門脈圧亢進症における上部消化管出血の薬物治療は.1980年にPrenalolの使用により開始されました。 この20年間.門脈圧亢進症における上部消化管出血の予防と治療のためのさまざまな方法と薬剤との関連について数千例が研究され.門脈圧亢進症における上部消化管出血の予防と治療における薬剤の位置づけは.目覚しい成果を上げています。 門脈圧亢進症における食道静脈瘤破裂出血の薬物治療について解説します。 門脈圧亢進症における上部消化管出血の薬物療法は.初期出血の予防.急性出血の治療.再出血の予防の3本柱で構成されています。 I. 初回出血の予防 統計によると.肝硬変における食道静脈瘤の年間新規発生率は約8％.食道静脈瘤破裂出血は肝硬変患者の約1/3に発生し.70％の患者に再出血が起こり得るとされています。 静脈瘤出血の危険因子としては.肝機能障害の程度.静脈瘤の大きさ.red signなどの特徴的な内視鏡所見が挙げられます。 肝硬変における静脈瘤出血の死亡率は出血後1ヶ月で50％と高いが.内視鏡技術や薬物治療の発展.集中治療条件の改善により.現在の死亡率は20％に留まっている。 予防には.外科的治療.薬物治療.内視鏡治療があるが.そのうち外科的な出血予防はほとんど行われなくなった。 非選択的β遮断薬は.薬理学的予防法として最も広く使用されています。 予防的薬物療法としては.β受容体を遮断することで効果を発揮する非選択的β遮断薬（プロプラノロール.ナドロール）が第一選択薬となります。 ナドロールはプロプラノロールよりも半減期が長く.使いやすく.血液脳関門を通らないという利点もあります。 静脈瘤出血の予防における非選択的β遮断薬の役割については.これまでに少なくとも9つの無作為化比較試験で比較検討されています。 このうち.ある2年間の追跡調査では.プラセボ群に比べ.非選択性β遮断薬群では出血の相対リスクが45％減少し.罹患率と死亡率が20％減少しました。 本剤の投与量は.服用後の患者の血圧.心拍数の変化により決定する。 心拍数は55回/分以上.動脈圧は90mmHg以上を維持し.患者の心拍数を25％減少させることが理想的です。 しかし.本剤服用後に心拍数の減少が得られた患者の少なくとも30％は.静脈出血を防ぐのに十分な門脈圧の減少が得られないことから.心拍数の変化は本剤の有効性の基準とはならないことが示唆されています。 このような患者さんでは.最大耐用量まで増量することで.治療効果を高めることができます。 プロベネシドの使用により.約30％の患者で肝静脈楔入圧（HVPG）が有意に低下しない。 心拍数はHVPGの変化を正確に反映しないため.本剤による初期出血予防の際にはHVPGの変化を観察し.治療効果を確認することが提案されている。 非選択性β遮断薬の使用禁忌は.中等度から重度のうっ血性心不全.重度の慢性閉塞性肺疾患.末梢血管疾患であり.インスリン依存性糖尿病は相対的禁忌とされています。 副作用の発現率は3％から27％であり.約半数の患者さんが投与中止を余儀なくされています。 主な副作用は.倦怠感.息切れ（通常.心拍数の低下に伴う）.睡眠障害などですが.通常.軽度で服薬中止とともに改善します。 非選択性β遮断薬の保護作用は中止すると消失し.静脈出血のリスクが高まるため.生涯投与が必要となる。 門脈圧亢進症動物モデルの研究では.プロベネシドの早期使用により側副血行路の形成が改善することが示されており.非選択的β遮断薬の使用が食道静脈瘤の発生を予防する可能性が示唆されています。 現在までのところ.薬物によって食道静脈瘤の発生や進行を防ぐことができるという証拠はありません。 非選択的β遮断薬に加え.様々な血管拡張薬が初回出血を予防するための研究で使用されています。 硝酸塩は.一酸化窒素を介した静脈拡張と肝類洞抵抗の減少により門脈圧を低下させます。 最も研究されているのは.長時間作用型の血管拡張剤であるイソソルビド5-モノニトラートで.HVPGと食道静脈瘤の圧を一過性に低下させることができる。 しかし.いくつかの研究により.食道静脈瘤出血の予防には.非選択的β遮断薬が硝酸イソソルビド5よりも有効であることが確認されています。 そのため.硝酸塩単独での初回静脈瘤出血の予防はほとんど推奨されず.