潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）などの炎症性腸疾患（IBD）は.その病因や病態が未だ解明されていません。 多くの学者は.免疫調節の異常.持続的な腸管感染.粘膜バリアの欠陥.遺伝的要因.環境要因などが発症に関与していると考えている。 CDの患者は.主に回腸末端と上行結腸の腸管壁の粘膜組織全体に肉芽腫性炎症が生じ.腹痛.下痢.血便などの臨床症状.体重減少.発熱.疲労などの全身症状が現れ.場合によっては腸管狭窄やフィステル形成が見られることもあります。 主な症状は.大腸壁の表層粘膜組織の炎症で.潰瘍形成と急性化膿性白血球浸潤を伴います。 IBDは.自然免疫反応と獲得免疫反応の両方が病気の発症に関与する.複雑で多因子にわたる疾患です。 IBDの免疫病理は.腸管抗原によって腸管粘膜組織の各種リンパ球が特異的に活性化され.炎症を起こしたIBD患者の腸管粘膜組織には.T細胞やB細胞などの活性化した免疫細胞が多数存在することが特徴であるとされています。 腸管粘膜組織内のリンパ球や一部のストローマ細胞（線維芽細胞など）は.接着分子やヘルパーシグナル分子を多く発現している。 また.これらの免疫細胞は.炎症状態ではサイトカイン受容体.ケモカイン受容体.インテグリン（a4b7インテグリンなど）を多く発現し.腸管粘膜の毛細血管内皮細胞や線維芽細胞は.ケモカインやセレクチンを表面に多く発現しています。 これらの分子の相互作用は.さらに循環白血球の腸管粘膜組織への移動.ホーミング.浸潤を誘導し.局所的な炎症反応の一因となる。 IBD患者の腸管炎症の発症には.腸管粘膜組織内の異常な免疫反応が重要な役割を果たしている。 CD患者の炎症腸管粘膜組織からCD4+ T細胞を分離し.in vitroで刺激すると.TNF-a.IL-2.IFN-gなどのTh1効果のある炎症性サイトカインが大量に生産されることが判明した。 分離した炎症腸管粘膜組織のCD4+ TおよびNK-T細胞は.in vitro刺激によりIL-4.IL-5.IL-13などのTh2サイトカインを大量に分泌し.UC患者の腸管粘膜組織ではTNF-aの発現も有意に増加していることが判明した。 これらの炎症性サイトカインは.腸管粘膜の炎症性障害の過程で重要な役割を担っています。 現在.UC患者さんの臨床治療には.寛解の導入.寛解の維持.正常な腸管栄養状態の回復と維持.患者さんのQOLの維持.手術の遅延と最適な時期の選択を目的として.サリチル酸塩.グルココルチコイド.抗生物質.プロバイオティクス.免疫抑制剤.生物製剤.外科的切除術が用いられています。 近年.分子生物学や免疫学の進歩により.特にUC患者における腸の免疫病理が深く理解され.UCの生物免疫療法に新たなブレークスルーがもたらされています。 多くの生物学的製剤が大腸炎の動物モデルで使用され.有望な結果を得ており.一部はIBD患者への臨床応用で良好な効果を示し.IBD患者に対する標的生物免疫療法に新しい光をもたらしています。 生物学的療法には.炎症性サイトカイン.免疫接着分子.インテグリンに対するモノクローナル抗体.組換えタンパク質.アンチセンス・オリゴヌクレオチドなどが含まれます。 その作用機序から.現在臨床で使用されている主な生物学的製剤は.TNF-aモノクローナル抗体.T細胞移動阻害.T細胞分化阻害.T細胞活性化阻害.腸管上皮細胞修復促進.局所免疫調節などである。 1.TNF-aの生物活性を阻害する：TNF-aは.腫瘍や感染症に対する生体の抵抗力のメディエーターと考えられている重要な炎症性サイトカインで.主にT細胞とMf細胞から分泌され.まず細胞質画分を持つ27kDa膜貫通タンパク質として分泌され.TNF-a metalloprotease convertaseによって可溶性の17kDa画分に分解されることができる。 TNFR1は可溶性TNF-aと結合し.TNFR2は主にモデルTNF-aと結合してシグナル伝達を行い.