの最高濃度は肝臓に.ASTの最高濃度から最低濃度は肝臓.心筋.骨格筋の順で高いことが分かっています。 肝疾患の場合は.ALTがより特異的です。 血清アミノトランスフェラーゼは.ある種の薬剤がアミノトランスフェラーゼの誤上昇を引き起こしたり.腎不全がAST（ALTではない）の誤減少を引き起こしたりすることがあります。 ほとんどの肝病変ではトランスアミナーゼが増加するが.トランスアミナーゼの測定値は肝細胞の壊死の程度に比例しない。 アルカリホスファターゼ（ALP）：有機リン酸エステルの加水分解を触媒する酵素の一群。 血清アルカリフォスファターゼは.複数の臓器に分布し.主に肝臓.骨.腸に由来する。 ALPの上昇は.肝細胞の破壊により血中に放出される場合と.胆汁うっ滞により臓器で作られたALPの分泌・排泄が妨げられる場合に起こります。 胆汁うっ滞患者の約75％では.ALPは正常上限の4倍以上に上昇する。様々な肝疾患でALPが3倍に上昇することがあるが.特異性はなく.肝疾患のない他の疾患でも認められることがある。ALP単独あるいはトランスアミナーゼ上昇と伴わない上昇は.胆石や腫瘍による部分胆道閉塞.早期胆道肝症.肝外病などで認められる。 ビリルビン：肝臓が血液循環から内因性物質と外因性物質を除去する能力を反映している。 肝臓のビリルビン除去予備能が高いため.この指標の感度は低く.中等度から重度の実質損傷や部分的あるいは一過性の胆道閉塞があっても上昇しないことがあります。 アルブミンと凝固時間：肝臓の合成能力を反映している。 薬物性肝障害 1989年にパリで開催された欧米の専門家による国際コンセンサス会議では.血清ALT値または共役ビリルビン値が正常上限の2倍以上に上昇.あるいはAST.ALP.総ビリルビン値のうち.1つが正常上限の2倍以上に上昇する場合を薬物性肝障害と定義しています。 また.同会議では.他の生化学検査は肝障害の診断に非特異的であり.上記の指標が正常上限の2倍以内に上昇することを「肝機能検査異常」と呼び.「肝障害」と呼ぶべきではないと指摘された。 抗悪性腫瘍剤と肝障害：ほとんどの抗悪性腫瘍剤は肝臓と腎臓で代謝されるため.肝障害を起こすことがよくあります。 抗悪性腫瘍剤は.肝細胞への直接的な損傷.基礎疾患である肝臓疾患（特にウイルス性肝炎）の悪化.基礎疾患である肝臓疾患による抗悪性腫瘍剤の代謝・分泌の変化（体内での作用時間の延長.化学療法の毒性増大）.といった方法で肝臓障害を引き起こす可能性があります。 肝細胞への直接的な損傷：ほとんどが特異的で.用量に依存せず.予測不可能である。 臨床症状は多様で.無症状の生化学的異常から急性の黄疸まで様々である[2]。 病態は.慢性炎症性変化.内皮障害.血栓症（例：静脈閉塞性疾患VOD）として現れることがあります。 抗悪性腫瘍剤による肝障害の予後は様々で.可逆的な肝障害を示す薬剤もあれば.薬剤を中止しても線維化や肝硬変を引き起こす薬剤もあります。 肝胆道系腫瘍.ウイルス性肝炎.栄養失調などの基礎肝疾患があると.抗悪性腫瘍剤による肝障害の可能性が高くなります。 基礎疾患である肝疾患の悪化：基礎疾患として肝疾患を有するがん患者さんでは.化学療法により肝疾患が悪化し.化学療法剤による肝障害のリスクも増加する可能性があります。 化学療法の副作用を軽減するために.基礎疾患である肝疾患の治療を併用することが推奨されます。 重篤な肝疾患の患者さんでは.一部の化学療法剤を避けるべきであり.一部の化学療法剤を減量すべきです。 一般的な肝疾患の基礎疾患はB型およびC型肝炎の感染です。化学療法はB型肝炎ウイルスの複製を活性化する可能性があり.B型肝炎患者にはウイルスの活性化を抑えるために予防的にラミブジンの投与が推奨されています。化学療法剤がC型肝炎ウイルス複製を活性化するかどうかは分かっていません。大量化学療法または幹細胞移植を受けたC型肝炎患者ではVOD発生率は高くなると思われます。 薬物代謝の変化：肝不全は.特定の化学療法薬の代謝に影響を与え.薬物濃度の上昇や作用時間の延長.薬物毒性の上昇をもたらすことがあります。 腫瘍の肝転移を有する患者では.一般に.最初の化学療法では投与量を適切に減らし.肝転移が化学療法に反応すれば.その後の化学療法では再び投与量を増やすことが推奨される。 