要旨: 炎症は.動脈硬化の発症と進行を媒介する重要な役割を担っている。酸化リポ蛋白.脂質代謝異常.高血圧.糖尿病.肥満.感染症などの動脈硬化の危険因子は.炎症プロセスを開始させ.そのさらなる進展を促進させる。炎症とそれらには強い関連性があるのです。
一世紀近く.脂質が動脈硬化の原因であるという考え方は.ほとんどの人に受け入れられてきました。しかし.動脈硬化プラークには脂質だけでなく.血管壁に単球やリンパ球が大量に集積していることを特徴とする炎症性細胞の浸潤が見られることが.ますます多くの研究で明らかになり.炎症が動脈硬化の発症・進展の媒介として重要な役割を果たしている可能性が示唆されるようになってきました。動脈硬化の危険因子としては.酸化リポ蛋白.脂質代謝異常.高血圧.糖尿病.肥満.感染症などがあり.これらは炎症プロセスを開始させ.さらにその進展を促進させる可能性がある。今回は.炎症と動脈硬化の危険因子の関係について説明します。
1. 動脈硬化の発症・進展の媒介となる炎症の役割
動脈硬化の動物モデルでは.動脈壁への脂質の侵入とともに.炎症マーカーがしばしば認められることが分かっている。例えば.ヒトや動物において防御と炎症の調節因子である白血球は.動脈硬化病変の初期に出現することがある。正常な内皮は.通常.白血球の接着や凝集を起こさないが.血管内皮は.白血球の接着や凝集を起こす。特にVCAM-1は.ヒトあるいは実験動物の動脈壁の脂肪浸潤の初期に単球やTリンパ球に選択的に接着する。vCAM-1は動脈硬化の進展過程でしばしば過剰に産生されるが.遺伝子操作によるVCAM-1欠損マウスでは動脈硬化の進行は見られない[1]。
動脈硬化を起こしやすい動脈分岐部では.接着分子が過剰に産生されることが多い。動脈分岐部における動脈硬化に対する内因性の防御機構は.乱流にさらされることによって破壊されることを示す証拠がある。例えば.流体せん断応力の異常は.ICAM-1.VCAM-1などの分泌を制限する抗炎症特性を持つ内因性拡張分子であるその内皮由来NO産生を減少させる。また.流体せん断応力の変化は.内皮細胞によるIL-8の分泌を誘導し.急性炎症と動脈硬化の発生と進行に関与している[2]。正常な防御機構を乱すことに加えて.乱流は特定の白血球接着分子（例えばICAM-1）の分泌を増加させることがある。また.動脈壁圧の上昇は.動脈壁の平滑筋細胞（SMC）にプロテオグリカンを多く産生させ.リポ蛋白粒子に付着して酸化させることにより.局所病変に対する生体の炎症反応を誘導することがある[3]。
白血球は内皮に付着した後.移動して内皮に侵入する。例えば.単球走化性タンパク質-1（MCP-1）は単球の病変内膜への集積を誘導し.t細胞走化性タンパク質も様々なリンパ球の内膜への移動を誘導する[4]。動脈壁に侵入した血液由来の炎症細胞は.局所的に持続的な炎症反応を引き起こし維持する。マクロファージは.スカベンジャー受容体を介して修飾または酸化されたリポ蛋白を貪食することにより.泡沫細胞へと変化する。MCP-1に加え.マクロファージコロニー刺激因子も.血液中の単球をマクロファージに分化させ.最終的に泡沫細胞とする役割を担っている。炎症が進行すると.活性化した白血球や内皮細胞は.血小板由来成長因子（PDGF）.線維性成長因子（FGF）.上皮成長因子様因子（EGF様因子）.トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）など.様々な成長因子を放出するようになる。)などは.平滑筋細胞や線維芽細胞を刺激して増殖させ.動脈壁の中層から内膜に移動し.これらの細胞が新たな結合組織を生成して内膜線維筋増殖性病変を形成し.動脈硬化を悪化させる。組織に広く発現しているペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）は.チアゾリジン系抗糖尿病薬の生体内受容体で.主に脂肪細胞の分化.グルコースの恒常性を調節している。また.特定の病原性遺伝子の発現を抑制し.単球やマクロファージの機能を抑制し.細胞接着分子や他の炎症性メディエーターの産生と放出を減少させ.それによって血管平滑筋細胞の増殖と移動を抑制し.動脈硬化のプロセスを停止させることができます。これは.動脈硬化の発症と進行において非常に重要です[5]。
