1963年.ブラムバーグ博士は.オーストラリアの血液試料から.オーストラリア抗原（AuAg）と名付けられた新規抗原をタンパク質電気泳動法によって同定した。この抗原は.後にB型肝炎（HB）に関連し.実際にはB型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原であることが明らかにされた。 このAuAgがB型肝炎（HB）に関連し.実はB型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原であることがわかり.B型肝炎研究の新時代が到来したのです。 この重要な発見により.ブルムバーグ博士は1976年にノーベル医学・生理学賞を受賞した。 その後50年の間に.さまざまな診断技術の応用.ハイブリドーマ技術の出現.1980年代の分子クローニングなど.B型肝炎研究の分野で多くの重要な発見と進歩があり.B型肝炎の病態解明が継続的に進展していった。 酵母細胞で発現させた組換えB型肝炎ワクチンは.HBVの高流行地域における感染予防対策として重要な役割を担っています。 同時に.臨床医によるB型肝炎患者の自然史研究は.医学界における臨床疾患研究のモデルにもなっています。 B型肝炎の臨床管理に関する研究では.20世紀の臨床的な抗ウイルス治療に先立って.漢方薬が歴史的に非常に重要な役割を果たしました。 先祖伝来の医学は.肝臓病を理解してきた長い歴史があり.豊富な経験を蓄積しており.肝臓病の臨床管理において重要な位置を占めているのです。 漢方薬から開発されたさまざまな肝保護薬.酵素低下薬.抗炎症薬.抗線維化薬.さらには抗ウイルス薬.抗腫瘍薬が歴史の特定の段階で非常に重要な機能を果たし.いくつかの治療法や治療薬は今日まで肝臓疾患の臨床治療で重要な役割を果たし続けている。 組換えヒトインターフェロンα（IFN-α）が免疫調整剤および抗ウイルス剤としてB型慢性肝炎（CHB）の治療に導入され.歴史的な役割を果たしたのは1980年代半ばになってからのことであった。 その後.血中半減期が短すぎるIFN-αの生物学的特性を改善するため.in vitroでポリエチレングリコールを用いて化学修飾したペグインターフェロン（Peg-IFN）が開発され.より優れた効能が得られるようになりました。 インターフェロンクラスは.CHBに対する直接的な抗ウイルス作用と免疫調節作用という複雑なメカニズムを持ち.治療1年後と治療中止6カ月後にHBeAg陽性の患者の約30％が血清学的にHBeAgに転換することが特徴です。 1989年には.HBVポリメラーゼ／逆転写酵素のヌクレオシド類似体を標的とする経口抗ウイルス治療薬.Lamivudine（LAM）が導入されました。 HBVポリメラーゼ/逆転写酵素に対する経口抗ウイルス剤であるラミブジン（LAM）の登場は.CHBに対する抗ウイルス療法の研究に新しい章を開くものであった。 その後.HBVポリメラーゼ治療部位としてアデホビル（ADV）.テルビブジン（LdT）.エンテカビル（ETV）.テノホビル（TDF）が登場し.一部の国や地域ではクリブジン（CLV）やエミトリシタビン（ETC）などの経口核酸アナログ［nucleos(t)ideanalogues］が認可されています。 NUCは抗ウイルス剤であり.臨床における経口抗ウイルス療法の新たな時代の幕開けとなりました。 CHBに対するNUCの特徴は.経口投与の利便性.HBVDNA複製阻害の迅速かつ明白な効果.抗ウイルス療法によるCHB患者の異なるステージでの疾患進行の遅延.肝硬変（LC）や肝細胞癌（HCC）の発生抑制.末期肝疾患患者の合併症の軽減.生存期間の延長とQOLの改善などです。 そのため.現在もCHB患者さんの主な治療法となっています。 しかし.NUCの作用機序と作用特性は.CHBの抗ウイルス治療への適用の限界を決定する。 NUCは主にHBV RNAからHBV DNAへの逆転写リンクを阻害し.いわゆるHBV cccDNAを肝細胞の核で直接阻害しクリアランスしないため.この治療の効果は明らかに限界があり.長期間の治療.薬の後中止を必要とした。 の再発.長期使用による一部の薬剤への耐性獲得.薬物療法による病勢進行の完全阻止ができないこと.肝細胞がんの発生をなくせないこと.長期治療による経済的負担が大きいことなどが挙げられます。 したがって.CHBの抗ウイルス治療についても.まったく新しい戦略から設計する必要があり.ウイルスを体外に排出することを目的とした治療戦略や治療薬が.CHB治療研究の主な発展方向となるでしょう。 HBVのライフサイクルの分子生物学的解明や抗ウイルス療法の開発過程から.HBV感染症を根絶するために.いくつかの切り口から開発の見通しが立っています。 数十年にわたる努力の結果.抗ヒト免疫不全ウイルス（HIV）治療薬の開発は大きな進展を遂げました。 近年.C型肝炎ウイルス（HCV）に対する薬剤の開発にも大きな進展があり.8週間という短期間の服用で95％以上のC型慢性肝炎を治癒できる経口薬が使用できるようになりました。 