レボドパは.1960年代の登場以来.パーキンソン病の臨床症状の改善に高い効果を発揮する初めての薬剤とされており.作用発現が早く.主要な運動症状である振戦.運動低下.強直が速やかに改善されることが知られています。 レボドパ療法は.30年以上の臨床使用期間を経て.現在もパーキンソン病治療の「ゴールドスタンダード」となっています。 しかし.数十年来の使用により.レボドパ療法の長期使用には多くの問題があることが明らかになりました。 レボドパ療法は臨床症状を改善しますが.病状は進行し続け.長期のレボドパ療法による合併症が患者さんの障害の程度を高めることがあります。 長期的な合併症の発症をいかに防ぎ.遅らせるかは.現在の臨床で取り組むべき課題である。 (レボドパ長期投与による運動器合併症：レボドパ（中国ではドブタミン製剤のMedopaとカルゾドパ徐放錠のXanaxの2種類が販売されています）を長期投与しているパーキンソン病患者の多くは運動器合併症を発症するとともに.精神障害を併発し.レボドパ療法がより有効であることに影響を与えています。 ジスキネジア：レボドパの投与に伴う不随意運動のことです。 この中には.用量紋理型ジスキネジア.二相性ジスキネジア.オフフェーズ・ジストニア.ミオクローヌスが含まれます。 用量紋理型ヘテロキネシスの最も一般的な形態は.遅発性ジスキネジアやジストニアに似た振戦型の運動で.薬剤の血漿中濃度が最も高く.臨床効果が最も高い時に発生するものである。 二相性等速性障害は.中期から後期のパーキンソン病の患者さんに多くみられます。 この運動障害は.レボドパの血漿濃度が上昇し始めたときにも.低下し始めたときにもしばしば発生します。 通常.血漿中濃度のピーク時には発生しない。 ジスキネジアは主に下肢に見られ.非対称的です。 レボドパの投与期間が長くなると.ジスキネジアの発生率は高くなります。 正確な発生率は.さまざまな報告がなされています。 一般に.レボドパを5年以上投与された患者さんの約30～50％がジスキネジアを発症し.発症の早いパーキンソン病の患者さんほど発症しやすく.重症化しやすいと言われています。 一般に.患者は自分のジスキネジアやジストニアの異常に気付かず.ジストニアを訴える患者は少数派である。 症状の変動：レボドパを2〜5年投与すると.約50％の患者さんで投与終了現象（1回のレボドパ投与による効果持続時間が短くなり.次のレボドパ投与までに症状が悪化する現象）.オンオフ現象（予測できない症状の改善（オン）と悪化（オフ））が見られるようになります。 オン」の段階では.薬物に対する反応が良好であることが特徴で.ジストニアを伴うこともあります。 オフ」期の症状の重さは.病気そのものの重さと相関があります。 症状の変動率は.家庭によって異なることが報告されています。 しかし.病気が進行し.治療期間が長くなると.薬の作用発現が徐々に遅くなります（キックイン現象）。 ジスキネジアの病態生理は不明である。 かつてはレボドパの神経毒性に関係すると考えられていた。 しかし.現在までのところ.ヒトやパーキンソン病の動物モデルにおいて.レボドパの毒性作用を示す直接的な証拠はない。 現在.運動器の合併症には.主に次の2つの要因があると考えられています：(i)パーキンソン病の進行。 より多くのドーパミン神経細胞が減少すると.線条体のドーパミン神経終末が少なくなり.ドーパミンの貯蔵と調節をさらに減少させることができる.（ii）パルス状のドーパミン刺激.である。 通常の状態では.ドーパミン系は線条体のドーパミンを刺激する頻度は低く.計画的な運動時に高い頻度で刺激される。 シナプス間ドーパミンは.ドパミン作動性システムによって調節されています。 パーキンソン病の場合.外来性のレボドパは残存する神経終末に取り込まれることで蓄積されます。 