第3節 後腹膜腫瘍の生物学的治療 北京大学国際病院後腹膜腫瘍センター 羅 成華 後腹膜腫瘍の生物学的治療の中でも，CD117を標的とした悪性間葉系腫瘍の治療は，現在最も有望で代表的な生物学的治療である。グリベックの登場により.腫瘍治療は分子標的の時代に入り.将来の薬物療法の開発モデルが確立されたことは画期的な意義がある。グリベックの後腹膜悪性間葉系腫瘍治療への応用は.過去2年間.国内外の学者の注目の的となり.ホットスポットとなった。この薬剤の適用以来.信じられないほどの成果を上げている。グリベックは現在.後腹膜悪性間葉系腫瘍の治療に有効な薬剤として認識されています。グリベック（GleevecまたはGlivec）は.イマチニブメシレート（コードネームSTI571）の商品名で.化学的には4-[(4-メチル-4-ピペラジニル)メチル]-N-[ 4-メチル-3-{［4-（ピリジニル）-2-ピリミジニル］アミノ}フェニル］-アニリノメタンスルホン酸.2-フェニルアミノピリミジンの誘導体と呼ばれているもの。分子式C29H31N70CH4SO3.分子量589.7で表される誘導体である。グリベックはもともと.慢性顆粒球性白血病（CML）の分子的原因をターゲットとして設計され.悪性腫瘍の臨床治療に使用される最初の細胞シグナル伝達阻害剤でした。実は.チロシンキナーゼ阻害剤の合成は.BCR-ABLプロテインキナーゼの持続的な活性化がCMLの病態に重要な役割を果たすことが指摘された1988年には既に始まっていたのである。Drukerの提案により.スイスの製薬会社Sparkle-Gageの研究グループは.BCR-ABLプロテインキナーゼの低分子化合物の探索を開始しました。スクリーニングにより.2-フェニルアミノピリミジンがリード化合物として同定され.立体構造解析により.チロシンキナーゼのATPサイトを基にCGP5714B（STI571）を設計・合成し.まずPDGFRチロシンキナーゼの阻害剤として.その後BCR-ABLチロシン蛋白キナーゼ活性を特異的に阻害することが明らかにされました。グリベックは.チロシンキナーゼの触媒部位のヌクレオチド結合部位にATPと競合的に結合し.キナーゼが触媒活性を発揮できなくなり.基質のチロシン残基がリン酸化されて下流のエフェクター分子の働きをさらにできなくして.細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導をもたらすことが明らかにされた。1992年 グリベックがスチームボート・ゲー ジ製薬の研究所で合成される 1994年9月 1998年7月.1999年12月.2000年6月にグリベック のCML治療に対する第I.II.III相臨床試験が実施され た。2001年5月10日.CMLの治療薬として米国FDAより承認され.2002年2月1日.消化管および後腹膜悪性間葉系腫瘍の効能追加としてFDAより承認された。グリベックの経口バイオアベイラビリティは98％であり.95％は血漿タンパク質と結合し.代謝物はN-desmethylpiperazine誘導体である。本剤のクリアランス半減期は18時間で.活性本体の半減期は40時間である。本剤の81％は1週間以内に排泄され.そのうち68％は便中に.13％は尿中に排泄され.約25％が原薬として.残りは代謝物として排泄される。一般的な副作用は.軽度の消化器反応.筋肉痛.筋痙攣.眼窩周囲および下肢の腫脹.水分貯留.骨髄抑制などですが.いずれも患者には容認されます。600mg/日を超える用量では.副作用が増加します。グリベックで効果的に治療された患者は.再び手術を受けることができ.投与後安定している場合は服用を継続する必要があります。グリベックに対する耐性が生じた場合は.腫瘍縮小手術.放射線治療.動脈塞栓化学療法.腹腔内化学療法など.他の従来の治療法を選択することができる。再発した後腹膜悪性間葉系腫瘍に対しては.グリベックと従来の治療法を併用することができる。グリベックは後腹膜悪性間葉系腫瘍を制御することはできても.完全に治癒させることはできないことは議論の余地がない事実である。したがって.グリベックの最大投与量による治療後.画像診断で検出可能な病変が残っている場合は.切除または腫瘍縮小術を行うことが示唆されている。グリベック治療で見られる薬剤耐性の問題が大きくなっているのは.一般に主に2つの要因によるものと考えられています。(1) 宿主が肝 P450 酵素を介して薬剤を化学的に修飾し.薬剤を効かなくする.あるいは効果を減弱させる。あるいは.血漿中に急性反応タンパクの酸性糖タンパク質が産生され.グリベックと結合してチロシンATP部位へのグリベックの結合を阻害していること。(ii）チロシンATP部位の変異により.グリベックとの結合を阻害する。またはチロシン遺伝子の増幅により.グリベックの増量が必要な場合に.チロシンキナーゼ産物が増加すること。多剤耐性P糖タンパクの細胞内発現が増加し.その結果.薬物ポンピングが増加し.グリベックの細胞内濃度が低下することdo。CMLでは.600mg/d.あるいは800mg/dまで使用することで.効果が上がったり.効果がない（薬剤耐性）患者さんで再び効果を発揮することがありますが.後腹膜悪性間葉系腫瘍の患者さんではそのような試みはなされていません。北京大学国際病院一般外科部長Chenghua Luo編著「後腹膜腫瘍」より抜粋 この記事はChenghua Luo先生の許可を得て掲載しています。