大腿骨頭虚血性壊死症は.「股関節の冠動脈疾患」とも呼ばれ.医学界の喫緊の課題となっています。大腿骨頭虚血性壊死の自然経過は.大腿骨頭の進行性崩壊と股関節の二次的変形性関節症という2つの側面があります。 大腿骨頭虚血性壊死の病因によって.外傷性と非外傷性に分けられる。中国では副腎皮質ホルモンの乱用が広まったため.ステロイド誘発大腿骨頭血管壊死（SANFH）の発生率が.非外傷性虚血性壊死の第1位となっている。 原因因子としては.グルココルチコイドの長期使用や飲酒が最も多く.次いで高凝固.低線溶.高脂血症.赤血球異常.減圧症.ヒト免疫不全ウイルス感染.喫煙.遺伝因子など.さまざまな原因が検討されています。 病因には.血栓.脂肪.異常赤血球.窒素などによる微小循環塞栓症や骨髄細胞肥大説などがあるが.大腿骨頭壊死の過程はどの説も同様で.虚血後の骨細胞および骨髄細胞の壊死として現れる。 大腿骨頭壊死の病態は複雑であり.単一の理論では説明できないが.異なる疾患が多因子.多段階の病態を経て最終的に現れると考えるべきだろう。 ホルモン性骨壊死の諸説のうち.脂肪代謝異常説が一般に受け入れられている。 脂肪組織は脂肪細胞だけでなく.マクロファージなど免疫系の重要な細胞も含まれています。脂質が変化した大腿骨頭の骨髄では.脂肪組織の増殖とマクロファージの浸潤.マクロファージと脂肪組織の相互作用により.大腿骨頭の微小循環障害.組織の虚血と低酸素.水の膨張と髄内圧亢進が起こり.悪循環に陥り最終的には大腿骨頭の虚血と壊死に至るというものです。 脂肪組織マクロファージ（ATM）は.様々な炎症・免疫刺激に応答して局所的に活性化されるが.活性化後の機能により.古典的活性化マクロファージ（M1型）と代替活性化マクロファージ（M2型）に大別される。マクロファージ（M2）。 この2種類の細胞は.細胞表面受容体の発現.サイトカインや化学伝達因子の放出.エフェクター機能.細胞内シグナル伝達などの点で大きく異なり.大腿骨頭壊死の発生段階と損傷修復段階とで関与し.異なる役割を担っていることがわかります。 I. 脂質代謝異常とホルモン性骨壊死 近位骨髄前駆細胞脂肪細胞分化.脂肪細胞増殖.肥大.骨髄内圧上昇.骨内微小血管構造の圧迫.循環障害と血流低下.骨髄組織虚血・水腫.骨細胞低酸素死.骨が閉鎖室なので骨髄内圧上昇に組織水腫.形成中。 この悪循環により.骨細胞が虚血・壊死してしまうのです。 骨壊死の初期には.骨細胞の核統合.空骨腔の増加.骨髄腔内の多数の小脂肪細胞などの病理変化が見られ.後期には壊死した骨髄や骨細胞を埋める大量の脂肪組織が見られ.脂肪細胞は肥大・過形成を示すようになります。 このように.ホルモンは骨髄脂肪細胞の肥大と壊死部への蓄積をもたらし.一連の病態生理学的反応を刺激する。脂肪細胞の種類と分布.増殖とアポトーシス.貯蔵と輸送は.脂肪の恒常性のアンバランスを伴い.骨組織の虚血性壊死を引き起こす可能性がある。 脂肪組織の血管外への沈着の程度は.局所的に起こる脂肪組織の分化と脂質の輸送の両方に依存し.そのどちらかに異常があると.予期せぬ事態を引き起こす可能性がある。 脂肪細胞と骨芽細胞は.遺伝的に相同な骨髄間充織細胞に由来し.一定の条件下で転化することができる。ホルモンは骨芽細胞の転写分化因子の発現を低下させる一方.脂肪細胞の転写分化因子の発現を低下させ.骨髄間充織細胞の脂肪原性分化が増加する一方で骨原性分化は抑制され.壊死した骨を効率よく修復することができなくなる。 Zhangらは.ホルモンがWntシグナル関連遺伝子を介して.骨形成遺伝子やタンパク質の発現を低下させ.脂肪形成遺伝子やタンパク質の発現を増加させることを明らかにした。 脂肪形成に関連する遺伝子やタンパク質の発現は.Yeh et al. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は.核内で脂質代謝を調節する転写分子ファミリーであり.PPAR-γは脂肪細胞の分化に重要な調節機能を担っている。 大腿骨頭のホルモン性虚血性壊死の初期には.PPAR-γ遺伝子の発現量が有意に増加し.脂肪細胞陽性クローンの増殖と高い相関があることが分かっています。 壊死した大腿骨頭では.PPAR-γの発現が亢進し.BMP2の発現が抑制され.脂質系列指向性の分化が進み.骨髄での脂肪細胞の大量生産と脂肪細胞の蓄積・肥大化が起こると同時に.骨芽細胞の生産が低下し.壊死した骨部の正常な機能を新生骨の割合と量で補うことができず.