薬理学的肝障害とは.薬理学的肝炎とも呼ばれる肝臓病で.治療中の薬剤に対する毒性障害や薬剤に対するアレルギー反応によって引き起こされる。 理論的には.薬理学的肝障害は肝臓で代謝される薬剤であれば.どのような薬剤でも起こりうる。 抗結核薬の使用過程において.薬剤性肝障害は最も一般的で最も有害な合併症であり.多くの患者が抗結核治療を中止せざるを得ず.抗結核薬による肝不全や死亡例さえも時折発生し.臨床医の大きな注意を引く必要がある。
1.抗結核薬による肝障害の発生率
抗結核薬による肝障害の発生率は.国や地域によって異なり.低いものでは2.5％.高いものでは34.9％と大きな差がある。 このばらつきは.民族性.社会経済的地位.地理的位置.治験責任医師によるDILlの診断基準.ウイルス性肝炎の有病率.予防的治療などの複数の要因に関連している。 DILlの報告の多くはヨーロッパ.アジア.米国からであり.アジア諸国の中ではインドでの発生率が高い。
抗結核薬によってDILIを引き起こす可能性は異なる。 欧米ではイソニアジドがDILIの発生率が高く.わが国ではピラジナミドとリファンピシンがDILIを引き起こす最も一般的な薬剤である。 次いでイソニアジド.他のリファマイシン.プロピルチオイソニコチンアミド.p-アミノサリチル酸などである。
2.抗結核薬によるDILIに関連する危険因子
DILIに関連する危険因子は以下の通り：
(1) 性別と年齢：薬剤性肝障害は比較的女性に多い。 年齢分布では.高齢者と新生児が薬剤性肝障害を起こしやすい。 高齢者におけるDILIの発生は.ミクロソーム酵素系の活性低下.肝・腎機能の自然低下.合併症の増加.薬剤へのアクセスの増加.薬剤の体内蓄積の増加に関連していると考えられる。
（2）生活習慣：アルコール依存症.徹夜.不規則な食事.不潔な食生活.過労などの不健康な生活習慣は.すべてDILIの発症につながりやすい。
（3）遺伝的要因：遺伝的な体格の特異性や遺伝的要因のばらつきにより.一部の薬物に対して感受性が高くなる人がいる。 例えば.アセチル化速度が遅い人はDILlになりやすく.その発症率はアセチル化速度が速い人に比べて有意に高く.重篤なDILlになりやすい。 薬物代謝に関連する酵素（P450アイソザイムなど）の遺伝子多型により.一部の人では薬物の代謝が特殊になることがある。 さらに.薬物や他の代謝産物は半抗原として作用し.肝臓特異的タンパク質と結合して抗原となり.アレルギー性炎症傷害を引き起こす。 したがって.アレルギー体質や薬物アレルギーの既往のある患者は薬物肝炎を発症しやすい。
（4）併存疾患が薬剤性肝障害の発生に及ぼす影響：慢性肝疾患.腎不全.栄養不良の患者ではDILIの発生率が高い。
抗結核薬は長期間使用する必要があり.多剤併用であるため.抗結核治療の過程で患者の併存疾患や併存薬に特に注意を払う必要がある。 多剤併用はDILIが起こったかどうかの判断を困難にし.経過観察治療を困難にする。
3.抗結核薬によるDILlの機序と臨床症状
ほとんどの薬剤は.人体に入った後.酸化.還元.加水分解.水酸化.脱硫.脱炭酸などの化学反応を含む肝臓での代謝を経て.胆道系から排泄される必要がある。 したがって.薬物による肝障害のメカニズムには.薬物の代謝産物による肝胆道系への直接的な毒性作用と.代謝過程および生成物によるアレルギー性肝障害がある。 抗結核薬による肝障害の機序は他の薬剤と特別な違いはなく.具体的には次のように分けられる：
（1）毒性肝障害：抗結核薬は肝臓でチトクロームP450の作用を受け.親電子ラジカル.フリーラジカル.オキシゲンなどの代謝産物がタンパク質.核酸.脂質などの分子に結合して肝胆道系細胞に毒性作用を及ぼし.細胞障害や死に至る。 このタイプのDILIは.投与量に対して用量依存的な傾向があり.累積的な影響が起こることもある。