非選択的β遮断薬と併用されることが多いようです。 プラゾシンは.α1-アドレナリン受容体遮断薬であり.肝硬変患者の肝血管抵抗.ひいてはHVPGを有意に低下させる。 非選択的β遮断薬と併用した場合.硝酸塩と併用した場合よりも門脈圧低下効果が顕著になるとの研究報告もあるが.動脈圧低下.水分貯留.右房圧上昇などの副作用が顕著であること ここでも用途は限定される。 コリスチンは中枢性のα2アドレナリン作動薬で.門脈血流を減少させ門脈抵抗を低下させることにより門脈圧を低下させる。 HVPGに対する効果はプラノールよりやや強く.静脈瘤出血予防の役割についてはほとんど報告されていない。 門脈圧を効果的に下げ.食道静脈瘤破裂出血の発生を抑制する薬剤を併用することで.より良い結果が得られる可能性があります。 最もよく使われる組み合わせは.非選択的β遮断薬と硝酸塩の組み合わせで.食道静脈瘤出血の予防に最も有効な方法の一つであると思われます。 この組み合わせは.奇静脈の血流を減らすことなく.肝灌流を維持し.肝機能を保護する利点があります。 ナドロールとナドロール＋イソソルビド5-モノニトラートを比較した研究では.併用群で出血のリスクが減少したが.生存率には差がなかった。 ポネロールとポネロール＋イソソルビド5-モノニトラートを比較した別の研究では.2年間のフォローアップで両群間の出血率に差はありませんでした。 しかし.いずれの試験でも併用による安全性が確認され.長期使用による腎不全や著しい水・ナトリウム貯留は認められませんでした。 非選択性β遮断薬.イソソルビド5-モノニトラート.内視鏡的結紮術の効果を比較した研究では.非選択性β遮断薬と内視鏡的結紮術は初回静脈出血予防に同等の効果があり.イソソルビド5-モノニトラートは効果がやや劣ることが示されています。 以上のことから.出血の危険性が高い肝硬変性食道静脈瘤の患者さんでは.出血を防ぐための治療を検討する必要があります。 治療法としては.非選択的β遮断薬の使用が選択され.禁忌のない患者には長期投与が必要である。 禁忌症例.非選択的β遮断薬に耐えられない症例.薬物療法に反応しない症例には.内視鏡的治療が考慮されることがある。 急性出血の治療 破裂した静脈瘤出血の治療では.まず蘇生と血行動態の安定を保つためのあらゆる努力が優先されます。 具体的な管理方法については.ここでは割愛させていただきます。 蘇生処置と同時に.目標とする薬物療法を開始する必要がある。 薬物治療の目的は.門脈圧の低下および/または血管収縮を誘導して静脈瘤の出血を抑えることです。 静脈瘤による急性出血の治療によく使われる薬には.バソプレシンや成長阻害剤などがあります。 バソプレシンは.内臓血管を収縮させることにより.門脈の血流を減少させ.門脈圧を低下させる。 出血の約60%を抑制しますが.再出血の発生を防いだり.生存率を向上させたりする効果はありません。 バソプレシンの副作用には.高血圧.徐脈.冠血管収縮.心拍出量減少などがあります[16]。 この場合.ニトログリセリンの併用は.バソプレシンの体循環の血管収縮作用を打ち消し.門脈圧も低下させる。 トリグリセリドリジン加圧薬（テルリプレシン）は.バソプレシンよりも作用時間が長く.副作用の発生率も低い。 テルリプレシンの静脈出血に対する有意な止血効果は.いくつかの研究で確認されており.それはバルーン圧迫の効果と同じである。 テルリプレシンの使用により.急性静脈瘤破裂出血患者の死亡率が低下することを確認したデータもあり.バソプレシンの使用と比較して統計的に有意な差が認められます。 また.テルリプレシンは腎機能保護作用があり.肝腎症候群の食道静脈瘤の患者さんに適応があります。 成長阻害剤とそのアナログであるオクトレオチドの作用機序は完全には解明されておらず.グルカゴンの血管拡張作用を阻害することにより門脈血流を減少させることを目的としている可能性があります。 その他.循環血液量の減少.食後の内臓血管のうっ血の防止.内臓血管の緊張の亢進などが考えられる。 成長阻害剤はバソプレシンよりも出血抑制効果が高く.急性静脈性出血の抑制においてバルーン圧迫療法.内視鏡的硬化療法.テルリプレシンと同等の効果があり.後者よりも副作用の発現率が有意に低いことが研究により示されています。 