骨壊死をさらに悪化させ悪循環となることが明らかになった。 また.ホルモン性骨壊死は脂質代謝障害や輸送障害と関連しており.脂質スカベンジャーを使用することでホルモン性骨壊死の発生を予防できることも確認されています。 このように.ホルモン性骨壊死の病態では.脂質分化の亢進と脂質輸送の低下が起こり.脂肪細胞の異常蓄積が起こり.これが一連の病態生理反応を刺激して骨組織の虚血性壊死に至る。 ATMと炎症反応 マクロファージは.体内のどの組織にも存在し.脂肪組織では白血球の主要な亜集団である。 TNF-aは肥大化した脂肪細胞の表面受容体に結合し.依存的なNF-κBシグナル経路とMAPKシグナル経路を通じて炎症反応を制御します。 一方.炎症因子はマクロファージを引きつけ.脂肪組織に持続的に集積・浸潤させる。他方.脂肪組織マクロファージ（ATM）自身もTNF-a.IL-6.IL-12などの炎症因子を多く放出し.単球や炎症細胞の脂肪組織への浸潤を促進させる。 脂肪細胞とマクロファージは.それぞれ飽和脂肪酸とTNF-aを分泌することでパラクラインループを形成し.炎症性脂肪細胞因子MCP-1とTNF-aの発現を上昇させ.抗炎症因子アディポネクチンの発現を低下させ.脂肪組織の炎症反応を徐々に悪化させる悪循環に陥っています。 ATMの活性は.脂肪細胞の分化.脂質代謝.血管新生.低酸素反応性など.脂肪組織発生の全過程に影響を与え.ホルモン性骨壊死の病態に重要な役割を果たすとされています。 ホルモン性骨壊死の病態に重要な役割を担っている。 脂肪組織マクロファージ（ATM）は.異なる刺激を受けると異なるタイプのマクロファージに分化することができる可塑性のある細胞である。 ATMは.活性化されたマクロファージの機能的特徴から.古典的活性化マクロファージ（M1型）と代替活性化マクロファージ（M2型）の2つに分類される。 F4/80はマウスマクロファージ表面の特異的マーカーであり.CD11cとCD206はそれぞれM1 ATMとM2 ATMの特異的マーカーであり.表面特異的分子に基づいてM1/M2 ATMを区別できる.すなわちF4/80+/CD11c+/CD206-細胞はM1 ATM.F4/80+/CD11c -/CD206+細胞はM1 ATMであると言える。 -M1型マクロファージは.IL-12.IL-23を高レベル.IL-10を低レベルで発現し.TNF-α.IL-1β.IL-6などの炎症性サイトカインを分泌して抗原提示に関与し.iNOS.ROSも発現してNOなどの活性酸素の合成を促進して炎症反応と病原体の除去に関与しています。 M2マクロファージは.IL-12.IL-23の発現が低く.炎症抑制因子IL-10.IL-1中和受容体（デコイ受容体）.TGF-β.スカベンジャー受容体.マンノース受容体.ガラクトース受容体.アルギナーゼ（Arginase Ⅰ.Arg1）が高発現し.炎症反応を抑制して組織損傷の修復を促進させます。 M1型マクロファージは炎症反応を促進し.病原微生物の除去を容易にする。M2型マクロファージは逆に.炎症反応を抑制し.損傷の修復を促進する作用を持つ。 このように.ATMの極性の変化は.局所組織の炎症反応性に直接影響を与え.様々な病態生理過程に関与することで.一連の病態生理反応を刺激し.疾患の発症に重要な役割を担っていると考えられる。 第三に.炎症性病変と骨壊死 骨壊死のプロセスは.炎症性反応性のプロセスでもある。 初期の炎症反応は軽度で.その特徴的な変化は骨髄線維化と中程度の炎症細胞浸潤です。後期の炎症反応は重篤で.大量の炎症細胞浸潤.骨細胞のアポトーシス.骨罠細胞の空洞化が現れ.炎症の増加とともに病変は悪化します[16]。 骨髄水腫は大腿骨頭壊死の初期症状の一つであり.虚血に続いて起こることもあれば.血管の圧迫により虚血に至ることもある。 ) も浮腫を悪化させる。 他の臨床研究でもこのことは確認されており.Iida [18] とKooら [19] は.骨髄水腫の存在と程度は.骨壊死のさらなる進行と局所炎症反応性の上昇を示唆するものであると述べている。 スタチン系薬剤は.独自の抗炎症作用により.大腿骨頭壊死症の進行を大幅に改善することができます。 スタチンは.様々な炎症性伝達物質の発現を著しく低下させ.炎症性サイトカイン.ケモカイン.接着分子の発現を抑制し.ホルモン性骨壊死の全身性脂質異常症を改善し.大腿骨頭における炎症反応による血管内皮や骨細胞の障害を軽減します。 スタチンの抗炎症作用は.単球と内皮細胞との接着を抑えながら.