細胞死.炎症.線維組織の増殖につながる。 TNF-aの生物活性を阻害する抗体としては.抗TNF-aモノクローナル抗体やTNF受容体融合タンパク質などがあり.臨床で使用されている最初の抗TNF-aモノクローナル抗体であるInfliximabは.マウスIgG1と抗ヒトTNF-aモノクローナル抗体とのキメラであり.TNF-aモノクローナル抗体は.TNF-a受容体融合タンパク質である。 このキメラ抗体は.免疫原性が低く.血中濃度が高く.通常2週間以内に作用が発現し.UC患者の約50％が臨床的寛解を得.薬効は数週間から6カ月間持続します。 インフリキシマブは.瘻孔形成を伴う活動性CD患者に対して5mg/kgの静脈内投与（0.2.6週）が推奨されており.瘻孔治癒促進.末梢血CRP（C-reactive protein）やIL-6値の低下.維持療法（1投与/8週）による再発防止に優れた効果を示し.患者さんの許容範囲は広く副作用も少ないと言われています。 臨床試験では.Infliximabは迅速な寛解をもたらすことが分かっていますが.長期的な寛解率だけでは.主に1/3の患者さんで高い再発率と手術が必要なため.大きな意味を持ちません。 近年.インフリキシマブの長期使用により.免疫や感染症に関連する副作用が多数確認されています。 抗インフリキシマブ抗体（ATI）は.インフリキシマブを投与されたCD患者において誘発され.急性増悪時の治療では30～61％.寛解時の維持療法ではわずか8～16％の患者にATIが発生するとされています。 ). また.ATI抗体がある場合.IV反応が12％増加したとの報告もあります。 インフリキシマブ使用中の一般的な副作用には.頭痛.めまい.吐き気.注射部位の皮膚刺激.顔の紅潮.胸痛.呼吸困難.そう痒症が含まれます。 また.インフリキシマブは.抗二本鎖ヘリックスDNA抗体（dsDNA.23.3～34%）.抗核抗体（ANA.46～56%）.薬剤性全身反応（0.2%）.上気道・尿路感染症（30～34%）.日和見細菌感染症（ノカルジア.サイトメガロウイルス.ヒストプラスマ症.侵襲性肺アスペルギルス症）なども引き起こす可能性があります。 肺アスペルギルス症）.急性結核感染症.リンパ腫.視神経炎.多発性運動ニューロン疾患.薬剤誘発性狼瘡などがあります。 炎症部位へのリンパ球の移動抑制：表面接着分子（ADM）は.腸粘膜組織における白血球の動きを制御する機能を持ち.腸粘膜の抗原提示やリンパ球の活性化に関与している。 SAMの主な臨床標的治療薬は.ICAM-1のアンチセンスオリゴであるAlicaforsen（ISIS2302）.NatalizumabおよびMLN-02です。 NatalizumabおよびMLN-02は.ICAM-1のアンチセンスオリゴであるAlicaforsenとNatalizumabとMLN-02を組み合わせたものです。 a4b7インテグリン ヒトIgG4モノクローナル抗体 a4b7とMAdCAM-1.a4b1とVCAM-1の間のシグナル伝達を選択的に阻害し.炎症部位に向かう白血球の動きを抑制する。 実験的な第III相臨床治療が行われ.0.4.8週目に3mg/kgを静脈内投与し.頭痛.腹痛.嘔吐.喉の痛みなどの一般的な副作用を伴うUC患者さんの疾患活動性を有意に緩和することが確認されました。 臨床試験では.Natalizumabは活動性UCの患者さんにおいて.症状の緩和と腸管粘膜の組織学的改善に有効であることが確認され.3mg/kgを2週間.4週間.8週間.単独で静脈内投与したところ.それぞれ20%.30%.80%の効果が認められました。血中CRP値の低下が見られましたが.注射部位のアレルギー反応.頭痛.発熱および関節痛などの副作用が認められます。 a4b7インテグリンモノクローナル抗体とヒトIgG1のリコンビナントで.a4b7とMAdCAM-1間のシグナル伝達を選択的に阻害し.炎症部位への白血球の移動を阻害する。 