B型肝炎ウイルス（HBV）感染は.世界的に深刻な問題となっており.世界人口60億人のうち約20億人がHBVに感染し.3005億人がHBVに慢性感染し.そのうち25〜40％が最終的に肝硬変または肝細胞がんで死亡するといわれています。 肝硬変の患者さんの5年生存率は55％に過ぎません。 B型肝炎患者の肝細胞癌のリスクは.非B型肝炎患者の200倍と言われています[1.1]。 B型慢性肝炎の治療には.抗ウイルス療法が重要であるとのコンセンサスが得られています。
1.抗ウイルス療法の適応とその新展開。
1.1 視点1：米国肝臓病学会（AASLD）のガイドラインは.抗ウイルス剤の決定はエビデンスに基づく医療に基づくべきであるという視点［1. 2］を表しています。Lokに代表される学者は.抗ウイルス剤レジメンを選択または変更する際に新しいデータや情報を無視してはならないが.最も重要なことは臨床エビデンスで得られる質の高い医療に基づいて決定することであると考えています。 このようなガイドラインは.証拠に基づく医療の原則を完全に反映しているため.抗ウイルス治療に関する意思決定の指針となる権威あるものです。 欠点がないわけではありません。 第一に.HBV感染症の抗ウイルス治療に対するアプローチがあまりにも限定的で.最新の抗ウイルス戦略から恩恵を受ける可能性のある患者さんの治療を拒否する結果となっており.専門家からガイドラインは厳格であってはならないと指摘されています。
1.2 視点2：Dieterich [2.1]に代表される学者の視点：抗ウイルス剤の決定は.患者にとって最大の生物学的利益に基づくべきであり.抗ウイルス療法の最大の生物学的利益は.HBV完全抑制後の肝障害および原発性肝細胞癌（HCC）の予防効果につながるはずだと論じている。 したがって.HBV感染症の第一の治療目標は.積極的かつ完全にウイルス複製を抑制することです。 HBsAg陽性およびHBVDNA陽性患者に対しては.HBVDNAやALTの値にかかわらず.ウイルス価の上昇.肝機能の低下.HCCの発生を受動的に待つのではなく.HBVの完全抑制に努めることが必要です。
1.3 両者の共通点と相違点 両者とも患者に対する基本的な関心は同じであり.抗ウイルス戦略を合理的に適用することによって望ましい結果を得ることを望んでいる。 しかし.エビデンスの解釈や患者さんの利益などの問題に対する視点が異なるため.治療に対する意見が異なることがあります。 ALT上昇を伴うB型慢性肝炎（CHB）の場合.両者の管理はほぼ一致しています。 しかし.HBVDNAが陽性でALTが持続的に正常なHBVキャリアに対しては.ガイドラインは肝炎活動の予防と治療に重点を置き.抗ウイルス療法を行うことを推奨していないためである。
(i)HBVは現時点では重大な肝機能の障害を引き起こさない。
(ii) 宿主がHBVに対する免疫寛容の状態にあり.IFNに対する反応が悪く.効果的なウイルス抑制とHBeAg/抗HBe血清学的変換を得ることが困難である。
(iii) ヌクレオシド類似化合物はHBVを完全に除去することが困難であり.長期投与により薬剤耐性が生じ.肝障害が刺激される可能性があること。 一方.Dieterichは.HBVの持続が肝炎活性.肝硬変.さらにはHCCを引き起こす可能性が高いこと.さらに.ウイルス遺伝子の宿主染色体への組み込み.ウイルス変異.HBsAgのトランス活性化により.がん遺伝子が活性化および／またはがん遺伝子の発現抑制され.肝炎活性や肝硬変がなくても直接起こりうることからHCCの予防に焦点をあて抗ウイルス療法を行うことが望ましいとしている。 したがって.それぞれの患者さんにとっての最大の「利益／コスト」比率は.患者さんと個別に合意する必要があります。
2.抗ウイルス剤レファレンスマーカーの新たな視点
2.1 血清ALTの上昇は.しばしば肝細胞障害を反映し.患者がHBVに対する免疫を持ち.抗ウイルス療法によく反応する可能性があることを示唆する。 ほぼすべてのガイドラインで.CHBに対する抗ウイルス療法は肝疾患の活動性に基づいて行う必要があると推奨されており［3］.特にALTが正常上限の2倍（ULN）を超え.HBVDNA値が105コピー/mlを超えている場合は.その傾向が顕著です。 しかし.最近の研究では.次のようなことが分かってきました。 いわゆるALTが正常なHBVキャリアの約20-30％は.肝臓に中等度あるいは重度の壊死性炎症があり.肝生検で著しい肝線維化が確認される患者も少なからずいます[4]。 また.ALT上昇の要因には.ウイルス性のものだけでなく.アルコール.薬物.自己免疫性のものなどがあります。 したがって.ALTが正常であることと炎症性肝組織障害がないことはイコールではないと考えられ.ALTを抗ウイルス療法の判断指標とすべきではないとする学者もいるほどです。
2.2HBVDNA負荷 ベースラインレベルのHBVDNA価は肝硬変の発症と関連し.HCCの発症と「用量効果関係」を示す。104-105/ml以上のHBVDNA価のHCCリスク比は2.6と高く.104コピー/ml未満の者はHCCを発症する傾向があるという。 104copies/ml未満ではHCCの発生率が高い傾向があるが.統計的に有意な差はない[5]。 ヒトのHBVDNAには「安全マージン」が存在すると考えられており.HBVDNAのカットオフ値に基づいて抗ウイルス療法が必要な人を特定することをサポートしています。 しかし.Dieterichはこの解釈に完全には同意しておらず.HBVDNA量が低い（105～104コピー/ml未満）患者はHBV関連HCCを発症しないと決めつけることはできない。HBVDNA量が低くても体内に検出される限り.HCCの可能性を最小限に抑えるために適切な抗ウイルス療法を実施すべきである[2.2]。