炎症は.動脈硬化の発症と進行を促進するだけでなく.急性血栓症を併発する。致命的な心筋梗塞の原因となる冠動脈血栓の大部分は.アテローム性プラークの破裂によるものである。プラーク内で活性化したマクロファージは.プラークを保護する線維性被膜の線維組織を分解するタンパク質加水分解酵素を産生し.被膜を弱め.プラークを不安定にすることがある。プラーク内で活性化したTリンパ球が産生するγ-インターフェロンは.SMCS細胞によるコラーゲン合成を阻害し.プラークの安定性を高める役割を果たすコラーゲン線維の更新を制限することができる [6] 。プラーク内で活性化された肥満細胞は.肝リン脂質プロテオグリカンを分泌することにより.SMCS細胞の増殖に影響を与え.プラーク内でのその数を減少させる [7]．マクロファージはまた.凝固促進性および血栓形成性の組織因子を産生することができる。炎症性調節因子は.プラーク内のマクロファージの数を調節することによって.組織因子の分泌を制御することができ.動脈の炎症と血栓症の強い関連を示唆しています[8]。
2, 炎症と酸化リポタンパク質
ここ数十年.脂質と炎症を動脈硬化に関連づける.より妥当な理論が発展してきた。酸化的仮説によれば.低比重リポ蛋白（LDL）は.付着したプロテオグリカンを介して内膜に侵入し.その後.酸化的修飾を受けると考えられている。リピッドヒドロペルオキシド.溶血性リン脂質.カルボニル化合物.その他の生物学的に活性な残骸はプラークの脂質画分に大量に沈着し.これらの修飾脂質はマクロファージや血管壁細胞の接着分子.化学誘引物質.前炎症因子.その他のいくつかの炎症制御因子の分泌を誘発する。また.動脈壁のリポ蛋白粒子の脱保護化画分は.T細胞応答を誘発する抗原性物質に修飾され.それによって生体内で特異的な抗原抗体免疫応答を誘発することが可能である。ある実験条件下では.酸化LDLによって誘導されるプロスタサイクリン.トロンボキサン.炎症因子の産生を妨害するCOX-2阻害剤など.抗酸化剤の使用によって高脂血症で起こる動脈硬化性障害の進行を遅らせることが可能である[9]。
LDL酸化仮説は多くの実験的証拠によって支持されているが.ヒトの動脈硬化との正確な関係については.まださらに確認されていない。ヒトの粥状プラークから抽出した修飾脂質とタンパク質の分析から.この結論はin vitroの実験と完全に一致するものではないことが分かっている。酸化LDLの生物学的効果を研究している細胞培養実験のほとんどは.トランスメタルを介した酸化反応を用いているので.これらの知見は必ずしもin vivoでも通用するとは限らない。白血球のミエロペルオキシダーゼが動脈硬化プラークで次亜塩素酸を生成することがあるように.次亜塩素酸を介したリポ蛋白の酸化修飾は.トランスメタールを介した修飾よりも生理的プロセスに近い[10]。抗酸化ビタミンによる治療が臨床症状を改善することの検証を目的とした臨床試験の成功例は報告されていないため.LDL酸化仮説のヒトへの適用性については.さらなる検討が必要である。
3. 炎症と脂質代謝の障害