血管内の単球走化性タンパク質や腫瘍壊死因子を減少させ.炎症部位への白血球（特に好中球）の浸潤を効果的に抑えることで組織障害を軽減させるものです。 これらの研究は.局所的な炎症反応を制御することで.骨壊死の発生を抑制できる可能性を示唆しています。 C反応性タンパク質（CRP）は炎症反応の重要なマーカーであり.CRP血漿濃度の変化は炎症や組織の壊死の進行と密接に関係していることから.急性期タンパク質として理想的な物質であるといえます。 虚血性障害の発生.発症.予後と密接に関係している。 Li Guiboらは.ホルモン性骨壊死の動物モデルを確立してその病態を検討し.ホルモンモデル群は正常対照群に比べHDL値が低く.CRP値が高いことを確認した。 TNF-αは.活性化したマクロファージや単球が産生する炎症性サイトカインの一種で.他の炎症性サイトカインのカスケードの開始因子となり.IL-1.IL-6.IL-8などの他の炎症性サイトカインの産生に寄与することができます。 ホルモン性大腿骨頭壊死症の発症時には.血清TNF-α濃度が上昇し.大腿骨骨髄組織でのTNF-α発現が著しく亢進することが臨床・動物実験で確認されており.大腿骨頭虚血壊死症において局所炎症・免疫反応が極めて重要な役割を果たすことが示唆されています。 骨壊死の進行に伴い.脂肪細胞の蓄積.炎症反応の強化.病巣部へのATMの浸潤が進み.ATMの極性の変化が病巣の発達に影響を与える。M1型マクロファージが優勢（古典的活性化）であれば炎症反応がさらに強まり骨壊死の発達を促進し.M2型マクロファージが優勢（代替活性化）であれば骨壊死の発達を促進すると考えられる。 活性化）により.骨壊死部での炎症反応が抑制され.壊死組織の再生修復が促進されます。 さらに.脂肪組織マクロファージ（ATM）もストローマ細胞の脂肪分化を抑制するため.脂肪組織の膨張を制限するように作用している。 したがって.ATMはホルモン性大腿骨頭症の病態に密接に関係している；ATMsの代替活性化は.骨壊死の抑制と損傷組織の修復促進に重要な役割を果たす；ATMsの代替活性化と制御は.骨壊死治療の新たな調節ターゲットになる可能性がある。 ATMの増殖と活性化は.サイトカインの関与と造血器官の間質性反応に依存している。 インターフェロンγ（IFN-γ）やリポ多糖（LPS）によって誘導される活性化経路は古典的な活性化.すなわちM1型細胞の活性化である。IL-4やIL-13はマクロファージの代替活性化の典型的なトリガーで.Arginase1, IL-10, IL-1RA などのいくつかの免疫抑制因子を特異的に発現することが可能である。 IL-4は.活性化されたCD4+T細胞.顆粒球およびマスト細胞によって産生され.Th2細胞亜集団がIL-4の主な供給源である。 IL-4は.細胞表面受容体IL-4Rαに結合し.タイプIまたはタイプII受容体に二量体化を促し.以下のシグナル伝達経路を含む下流シグナルカスケードの引き金を引く：Janus kinase family – STAT6（JAK-STA)。 STAT6（JAK-STAT6）シグナル経路.インスリン受容体ファミリー-ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（IRS2-PI3K）シグナル経路.そして最終的には炎症性サイトカインの分泌を抑制し.免疫抑制サイトカインの発現を上昇させることによって.炎症性サイトカインが抑制されていることを示します。 宿主抵抗性においてマクロファージの代替活性化が重要であることは.骨髄系細胞特異的なノックアウト動物モデルで実証されている。 インターロイキン4（IL-4）はマクロファージの代替活性化を誘導し.その貪食能と組織適合性複合体クラスII分子の発現レベルを高める。このことは.ATMの代替活性化と疾患におけるその役割を研究する優れたツールになる。 したがって.骨壊死部におけるM1/M2 ATMの浸潤分布や極性化と骨壊死の発生との相関.ATMsの代替活性化が骨壊死の抑制と損傷組織の修復促進に重要な役割を果たすこと.ATMs代替活性化と機能制御を深く研究することにより.ホルモン性大腿骨頭壊死の病因をさらに解明し.臨床治療.関連薬剤開発およびスクリーニングに新たなプラットフォームを提供することが可能となる。 ATMの代替活性化と機能制御の研究は.ホルモン性骨壊死の病態をさらに解明し.臨床治療.薬剤開発.スクリーニング・プラットフォームへの新たな道を開くと期待されます。