病気が進行すると.ドーパミン受容体は直接ドーパミンの刺激を受けるようになり.その強さは血漿中のレボドパ濃度に直接関係するようになります。 レボドパのような血漿中半減期の短い薬物を長期に渡って外来投与し.パルス状のドパミン作動性刺激を与えることにより.運動合併症が発生する。 運動障害の発症には.パルス状のドーパミン神経刺激による二次的な遺伝子の変化や神経線維の投射パターンの変化が重要な役割を果たしていることを示唆する証拠もあります。 後者は薬物の種類や投与方法の選択によって介入できるため.ドーパミン受容体をパルス状に刺激する研究が盛んに行われている… (ii) 持続的なドーパミン作動性刺激 前述のように.レボドパの遠隔運動合併症は.ドーパミンニューロンのさらなる減少と線条体のドーパミン受容体のパルス状の刺激とが関連している。 そのため.今後の治療では.パルス状の刺激を減らし.運動合併症の可能性を減らすために.できるだけ連続的なドパミン作動性刺激を採用することが不可欠となります。 レボドパの持続静脈内投与や持続腸管内投与は.運動量の変動を改善し.オン期間を長くし.アロディニアを減少させることが研究で明らかにされています。 アポモルフィンの静脈内または皮下への持続注入も運動合併症を減少させ.ドパミン作動性刺激の持続が重要であるという説を支持している。 6-OHDA産生PDラットモデルの研究では.レボドパ慢性投与によりPDラットモデルの投与終了時様症状および運動欠損が生じることが判明した。 齧歯類とヒトでは大きな違いがあり.PDラットモデルではレボドパの保持量が比較的多いため.MPTP製造のPDサルモデルで研究が行われています。 病理学的変化は破壊された部位に限られるが.PDサルモデルはPD患者さんと同様に薬物治療に反応するため.薬物の効果を評価するためによく使われる。 このことから.ジストニアを回避するためには.継続的にドパミン神経を刺激することが重要であることが示唆されました。 レボドパとは異なり.ブロモクリプチン.ロピニロール.カベルゴリンなどの長半減期ドパミンアゴニストの長期使用によりジストニアの発生率は著しく減少します。 半減期の短いD1およびD2アゴニストを反復皮下投与したPDモデルサルではジストニアが起こりやすくなったのに対し.半減期の短いドーパミン受容体アゴニストを持続皮下投与すると.薬剤による不随意運動が少なくなることが示された。 上記のすべての研究は.継続的なドーパミン作動性刺激の重要性を支持しています。 (iii) 運動器合併症の管理 しかし.今日までレボドパは.遠隔合併症の限界はあるものの.パーキンソン病の治療において最も有効な薬剤であることに変わりはありません。 レボドパをどのように服用し.比較的持続的なドパミン神経刺激を得て.薬物誘発性ジスキネジアの発生を抑えるかは.現在取り組むべき課題となっているところです。 運動量の変動やジスキネジアがある場合には.（1）クロスオーバーポイントを見つける：ジスキネジアを起こさずによりよい効果を得る.（2）投与回数を増やす.1回量を減らす.1日量は同じにする：この方法の欠点はコンプライアンスが低いこと.（3）放出制御錠に切り替える：我々のこれまでの研究で.Xanax放出制御錠に切り替えると運動量が改善し.「オン」の回数が増えたことが示されている.。 “期 “です。 しかし，同じ効果を得るためには，投与量を約26％増やす必要があり，患者の負担が増えるというデメリットがある。 ④ドパミン受容体作動薬など半減期の比較的長い他の薬剤を追加して，レボドパの投与量を減らしながら，比較的継続的にドパミン神経を刺激できる。 ⑤カテコール-酸素メチル化酵素阻害剤（COMT-I）を追加してレボドパのバイオアベイラビリティを高め，その レボドパの半減期は1〜1.5時間で.1回の投与で脳に入るレボドパの量は約1％ですが.