超低密度リポ蛋白（VLDL）や中密度リポ蛋白など.他のリポ蛋白粒子にも粥状動脈硬化の可能性がある。これらのリポ蛋白粒子はLDLと同様に酸化的に修飾される可能性がある。さらに.β-VLDL粒子自体が内皮細胞の炎症機能を活性化させるという証拠があります[11]。HDLは.主にコレステロールの逆輸送により.動脈硬化に対する保護作用を発揮する。さらに.HDL粒子は.血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼやパラオキソナーゼなどの抗酸化酵素を輸送することもでき.酸化脂質を破壊して炎症前の作用をブロックし.LDL過酸化に対する保護的役割を担っているのです。
4, 炎症と高血圧
動脈硬化にとって.高血圧は脂質に次ぐ危険因子である。動脈硬化と同様に.炎症も高血圧の発症に重要な役割を果たしており.したがって.高血圧と動脈硬化の間には病態生理学的な関連があるという証拠が増えてきています。アンジオテンシン（AII）とそれ自身の血管収縮作用は.内膜の炎症反応を誘発することがあります。例えば，AIIは動脈内皮細胞やSMCにおいて過酸化物アニオンDD活性酸素の産生を誘導し，内皮細胞から分泌される白血球接着分子ICAM-1やVCAM-1に加えて，SMCから分泌されるIL-6やMCP-1などの前炎症性因子を増加させることがある[12]．アンジオテンシン変換酵素阻害剤は.このような前炎症反応経路をある程度遮断することで.患者に利益をもたらすことができます。
5. 5. 炎症と糖尿病
糖尿病も動脈硬化の危険因子であり.その重要性はますます認識されてきている。糖尿病の高血糖状態は.例えば前糖鎖末端の付加（AGE）など.いくつかの高分子のグリコシル化修飾を誘発することがある[13]。AGEによって修飾されたタンパク質がRAGE（AGE受容体）などの表面受容体に接着すると.血管内皮細胞においてフィブリノーゲン活性化阻害因子-1（PAI-1）やCRPなどの炎症前サイトカインの量が増加し [14].炎症反応のいくつかの新しい経路が開始される可能性があります。高血糖に加えて.糖尿病状態は.活性酸素やカルボニル含有化合物によって誘発される酸化的作用を悪化させる可能性があります[15]。高血圧と同様に.糖尿病とアテローム性動脈硬化症は.炎症を介して関連することができます。
6, 炎症と肥満
肥満は.インスリン抵抗性や糖尿病を引き起こすだけでなく.脂質代謝の障害を引き起こし.動脈硬化の発生につながる可能性があります。腸で作られた高濃度の遊離脂肪酸は.門脈循環を通じて肝臓に入り.同時に肝細胞を刺激して.トリグリセリドを結合するリポタンパク質VLDLを合成させることができる。脂肪組織は.TNF-αやIL-6などのサイトカインも合成することができる[16]。したがって.インスリン抵抗性とリポタンパク質の作用経路に加えて.肥満はそれ自体に依存して炎症反応とアテローム性傾向を悪化させることができる。
7, 炎症と感染症
感染は.炎症を誘発し.動脈硬化のさらなる進展を促進する可能性があり.例えば.クラミジア肺炎の感染が証明されています[17]。急性感染症は.血行動態の変化.高凝固性.線溶系の変化を引き起こし.心筋虚血イベントにつながる可能性がある。歯肉炎.前立腺炎.気管支炎などの慢性的な血管外感染は.血管外炎症因子の量を増やし.動脈硬化性病変の進行を加速させる可能性があります。また.血管内炎症は.病変部の局所的な炎症刺激を通じて.動脈硬化性障害の程度を悪化させる可能性があります。微生物感染の徴候も多くのアテローム性プラークに見られる。これらの微生物はエンドトキシンや熱ショックタンパク質を放出し.血管内皮細胞やSMCによるより多くの炎症前因子の産生を刺激し.また白血球の接着や遊走を促進させることができる。感染症の疫学調査では.肺炎クラミジア.ヘリコバクター・ピロリ.単純ヘルペスウイルス.サイトメガロウイルスに対する抗体の直接検出により.心血管疾患のリスクを大まかに予測できることが分かっている。