そのため.国際的な抗ウイルス薬開発大手は.新しい抗HBV薬の開発に大きな研究開発努力を傾けています。 3-5年後には.作用機序や標的が異なる多数の抗HBV薬が登場し.CHBの抗ウイルス治療も.肝臓からHBVを全経口的に排除する新しい治療戦略や治療薬の到来を予測することができます。 HBVのライフサイクル研究の結果から.肝細胞の核にあるHBV cccDNAが重要な治療標的であることは間違いない。 肝細胞の核に存在するHBV cccDNAは.外部からの介入がない場合.最大14.3年の長い半減期を持つと予測されています。 この結果は.実は.HBV ccc DNAが常に枯渇し.介入なしに補充される条件から外挿された数学的モデルなのである。 実際.肝臓でのHBV ccc DNAの補充源を遮断し.HBV ccc DNAの分解を促進すれば.HBV cccDNAを短期的に制御することは十分可能である。 HBV ccc DNAは.HBcAg.HBVRNA.HBV DNAP.宿主細胞由来のヒストンが絡み合い.ミニクロモソームを形成し.その間にHBcAgタンパク質のN末端がホモ二量化.多量化を媒介する。 HBV ccc DNAの形成と転写活性には.HBV RNAの結合.ラッピング.逆転写.その後のHBVDNAのメチル化.ヒストンのアセチル化.シャペロンタンパク質分子の結合などの修飾が関与しています。 形成および転写活性を有する。 HBV ccc DNAを標的とした治療薬の開発に関して.CaiらはCCC-0975とCCC-0346がHBV ccc DNAの合成を抑えることを報告している。HBcAgと娘HBVDNAが結合して核粒子を形成し.未糖化修飾HBsAgの大型タンパク質の細胞質端部分がウイルス粒子形成に重要なリンクを持ち.その後に HBsAgの糖鎖修飾は.ウイルス粒子の組み立てに関係しているため.HBsAgの糖鎖修飾に対するグリコシダーゼ（グルコシダーゼ）阻害剤も開発の見込みがある。 また.肝細胞のHBV感染機構をターゲットにしたNTCPとMyrcludex-Bは.肝細胞のHBV感染をブロックするリンクを示した。HBcAgタンパク質とプレゲノムHBV RNAの結合とラッピングは.核粒子の形成に重要なリンクである。 ヘテロアリールジヒドロピリミジンは.HBcAgとプレゲノムHBV RNAの結合やカプセル化を阻害することが研究で明らかにされており.代表的な薬剤として.ウイルスヌクレオカプシドの形成を阻害できるBay41-4109は.治療薬開発におけるもう一つのホットスポットとなっています。 HBsAgの分泌に関しては.HBsAgの分泌を効果的に阻害できる一連の新規トリアゾロピリミジン阻害剤が.HBV粒子の放出を阻害することができる。 現在開発中の核酸ポリマー.アンフィパスコリゴヌクレオシド.Rep 9AC’は.HBsAg分泌のプロセスをブロックすることができます。 ウイルスは単純な生物であり.そのライフサイクルを完成させるためには.宿主細胞の何らかの構成要素を利用する必要がある。 したがって.HBVの複製に不可欠な宿主細胞の構成要素を標的とすることで.新しい抗HBV薬の開発にブレークスルーをもたらすことも可能である。 例えば.TLR7やTLR9は生体内のpDCの活性化に非常に重要な役割を担っているため.TLR7を標的としたアゴニスト（作動薬）の開発が急ピッチで進んでいます。 例えば.GS-9620はすでに第I相臨床試験中である[18]。 PD-1/PDL-1分子はHBV感染に対する免疫反応に重要であるため.抗HBV療法におけるPD-1/PDL-1遮断薬の治療的役割を探ることは重要である。 また.トレグに対する治療用タンパク質ワクチンや核酸ワクチンの研究も進んでいます。 また.HBVに対するRNAi技術[20].APOBEC3Gに対するRNA編集技術.HBVに対するCRISPR/Cas9などのバイオテクノロジーの開発においても.心強い研究の進展が見られます。 ウイルスと宿主に対する新薬開発の最新の進歩に基づき.抗HBV治療の戦略や薬剤が今後どのようになるかを正確に予測することはまだ困難ですが.ひとつだけはっきりしていることは.近い将来.抗HBV治療の臨床薬剤開発は.すべて経口投与によるウイルス除去療法という新しい時代を迎えるだろうということです。 現在の戦略は.感受性の高い人々を守るためにB型肝炎ワクチンを使用し続け.HBVの複製を最大限に阻害し.病気の進行を抑えるために利用しやすい抗HBV薬を使用することです。 同時に.HBVのライフサイクルの分子生物学の基礎研究を強化して.新しいターゲットや新しい治療薬を見つけ.CHBの究極の治癒に貢献する必要があります。 HIVおよびHCVについて 新薬開発の黄金期は過ぎ去り.今こそHBVの新薬開発に取り組むべき時です。 私たちは.CHB患者さんに対する抗ウイルス治療の新しい時代がやってくると固く信じていますよ。