UC患者を対象とした第I/II相試験で臨床的に治療され.一定の臨床的効果が得られています。 3.T細胞活性化阻害：主な抗CD3モノクローナル抗体があります。 炎症が起きている腸管粘膜組織には.活性化したT細胞が大量に浸潤していることがわかった。 炎症が起きている腸管粘膜組織中のT細胞を分離し.活性化マーカーの発現を解析したところ.T細胞は炎症性サイトカイン（IL-4.IL-13.TNF-aなど）を高レベルで分泌していることが明らかになった。 細胞表面CD3分子に作用し.T細胞のエフェクター反応を阻害する。 UCの患者さんに使用され.臨床症状の著しい緩和を示し.大腸粘膜潰瘍の修復に寄与していますが.一部の患者さんでは吐き気.発熱.関節痛などの副作用が報告されています。 Basiliximabは.キメラ型抗CD25モノクローナル抗体で.IL-2とIL2Rの結合を阻害し.T.M.A.R.を阻害する。 細胞増殖 Daclizumab抗体による中等度から重度のUC患者さんの治療では.プラセボと比較してUC患者さんの臨床的寛解率に有意な改善は見られませんでしたが.患者さんの忍容性は高く.副作用もほとんどありませんでした。 その他の臨床試験において.バシリキシマブ抗体は.ホルモン抵抗性の中等度-重症UC（一般用量40mg.点滴）に対して.便の回数が3回/日未満または肉眼で血液が見えなくなるまで.中等度UCの患者にはプレドニン錠（30mg/日）を.重症UCの患者にはハイドロコルチゾン注射剤（400mg/日.点滴）の追加使用が確認されました バシリキシマブは.8週間以内の臨床的寛解率が50％.24週間での臨床的寛解率が65％であり.副作用も少なく.安全に臨床使用できることが確認されています。 5.治療用白血球タフェレーシス：非ナイロンポリエステル製フィルター膜を用い.体外循環により末梢血中の活性化した好中球および単球を選択的に除去する方法。活動性のホルモン依存性中・重症UC患者および活動性CD患者に顕著な臨床効果を示し.血清IL-1受容体拮抗薬（IL-1Ra）とIL-1Raがアップレギュレートされています。 (IL-1Ra)とIL-10レベルを低副作用で実現しました。 現在のIBD患者の臨床治療は.通常.5-ASA剤→グルココルチコイド→免疫抑制剤→生物免疫剤というステップアップの薬物治療戦略に基づいています。 しかし.近年.infliximabなどの生物学的製剤の臨床応用により.効果的に病勢を緩和し.腸管粘膜炎症の修復を促進できることが判明したため.まず生物学的免疫剤および/または免疫抑制剤の併用で.迅速な緩和と合併症の出現を抑え.その後5-ASA維持療法を行うというステップダウン治療方針を提唱する人もいます。 生物免疫薬剤の臨床使用により.IB患者数は大幅に増加しました。 生物免疫薬剤の臨床利用は.IBD患者さんの治療に新たな光をもたらし.臨床医一般に新たな治療手段を追加しています。 現在.実験的大腸炎動物モデルにおいて.多くの生物学的製剤（モノクローナル抗体.融合タンパク質.合成ペプチドなど）が腸の炎症修復を誘導し.腸粘膜組織のリンパ球による炎症性サイトカインの分泌を抑制して良好な効果を示していることが実験室研究で報告されていますが.IBD患者に対して何らかの有効性を示しているのはごくわずかで.長期間の臨床効果.副作用の発生や.患者への影響については.まだ明らかになっていません。 長期的な臨床効果.副作用の発生.患者さんの遺伝的素因については.今後さらに検討する必要があります。 これらの臨床データは.さらに研究を進め.長期的なフォローアップで観察する必要があります。 これは.実験室の研究者.生体工学の専門家.臨床医によって行われ.臨床医の臨床治療の指針となる信頼性の高い理論データを得る必要があります。 したがって.IBD患者さんの治療方針を策定する場合（特に生物学的製剤を選択する場合）には.患者さんの状態や合理的な薬剤選択の観点から総合的な検討と慎重な審議が必要であると考えられます。