末梢性脱炭酸酵素阻害剤を加えると.脳に入る量は5〜10％に増加し.この場合.レボドパの末梢性の代謝経路は主にCOMTとなります。 レボドパとCOMT阻害剤を併用することで.血漿中のレボドパ濃度が安定し.運動合併症のリスクを軽減できることが研究で明らかにされています。 淡蒼球破壊.淡蒼球.視床下部深部電気刺激療法などの外科的治療により.運動障害を緩和することができます。 症状の緩和には有効ですが.いずれの方法もレボドパより効果的な症状改善を達成することはできず.高価で手術のリスクもあります。 そのため.ジスキネジアの発症を防ぐために.早期の対策が不可欠です。 新規発症のパーキンソン病患者を対象に.ザナックス徐放錠やマドパー徐放錠（マドパーHBS）などの長時間作用型レボドパ製剤の使用について複数の研究者が調査しましたが.いずれも通常のレボドパ錠を服用するグループと長時間作用型製剤の間で運動合併症の発生率とその時期に差がないことが示されました。 血漿中薬物濃度試験では.ピーク濃度が徐放錠でわずかに低下した以外は.通常製剤と徐放錠の薬物動態は同様であった。 一方.entocaponeの添加により.レボドパの投与量は減少し.薬物動態試験により.より安定したレボドパ血漿濃度が得られ.遠隔運動合併症の発生を抑制できたと推定されるが.臨床的根拠は乏しい。 ドパミンアゴニストは.ドパミン受容体を直接刺激する薬剤の一種で.分子構造の一部がドパミンと類似している可能性があります。 その利点は.（i）受容体に直接作用する.（ii）循環血漿中のアミノ酸は吸収.脳への輸送において作動薬と競合しない.（iii）記載されている作動薬は半減期が長く.継続的に刺激を与える.（iv）酸化的代謝を受けず.フリーラジカルを生成しない.などである。 いくつかの研究では.ドパミンアゴニストを最初から使用することで.運動合併症の発生を抑えることができることが示唆されています。 ある研究では.運動量変動の発生率は.ペルゴリド群では投与1年後に6.1％.3年後に16.3％であるのに対し.レボドパ群では投与1年後に18.5％.3年後に32.9％でした。 等尺性障害の発生率は.レボドパの添加の有無にかかわらず.同じ非エルゴットアゴニストのロピニロールで治療を開始した患者（20％）では.レボドパで治療を開始した患者（45％）に比べ.有意に低かった。 Pramipexoleもまた.非エルゴット系のD2およびD3アゴニストである。 比較試験（2年間.二重盲検無作為化）では.試験終了時の運動量変動の発生率はプラミペキソール群28％.レボドパ群51％.アイソキネティック障害の発生率はプラミペキソール群10％.レボドパ群31％であった。 ドパミンアゴニストが合併症を減らすメカニズムは.長時間作用型のアゴニストが持続的にドパミン作動性刺激を与えるからかもしれない。 前述したように.パーキンソン病患者における運動器合併症は.病気の進行とレボドパ治療の限界という2つの要因に起因しています。 また.運動器の合併症は.発症年齢が高いほど起こりやすいと言われています。 運動器合併症の発症を食い止め.遅らせ.患者さんのQOLを向上させ.障害の程度を軽減するために.臨床的に使用できる戦略は数多く存在します。 主な戦略としては.ドーパミン作動性のアポトーシスのプロセスを遅らせる.すなわち神経保護療法.65-70歳未満の患者さんではレボドパの投与開始を遅らせる.比較的低用量のレボドパを使用する.ドーパミン作動性の刺激を持続させるために長時間作用する薬物を使用する.などがあります。 ドパミンアゴニストまたは複合レボドパ（メドロキシプロゲステロンまたはキシラジン）＋コルテンを最初に使用することは.これらの戦略においてより重要な役割を果たすと思われる。