2.3 HBVの遺伝子型は.中国ではBとCの遺伝子型が一般的であり.抗ウイルス療法を予測するための非特異的な参考指標として使用できるが.抗ウイルス療法の意思決定の根拠とはならない。
2.4 HBeAg陽性 HBeAgは通常.HBVDNA陽性を伴い.ほとんどが高値と低値で.活発なウイルス複製を示唆する。 HBeAg陽性自体はHCCのリスクを60倍高める可能性がある[6]。 一方.HBeAg陰性が免疫クリアランスによるものか.それとも例えばプレC遺伝子G1896Aの終結変異によりHBeAgが発現しないことによるものか.注意が必要である。 後者は抗ウイルス治療の対象である。
2.5 HBsAgHBsAgはHBVの必須構造タンパク質であり.HBVDNAが宿主肝細胞の染色体DNAに完全にS遺伝子として組み込まれ.肝細胞が複製.転写.発現を行わない限り.HBsAgの消失がCHBの最適な治療エンドポイントになることに疑いはない。
2.6 宿主および環境要因 年齢は.HBVの感染期間と免疫状態の可能性を示すことができる。 若くして「HBVキャリア」と言われた人が.中年になって「慢性肝炎」や「肝硬変」.さらには「肝細胞癌」を発症するのです。 肝細胞癌のリスクは.女性より男性の方がはるかに高い。 肝細胞癌のリスクは女性よりも男性で非常に高く.B型肝炎の退縮には性別や環境・年齢因子が関与していることが示唆されます。
3.抗ウイルス剤治療薬の新たな理解
3.1 ヌクレオシド類似物質について 現在市販されているヌクレオシド類似物質は.ラミブジン.アデホビル.エンテカビルである。 また.テルビブジンは近日中に発売予定です。 最初に上市され臨床使用されたラミブジンは.B型ウイルス性肝炎の治療においてこれまでにない効果を示しましたが.徐々に耐性変異（rtM204V/I.rtM180V/Iなど）が出現し.投与中止後のリバウンドなど.肝炎治療において未解決の問題を抱えています。 現在では.ウイルスが複製され.ラミブジン耐性変異がリバウンドした後.アデフォビルで救済した場合はアデフォビル耐性の増加を防ぐためにラミブジンを継続し.エンテカビルで救済した場合はエンテカビル耐性のリスクを減らすためにラミブジンを中止すべきだと考えられている［7］が.その程度である。 クロスレジスタンス 2つ目は.治療方針です。 ヌクレオシド類似化合物はHBVDNAの複製を有意に阻害し.長期使用により肝炎を抑制するだけでなく.肝線維化を回復し.肝不全や肝細胞癌のリスクを低減する可能性があります。 したがって.「利益とコスト」の比率を慎重に秤量した上で.それぞれの患者の具体的な状態に応じて.併用または連続した長期間の治療が行われるべきです。
3.2 インターフェロン治療について。 現在.インターフェロンa-2b（IFNa-2b）とペグインターフェロンa-2a（PEG-IFN-2a）が臨床で使用されています。 肝炎の活動期.ウイルス感染期間が短い.女性.遺伝的挙動がB型.特にHBVDNAの複製レベルが低い場合.インターフェロンの効果を促進することがベストの選択となります。 インターフェロンは.HBVDNAの複製レベルが高い人.家族性凝集や母子垂直感染がある人.ウイルス感染期間が長い人.ジェノタイプCの行動では効果が低い。 現状では.インターフェロン単独ではあまり効果がなく.しかも副作用もあるので.医師は患者さんのすべてのデータを詳しく徹底的に総合的に分析した上で.適切な治療法を決定する必要があるのです。 一方的で目先のことしか考えない無責任な態度は.患者の負担を増やし.限られた医療資源を浪費することになるので避けなければならない。
3.3 共同投与について ラミブジンとPEG-IFNの併用は.PEG-IFN単独と比較して.HBeAg/抗HBe血清学的転換率およびALT復帰率の点で特に優位性を示さないことが研究により示されています。 しかし.ラミブジンとPEG-IFN.アデホビル.テルビブジンを併用した初期治療では.1年後の耐性率がラミブジン単独で15〜30％であるのに対し.わずか2〜5％であった[8]。 薬剤を併用することで.多剤耐性が生じることもありますが.薬剤耐性率を低下させることが主な利点と思われます。
4.慢性B型肝炎のコンウイルス治療の見通し：慢性HBV感染症のために積極的な抗ウイルス治療を行う必要があります基本的なコンセンサスです。 しかし.中国ではまだかなりの割合の医療関係者や一般人が「肝臓を守る」「酵素を減らす」ことを治療の柱と考えており.これは大きな認識違いである。 長期的な抗ウイルス剤は.蓄積性がなく.長期的に使用しても安全で低毒性であり.価格が安く.忍容性の高いものでなければなりません。 新しい抗ウイルス剤を積極的に求め.合理的な治療プロトコルを開発し.併用治療と個別治療を堅持し.長期使用と断続的・反復的使用を組み合わせ.ウイルスを可能な限り低く抑え.HCCの可能性を最小限にするために積極的に予防・治療すべきなのである。 長期投与に耐えうる安全性.忍容性.経済的適応性.ウイルス変異やリバウンドを起こさない.薬物依存性がない.CCC-DNAの枯渇が可能で.安定した長期有効性を達成した新規抗ウイルス剤の開発。 また.樹状細胞やサイトカインなどの特異的な免疫療法も.今後の研究開発の焦点となります。