インターフェロンは50年前に発見され.臨床医学研究の発展とともに.現在では抗腫瘍.抗ウィルス療法に広く用いられています。 近年.抗ウイルス療法.特にインターフェロンによるB型およびC型慢性肝炎の治療において大きな進展がありました。 インターフェロンは.ヒトの体内に存在する天然生体分子で.免疫調節作用と直接的な抗ウイルス作用の2つの作用を持ち.ウイルスによって異なる生物学的特性により抗ウイルス作用が異なる。 インターフェロンの生物学的効果は.細胞表面の受容体に結合し.抗ウイルスおよび免疫調節効果を発揮する一連のシグナル伝達分子によって担われている。 抗ウイルス作用では.インターフェロンが受容体に結合し.ウイルス核酸を説明する分子であるプロテインキナーゼ.2′,5’オリゴデオキシヌクレオチド合成酵素.MxAの発現を誘導し.ウイルス複製を抑制することにより細胞内のウイルス複製を抑制します。 インターフェロンa1とa2の受容体は細胞表面に存在する。インターフェロンa1は受容体への結合能力が低く.常にa2を伴っていなければ結合能力を高めることができない。したがって.臨床の現場ではインターフェロンa1はインターフェロンa2よりも効果が低いことが多い。インターフェロンによる抗ウイルス蛋白のウイルス複製阻害はほとんど細胞質で起こっており.その阻害のために.インターフェロンa2は細胞質内にある。 C型肝炎ウイルスに対するインターフェロンの抗ウイルス効果は.B型肝炎ウイルスに対するものよりも高い。これは.インターフェロンによって誘導される抗ウイルスタンパク質によるウイルスの複製阻害は.ほとんどが細胞質で起こるのに対し.核内複製メカニズムを持つウイルスに対しては直接抗ウイルス効果を発揮することが困難であるためである。 抗ウイルス療法.特にB型慢性肝炎やC型慢性肝炎に対するインターフェロン抗ウイルス療法は.近年.大きな進歩を遂げています。 1.B型慢性肝炎の抗ウイルス療法にインターフェロン。 B型慢性肝炎の抗ウイルス治療は.現在.様々な薬剤が選択可能です。 しかし.その低いHbeAg血清転換率のために.短期治療はしばしば薬の中止後にウイルス複製の再発につながる.長期的なアプリケーションは.ウイルスの薬剤耐性変異や他の欠陥を生成することができ.したがって.インターフェロンはまだ慢性B型肝炎の抗ウイルス治療の選択肢である特定の利点があります。 特にPEG-IFNは.週1回の注射で済み.標準インターフェロンよりも効果が高いことから.欧米ではB型慢性肝炎の抗ウイルス治療の第一選択薬として使用されています。 B型慢性肝炎の抗疾患治療は.ヌクレオシド類似物質であれインターフェロンであれ.HBVに対する宿主特異的免疫反応に依存しているため.患者選択が非常に重要になり.特にウイルス量が少なく.若年で血清ALT値が高く.肝組織に著しい炎症がある場合はインターフェロン療法を選択すべきとされています。 B型慢性肝炎にはHbeAg陽性とHbeAg陰性の2種類があり.インターフェロン抗ウイルス療法に対する反応性が多少異なるため.HbeAgの状態によって患者さんの治療法を変える必要があります。 HbeAg患者の場合.多くの臨床試験で治療期間は6〜12ヶ月ですが.インターフェロン治療の期間は6〜12ヶ月と思われがちで.実際には不完全です。 HbeAg陽性のB型慢性肝炎の治療は.一定の目標や治療エンドポイントの達成を目指す必要があります。 治療が有効であれば.HBV DNAを減少させ検出ライン以下にすることが第一目標.HbeAgの消失と抗Hbe陽性を得ることがさらなる目標.HbsAgの消失を得ることが最高の目標である。 この3つの目標を達成することで.患者さんはより大きな.そして長期的な効果を得ることができ.臨床的に治癒することも可能になるのです。 HBV DNAが減少あるいは陰性化しただけで治療を終了すると.しばしば再発につながることがあります。 Bortolottiは.慢性HBV感染でHbeAg血清転換した85人の患者を30年間にわたり観察した。 30年後.13例はHbsAgの消失を示し.68例は不活性とされ.HbeAg陰性のB型慢性肝炎を発症したのは4例だけで.