抗悪性腫瘍剤による肝障害の診断：抗悪性腫瘍剤による肝障害の診断は困難であるが.一般に.化学療法前に基礎疾患がなく.化学療法後に臨床症状や血液生化学的異常が出現し.薬剤中止後に肝障害が改善し.再投与後にさらに急速かつ重度の肝障害が出現する場合.薬剤性肝障害の可能性が高いと考えられている。 鑑別診断には.腫瘍の進行.肝臓の基礎疾患の併存.他の薬剤による肝障害などが含まれます。 抗腫瘍薬による肝障害の治療：抗腫瘍薬による肝障害の治療は.まず抗腫瘍薬を中止し.次に肝保護薬を使用することである。 現在.肝保護薬には多くの種類があり.その作用機序により次のように分類される：1.抗炎症・肝保護薬：フリーラジカルを消去し.フリーラジカルの肝細胞膜への共有結合を阻害し.ミトコンドリア障害に抵抗し.ミトコンドリア膜の安定性を維持し.肝細胞の核DNA分解に抵抗し.アポトーシスを開始するシトクロムCの放出を阻害し.TNFa等のレベルを下げ.正常肝細胞のアポトーシスを防止できる。 TGF-βの発現を抑制し.肝線維化を防止する。一定の免疫調節作用を有し.感染ウイルス肝細胞のアポトーシスを誘導することにより.アポトーシスを誘導することができる。 グリチルリチン：ヘパリン.メンネン.シリマリン：リガンドロン.チリビナン.ペントシジン：ジシクロミン（バシノール）.ビフェンプロックス.肝臓保護錠を含む。 第二に.細胞修復クラス：化学構造の内因性リン脂質と一致する生理的リン脂質で.損傷した肝機能と酵素活性を正常に戻す；肝臓のエネルギーバランスを調節する；肝臓組織の再生を促進する。 代表的な医薬品として.「エジンフ ルエンザ」.「ヘパトゲン」など。 3.解毒およびレバー保護: それはいろいろな化学物質およびその代謝物に結合でき.酸素イオンおよびフリーラジカルをその sulfhydryl グループを通してボディで scavenging.酸化防止機能を高めます; 血および肝細胞のグルタチオンの集中を維持して.ミトコンドリアの過酸化物のリポソームの形成を禁じ.細胞内 ATP の内容を高め.肝細胞膜を保護し.レバー酵素の活動を促進して.レバー解毒機能を増加します; 体で。 プリンヌクレオチドの合成に関与し.肝細胞の再生を促進する。 代表的な薬剤としては.グルタチオン（アトモラン）.チオプロニン（ケシライ）.グルクロニド（ヘパタイド）.ペニシラミンなど。 胆汁分泌促進・肝保護作用：内因性胆汁酸の排泄促進.再吸収抑制.疎水性胆汁酸の細胞毒性作用に拮抗し肝細胞を保護.免疫調節作用.免疫反応の異常亢進を抑制。 代表的な薬剤としては.アデノシンメチオニン（スタメット）.ウルソデオキシコール酸.クチナシジャスミノイデス.ビターイエロー注射液などがあります。 漢方薬：インチェン.ウィーピングハーブなど。 ビタミン・補酵素：ビタミンC.ビタミンB群.コエンザイムAなどの各種水溶性ビタミンなど 抗悪性腫瘍剤による肝障害の判定原則：ALT＞正常高値の2〜3倍.ALP＞正常高値の1.25倍.TBil＞正常高値の1.5倍.いずれも1週間後に再確認する場合は薬剤性の肝臓障害の可能性を警戒すること。 ALT＞正常高値の3～5倍.ALP＞正常高値の1.5倍.TBil＞正常高値の2倍のいずれかがある場合は.本剤の中止を検討すること。 抗悪性腫瘍剤による肝障害が発生したら.治療 [5]: (1) 肝障害の程度に応じて.主に中止または減量し.次の治療方針を決定します。 (2) N-アセチルシステイン：還元型スルフヒドリル基で不対電子を直接捕獲し.抗酸化物質として働く。内因性細胞内GSHを補充し.細胞の解毒作用を高める。ミトコンドリアのトリカルボン酸サイクルを改善し肝細胞の機能を高める。NF-kBの活性化を抑制しNO障害を軽減させる。 パラセタモールによる肝障害の臨床試験において.薬物性肝障害に有効であることが示されています。 (3) 副腎皮質ホルモン：過敏性反応による肝障害の治療には役割があるが.その他のほとんどの肝障害には有効であるという十分な根拠はない。 結論として.抗悪性腫瘍剤による肝障害に対する特異的な薬剤は存在しない。 抗悪性腫瘍剤による肝障害の予後：黄疸を呈する患者さんは予後不良であり.移植を行わない急性肝不全の患者さんは80％以上の死亡率となる可能性があります。