成長阻害剤と内視鏡的硬化療法の併用は.薬剤.硬化療法注射.内視鏡的結紮術のいずれかを単独で行うよりも有効であることが確認されています。 全体として.成長阻害剤は禁忌や副作用が少ないので.より安全に使えるという利点があります。 細菌感染は.急性静脈出血の重要な素因となる可能性があります。 重度の静脈瘤があり.血管緊張が高い患者では.感染時にエンドトキシンが放出されると.内皮血管収縮ペプチドやシクロオキシゲナーゼが放出され.門脈圧がさらに上昇し.血小板凝集が抑制されて出血が誘発される可能性があります。 出血前の感染症の有無は.上部消化管出血を起こした肝硬変患者の20％に.出血後の二次感染症は約50％に認められると報告されています。 多数の症例を対象としたメタアナリシスでは.抗生物質の予防的使用により出血による死亡率が低下することが示されました。 そのため.出血性食道静脈瘤のある患者さんには.すべて予防的に抗生物質を投与することが推奨されています。 食道静脈瘤が出血する危険性がある場合は.内視鏡治療の前にできるだけ早く血管作動薬の投与を開始する必要があります。 内視鏡検査で活発な出血が認められない場合でも.薬物療法を実施する必要があります。 増殖抑制剤の使用は硬化療法と同等の効果があり.副作用の発生率も低いため.内視鏡治療は薬物療法が無効な場合にのみ行い.必要に応じてバルーン圧迫で一時的に止血し.その後内視鏡治療やTIPSを検討します。 破裂した食道静脈瘤からの急性出血患者に対する治療は.近年.薬物と内視鏡治療技術の発展により大きな進歩を遂げています。 その治療は.適切な蘇生療法と凝固機能障害の是正.バソプレシンとニトログリセリンの併用や成長阻害剤などの薬物による止血から始まります。 経過観察として内視鏡的結紮術や硬化療法注射が行われることがほとんどです。 食道静脈瘤出血の患者さんには.予防的な抗生物質の投与が推奨されます。 III.再出血の予防 門脈圧亢進症食道胃静脈瘤の患者は.最初の出血の後.最大70％の確率で再出血する。 この再出血の50％以上は.最初の出血から10日以内.特に最初の72時間以内に起こります。 再出血のリスクは.6週間後にベースラインレベルまで徐々に減少します。 再出血の高危険因子としては.静脈瘤の程度が高いこと.初回出血量が多いこと.年齢が60歳以上であることなどが挙げられます。 初回出血から1年後の死亡率は70％と高く.主な死因は出血の再発.肝不全.二次感染などです。 したがって.治療の長期的な目標は.再出血を防ぎ.肝機能を保護することです。 非選択性β遮断薬は.静脈瘤患者の初回出血予防に有効なだけでなく.患者の再出血予防にも重要な役割を担っています。 非選択性β遮断薬は早期の再出血のリスクを大幅に減少させるので.出血後できるだけ早く投与を開始する必要があります。 メタアナリシスの結果.非選択的β遮断薬は再出血のリスクを有意に低下させ.生存率を改善させることがわかりました。 2年間の追跡調査では.非選択的β遮断薬ではプラセボに比べて再出血のリスクが21％から72％.50％から80％と40％減少し.2年生存率は64％から96％.44％から95％と20％改善されたことが示された。 同時に.非選択性β遮断薬も同様に門脈圧亢進性胃腸症による出血の再出血を防ぐ可能性があります。 現在のデータでは，薬物治療と内視鏡治療の併用がより効果的であるかどうかは定かではなく，また再発による内視鏡治療のコストも考慮すべき課題である。459例のメタ解析では，非選択性β遮断薬＋硬化療法による治療は非選択性β遮断薬単独より効果があるように見えたが，統計的有意差には至らず，死亡率にも差はなかったとされた。 ある前向き無作為化比較試験で.内視鏡的結紮術と非選択的β遮断薬およびチオグリコール酸アルミニウムの併用は.内視鏡的結紮術よりも再出血率の低下に有効であることが示された。 結論として.静脈瘤再出血予防のための非選択的β遮断薬の使用は.生存率を向上させながら再出血のリスクを有意に減少させるので.患者に禁忌がなければ長期的に服用する必要があります。 治療開始時は非選択的β遮断薬のみで十分であることが示唆されている。 再出血の予防策としては.内視鏡治療と非選択的β遮断薬の併用がより効果的と思われます。