(2) 代謝性肝障害：抗結核薬自体または代謝産物が半抗原として作用し.肝臓の特定のタンパク質と結合して抗原となり.マクロファージで処理されて免疫活性細胞に認識され.代謝反応が起こる。 このタイプのDILIもまた.薬剤の用量とは無関係によく見られ.主に生体の感作状態や個人の遺伝的差異に影響される。 また.全身あるいは局所の過敏症状を伴うことが多い。
抗結核薬によるDILIの多くは抗結核治療開始後2ヵ月以内に発症し.抗結核治療終了後でも治療中期や後期に出現する患者もいる。 臨床症状の形態は通常の薬剤性DILIと大きな違いはない。 臨床症状がなく.定期検査で肝機能異常が認められるだけの患者もいるが.これはそれほど重篤な肝障害ではなく.一過性のトランスアミナーゼ上昇を伴うことが多い。 肝細胞障害の悪化やビリルビンの増加に伴い.心窩部不快感.悪心.食欲不振などの消化器症状.皮膚や強膜の黄色染みや尿の色の濃さなどの臨床症状が現れ始める。 病変が進行し続けると.黄疸の悪化.腹水.低タンパク血症.凝固障害.肝性脳症.多臓器不全などの肝不全の症状が現れる。
一部の患者では.DILIは生体の過敏性反応によるものであり.肝炎の症状は.発疹.高熱.倦怠感.筋肉痛.表在リンパ節腫大.肝脾腫.関節炎.心筋炎などの局所および全身の過敏性現象を伴い.重症例では溶血性貧血.剥脱性皮膚炎.急性腎不全などを併発します。臨床検査では通常.好酸球増多が検出されます。
4.抗結核薬によるDILIの診断と治療
抗結核薬によるDILIの診断は.主に除外診断に頼っており.臨床的特徴に従って.診断の主なポイントは次のとおりです：
（1）DILIは抗結核治療開始後に現れ.通常は約2ヶ月で.一部の患者では.治療の中期および後期に現れることがあります。
(2) 肝機能は抗結核薬を中止すると徐々に改善する。
（3）他の薬剤との併用を除外する。
(4)薬剤再投与後に陽性反応を示す。
この診断基準により.ほとんどの症例が明らかになります。
抗結核薬の使用は薬剤の組み合わせが多いため.抗結核治療中の肝機能障害は必ずしも抗結核薬が原因とは限らず.抗結核薬の種類が限られているため.薬剤の中止は現在の抗結核治療とその後の抗結核治療に大きな影響を与えるため.DILIによる抗結核薬の診断では.特に除外に注意する必要があります。 その他の肝障害の原因としては.
（1）ウイルス性肝炎.アルコール性肝疾患.分裂病性肝疾患.自己免疫性肝疾患などの併存疾患。 これらの原因は比較的よく認識されており.治療前に肝機能異常が認められることが多く.ウイルス活性や免疫抗体の上昇の直接的な根拠を見出すことができる。 一部の患者では.治療経過中に肝・胆石.腫瘍.感染症による肝障害が起こるが.これも病歴から容易に判断できる。
（2）併存疾患に対する薬物療法：結核患者の中には.併存疾患のために漢方薬や免疫抑制剤.ホルモン剤.さらには腫瘍化学療法薬などを長期間服用している人もおり.これらはDILIを引き起こす可能性のある薬物である。 また.治療中に風邪薬やインフルエンザ治療薬.抗生物質などを半年.あるいはそれ以上服用することもDILIの原因となる。
（3）生活習慣：特に抗結核治療の中期・後期に肝機能異常をきたす患者さんでは.生活習慣に肝障害の原因がないか注意する必要があります。 夜更かし.アルコール依存症.疲労.ストレス.食生活などが肝機能障害を引き起こす可能性がある。
（4）肝結核：あまり多くはありませんが.血行性播種性結核と肝結核の合併.肝結核性膿瘍など.肝臓自体の結核による肝機能異常があります。 この場合.抗結核治療はかえって肝機能の回復を促進する。