肝硬変.肝癌の発症や死亡例はなかった。 /HbsAg陽性者は.HbeAg陰性者およびHbsAg陰性者に比べて.肝細胞癌の累積発生率が非常に有意に高かった（RR=60.2）。 HbeAg陽性のB型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法では.HbeAgとHbsAgのクリアランスのみが肝細胞のウイルス感染の程度を明確に反映しており.治療によってHbeAgの消失と血清学的転換が達成されない場合.ヌクレオシド類似体療法やインターフェロン療法の場合と同様に.しばしばウイルス再発につながるため.長期的効果を得るには.少なくともインターフェロン療法では.次のようなことが必要です。 HbeAgのセロコンバージョンも.HbsAgの消失またはセロコンバージョンが得られている必要があります。 HbeAg陽性のB型慢性肝炎の治療は.治療期間中にHBV DNA.HbeAg.HbsAgのレベルまたは力価が徐々に変化し.治療目的が達成されたかどうかで完了を検討する。 HbeAgとHbsAgの血清学的変換が達成される。 インターフェロン療法は.すべての患者さんでHbeAgセロコンバージョンに至るわけではありませんが.治療期間が長いほどHbeAgセロコンバージョンに至る可能性が高くなります。また.核酸アナログの併用や核酸アナログの順次投与が有効性を高める可能性があることが個々の研究で示されていますが.これを確認する大規模かつ厳格な臨床試験がまだ行われていないのが現状です。 一方.HbeAg陰性B型慢性肝炎に対するインターフェロン治療は.HbeAg陽性患者に対する治療と異なり.HbeAgの血清学的変換を指標とすることができず.HBV DNAのみを主な指標として有効性を評価することができます。 インターフェロン治療は.HbeAg陽性肝炎よりもHBV DNAの転換が起こりやすいのですが.再発率が高く.通常のインターフェロン治療で6〜12ヶ月後に生化学的奏効を維持する患者は27％しかなく.持続的奏効を得る患者は25％未満にすぎません。 治療期間を2年に延長する必要がある。 HbeAg陰性慢性B型肝炎に対する抗ウイルス療法は.HbeAg陽性慢性B型肝炎に比べて再発しやすい。しかし.一定期間の治療でHbsAg消失や血清学的転換が得られる患者もおり.治療期間中にHbsAg消失や血清学的転換が得られるか.その期間は.治療中のHbsAgレベルの変化によっても判断する必要がある。 B型慢性肝炎治療の最高目標であるHbsAgの消失と血清学的変換を達成するために.治療コースを延長する必要があります。 2.C型慢性肝炎の治療におけるインターフェロンの使用について C型慢性肝炎の治療目標は.持続的なウイルス応答を得ることです。 C型慢性肝炎におけるインターフェロンの抗ウイルス治療は.HCVが細胞質内で複製し.インターフェロンによるウイルス複製を誘発する細胞内抗ウイルス蛋白機構の役割がB型肝炎ウイルスより強いこと.しかしウイルスのクリアランスは依然として細胞内ウイルス複製の阻害と特異免疫によるウイルス感染細胞のクリアランスに依存することから.抗ウイルス治療とは異なっている。 細胞内抗ウイルス作用のみで.細胞性免疫機能が十分でないことは.B型慢性肝炎の治療におけるヌクレオシド類似化合物と同様である。本剤中止後の再発は.細胞内ウイルスの複製を阻害せず.複製したウイルスが他の細胞に再感染し.ウイルス感染細胞の除去が困難になる。 したがって.C型慢性肝炎に対する抗ウイルス治療では.禁忌がなければインターフェロンと併用することが必要である。 リバビリン：細胞性免疫を強化し.再発率を低下させることで治療におけるウイルス反応の持続を改善する（C型慢性肝炎の治療の主要目標）ため。 PEG-IFNとリバビリンの併用療法は.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法における現在の標準治療法です。有効性に影響を与える要因は数多くありますが.最も重要なのは.ウイルスから見たウイルス遺伝子型.薬剤の種類と用量.治療の組み合わせと期間です。 ガイドラインの異なるバージョンでは.ジェノタイプ1の患者さんには48週間の併用療法を.ジェノタイプ2/3の患者さんには24週間の併用療法を行うべきであるとされています。 しかし.治療中の患者さんのウイルス反応に応じて.治療を個別化する必要があります。 まず.薬の投与量は.特に高体重の患者さんでは.ペギントロンを1.5mg/kgで週1回.ピロキシンを180mg/週で投与するなど.個々に対応する必要があります。 治療開始時に全量を投与すること。 ほとんどの研究で.治療開始後12週間のインターフェロンとリバビリンの投与量は.治療効果に大きな影響を与えることが示されています。 また.投与開始12週目以降の大幅な減量は有効性に影響を及ぼすため.可能な限り完全投与または有効量を維持する必要があります。 投与量に加えて.治療中のウイルス反応をタイムリーにモニタリングすることは.次の治療ステップを導くための最も重要な指標となります。 PEG-IFNとリバビリンの併用療法では.投与4週目に迅速奏効を達成したジェノタイプ1の患者さんの90％が投与48週目に持続的ウイルス応答を達成し.投与12週目に完全奏効を達成した患者さんは投与48週目に60-70％の持続的ウイルス応答率.投与24週目にウイルス量が検出ライン以下になった患者さんは.持続的ウイルス応答率に過ぎないとする研究報告があります。 45%. 治療開始4週間でウイルス量が減少しない.あるいは治療開始12週間で2 log未満の減少は.治療コースを終了しても持続的な奏効が得られないと考えられます。 ウイルス応答がいつ達成されたかにかかわらず.再発率を最小化し.持続的な奏効率を最大化するためには.適切な治療コースを確保することが重要です。 ジェノタイプ2/3の場合.治療前のHCV RNA量が多い患者さんでは.24週間より短い治療コースでは再発することが多いですが.RVRの患者さんでは16週間.あるいは12週間に短縮する研究も行われています。 ジェノタイプ1/4の患者については.急速なウイルス応答または早期完全寛解を達成した患者を除き.治療コースを72週間まで延長する。この場合.部分寛解または緩徐寛解を達成した患者については.治療24週目にHCV RNA量を検査する必要がある。 一部の研究者は.最初のウイルス応答が得られた後.治療コースを44週間継続することを提案しています。 PEG-IFNとリバビリンの併用療法でも.特にジェノタイプ1の患者さんでは持続的なウイルス応答率が60％を下回ることが多くの臨床試験で示されていますが.これらの臨床試験の絶対多数はレジメンニュートラルで行われており.最大の効果を得るためには.患者さんに合わせた治療が必要です。 ガイドラインでは.早期奏効が得られない場合は治療を中止することになっていますが.インターフェロンの種類と用量.リバビリンの用量のいずれも.使用した方法に応じて中止すると理解するのがより合理的でしょう。 治療法を変更すれば.多くの場合.ウイルス応答が得られる。 標準的な（プレーン）インターフェロンとリバビリンの併用療法が奏功しなかった患者さんには.PEG-IFNへの変更とリバビリンの増量が可能です。 C型慢性肝炎の抗ウイルス療法に対する持続的なウイルス応答は.有効な投与量と適切なレジメンに基づいており.インターフェロンとリバビリン自体には多くの副作用があり.時には投与量とレジメンの維持が困難になるため.患者のコンプライアンスはしばしば結果に影響を及ぼす最も重要な変数の1つとなっています。 治療用量で重大な副作用がある場合.投与量を減らして副作用を減らすのではなく.まず副作用に目を向けた治療を行う必要があり.それはしばしば治療失敗の原因となる。 結論として.C型慢性肝炎の抗ウイルス療法は.現在もIFNとリバビリンの併用療法が基本ですが.一部の研究者はインターフェロンとリバビリンの併用療法が無効な患者に対してゲンタマイシンを追加したり.現在臨床試験中の各種プロテアーゼ阻害剤を併用したりして.ウイルス反応の持続を達成するには.HCV特有のセルラー C型慢性肝炎の抗ウイルス療法は.インターフェロンとリバビリンを併用した免疫療法が基本となっています。