抗結核治療中に肝機能異常が生じた場合は.肝機能障害の程度に応じて.患者の結核の状態.関連する危険因子.全身状態などを総合的に判断し.治療を調整する。 ALT＜3倍の上昇のみで.明らかな症状がなく.黄疸もない場合.抗結核薬を中止することはできないが.肝臓保護療法を綿密に観察し.肝機能の変化を観察する。 肝障害の可能性が高い薬剤は適宜中止し.残りの薬剤は継続することができる。 ALTが3倍以上.または総ビリルビンが2倍以上上昇した場合は.元のレジメンに含まれるすべての抗結核薬を速やかに中止し.観察を十分に行いながら積極的な肝保護療法を行う。 結核が重症の場合は.第2群.第3群.第5群のような肝機能障害の可能性の低い薬剤を使用するのがよい。 この場合でも.抗結核の原則である「併用療法」は守るべきであり.単剤の使用は推奨されない。 肝障害が悪化し続ける場合は.より積極的な肝保護療法を行うべきであり.可能であれば人工肝臓を使用することもできる。 肝庇護薬自体も肝臓にダメージを与える可能性があり.肝庇護薬の効果を誇張してはならないことに注意すべきである。 ダメージを受けた肝臓を十分に休ませ.機能調整を行うことが非常に重要である。
抗結核薬によるDILIの一つにアレルギー性肝障害がある。
高熱.全身発疹.短期間での肝機能の急激な上昇.その他特別な条件のない患者には.ホルモン療法はしばしば予期せぬ治療効果をもたらす。
5.肝障害患者に対する抗結核治療
肝機能の改善に伴い.抗結核薬を元のプログラムで再度使用するかどうかを区別する必要がある。
(1)肝障害が非常に重く.肝不全でさえも生命に関わる場合は.元のレジメンの薬剤を再び使用する危険性が大きいため.使用を中止し.他の代替薬を選択すべきである。
（2）肝障害の程度が軽く.積極的治療後の肝機能の回復が早い患者では.長所と短所を考慮して.元のレジメンの薬剤の使用を検討すべきであるが.元のレジメンで肝障害のリスクが高い薬剤は避けるべきであり.最も一般的なものはピラジナミドとリファマイシン（特にリファンピシン）である。
（3）一過性の肝機能上昇があり.治療後速やかに正常値に戻る患者.肝機能の負担増による一過性の反応がある患者もおり.その後の治療では元のレジメンの薬剤はすべて使用できるが.肝機能の変化を注意深く観察し.肝機能障害につながる他の要因は避けるべきである。
(5)肝機能が著明に改善したものの.完全には正常値に戻らない患者。 これらの患者の多くは.ウイルス性B型肝炎などの基礎肝疾患を有している。 併存疾患の積極的な治療に加え.その後の抗結核薬の使用は.既存のベースでは肝機能の著しい亢進につながらないことを原則とし.元のレジメンで肝障害の可能性が高い薬剤は再使用を避けるべきである。
6.まとめ
抗結核薬によるDILIの予後は.その臨床症状のタイプに関連し.個人.薬剤.環境因子の影響を受ける。 DILI を適時に発見し.速やかに肝臓を温存し.対症療法的な支持療法を行えば.ほとんどの DILI 患者は治癒する。 しかし.胆汁酵素分離.肝不全.肝性脳症をきたすと.予後は極めて不良である。 抗結核薬によるDILIは臨床上より多く.有害である。 予防的肝庇護治療が患者にベネフィットをもたらすかどうかは現在のところ確立されておらず.筆者の現在のグループが中心となって.全国の多くの単位が参加してグリチルリチン酸ジアミンの予防的肝庇護治療に関する研究を行っており.その成果が楽しみである。
結論として.抗結核治療中は.特に慢性肝疾患を併発している患者.高齢者.妊娠中の患者.特発性患者では.肝機能の変化を日常的に観察すべきである。 肝障害が発見されたら.病態の変化を注意深く観察し.積極的な治療を行うとともに.必要に応じて抗結核薬を中止し.積極的な肝庇護治療を行うべきである。