現在.B型肝炎ウイルス（HBV）に感染した女性が出産時に直面する臨床的・医学的な問題が注目されています。 これらの患者の管理と治療をさらに標準化・最適化するため.中国の一部の専門家は関連データを照合・分析し.「B型肝炎ウイルスに感染した女性の不妊治療に関する専門家コンセンサス（以下.本コンセンサス）」を形成しました。 本コンセンサスは.この分野の最新の成果を踏まえ.エビデンスに基づく医療の原則に則って作成されたものであり.出産時のHBV感染女性が直面する臨床的問題や管理についてまとめ.出産時のHBV感染女性のガイドとして活用できるものです。 今後.関連する臨床エビデンスが蓄積された場合.専門家委員会は本コンセンサスの内容を継続的に更新していく予定です。
I. B型肝炎ウイルスの母子感染に関する概要
B型肝炎ウイルスの主な感染経路は.血液や血液製剤による感染.母子感染.皮膚や粘膜の傷口からの感染.性的接触による感染です。 中国では.B型肝炎の最も重要な感染経路は母子感染であり.HBV感染の約30％から50％は母子感染である。世界で20億人がHBVに感染し.そのうちHBV感染者は3億5000万人.肝不全や肝硬変.原発性肝がんで毎年約100万人が亡くなっており.女性の感染者は約1億5000万人から1億7000万人.妊娠女性の5％は慢性HBVの感染者と言われている。 50％以上がHBeAg(+)(A1)である。
HBV感染による妊娠への影響として.（1）骨髄造血微小環境の変化や脾臓機能低下による血小板減少症.産後出血のリスク増加.（2）低アルブミン血症・貧血の多発による胎児への十分な栄養供給.（3）耐糖能低下・妊娠糖尿病のリスク増加.（4）白血球減少・免疫低下による妊婦の免疫低下・各種感染症への感受性.（5）肝臓機能異常などがあげられる。 (5) 肝機能の異常により.多くのホルモンや血管作動物質の不活性化が低下し.妊娠高血圧症候群のリスクが増加する。 また.妊娠中の肝疾患の悪化には.（i）母体の一連の生理的変化が肝臓への負担を増加させること.（ii）母体の内分泌変化や副腎皮質刺激ホルモンの増加により.HBVの複製が多くなりB型肝炎活性が助長される可能性があること（B1）.が関係していると言われています。
HBVの母子感染には.子宮内感染.分娩内感染.産後感染があります。 子宮内感染とは母体の成長発育期に胎児にHBVが感染すること.周産期感染とは周産期分娩時に新生児がHBVを含む母体血液.羊水.膣分泌物を飲み込んだり.出産時の子宮収縮により胎盤絨毛が破裂して少量の母体血液が胎児循環に漏れ出すことにより乳児のHBV感染を起こすこと.出生後感染はHBV感染母体と乳児間での水平伝播であることです。 産後感染は.HBVに感染した母親と乳児の間で.主に生前の密接な接触により水平感染する(A1)。
現在.妊婦の高HBV負荷は母子感染の主要な危険因子と考えられており.ウイルス量を減らすことで母子感染を抑制することができます。 妊婦がHBsAg陽性でHBeAg陰性の場合.定期接種後の新生児の防御率は98〜100％ですが.HBeAg陽性妊婦の新生児の5〜15％は定期接種後も慢性感染しています（A1）。
II.B型肝炎ウイルス感染女性における出産管理
(i) 出産時期の選択
妊娠可能な年齢のすべてのHBV感染女性は.専門医療機関で妊娠前検診を受けることをお勧めします。
勧告1：HBVキャリアに対しては.定期的な血液検査.肝機能.HBVDNA.AFP.肝臓・胆嚢・脾臓のカラードップラー超音波検査が推奨され.必要に応じて肝組織生検を行い.妊娠と母子感染のリスクを十分評価した上で妊娠が可能となる（A1)。
推奨2：抗ウイルス療法の適応がある若いB型慢性肝炎患者には.専門医の指導のもと.インターフェロンαまたはヌクレオシド（酸）アナログによる治療を行うことが推奨される。 中止基準に満たない場合は.状況に応じてラミブジン（LAM）.テルビブジン（LdT）.テノホビル（TDF）の内服に切り替え.切り替え後6ヶ月経過し.肝機能が正常であれば妊娠可能です（A1）。
推奨3：緊急に妊活が必要な高齢の患者さんで.治療の適応がある場合.過去に抗ウイルス療法を実施していない場合は.インターフェロンα療法.LAMまたはLdT抗ウイルス療法の一定コース終了後6ヶ月後に妊娠を推奨し.肝機能正常後に服用しながら妊娠が可能であること。 エンテカビル（ETV）やアデホビル（ADV）などの前治療薬による一次治療の場合.妊娠前にLAM.LdTまたはTDFで6ヶ月間治療した後に妊娠することができ.LAMまたはLdTに対する耐性歴がある場合.TDFに直接切り替えた後に妊娠が推奨されています。 上記のいずれも.基礎となる先天性異常の割合とそれに伴うリスクについて患者に十分に説明し.インフォームドコンセントフォームに署名してもらうことが必要です（A1）。
推奨4：代償性肝硬変患者で.強い妊孕性が要求される.あるいはすでに妊娠している患者には.経験豊富な専門病院に紹介し.ルーチン血液検査.HBV血清マーカー.HBVDNA.肝機能.凝固.胃カメラ.超音波.AFP.肝臓組織生検.肝臓線維化指標などの包括的検査を行い.LAM.LdTまたはTDFによる抗ウイルス治療を始めるよう勧めます。 代償性肝硬変患者.減圧性肝硬変患者のいずれにおいても.原則として妊娠は推奨されません（A1）。
(ii) 妊娠中の管理
1.定期的な産科検診と綿密なモニタリング
HBV感染女性では.妊娠中の肝疾患の活動性を早期に発見するために.通常の妊婦検診に加えて.妊娠中に月1回の肝機能のモニタリングが推奨されます。 最初の妊婦健診では.妊娠や母子感染のリスクを十分に評価するために.HBV血清マーカー.HBVDNA.肝臓の超音波検査も行う必要があります。 HBVDNAは.母子感染の戦略を決定するために妊娠26-28週に再検査することが推奨されている。HBVDNAは.抗ウイルス剤投与中および出産前に4-8週間ごとに再検査し.効果を確認するとともに薬剤耐性発現を防ぐ。 LAM.LdT.TDFなどの薬剤は.HBVの複製が高い妊婦に対して.インフォームドコンセントにより効果的にHBV複製を抑制し母子感染成功率を向上できる(A2)。
2.HBVの母子感染の阻止
子宮内感染のメカニズムについては.現在.（1）血液を介した経路（胎盤漏出説）：胎盤微小血管の破裂を引き起こす要因が胎盤バリアの弱化や破壊につながり.母体血液中のHBVが子宮内に侵入して胎児感染を起こす.（2）細胞を介した経路（胎盤感染説）：胎盤でHBVの「細胞移行」が母体側から胎児側へ起こる可能性がある.との2説があります。 “胎盤ルート（胎盤感染説）”について
子宮内感染の80％以上は妊娠後期に発生するが.これは妊娠中期から後期にかけて.胎児膜や絨毛膜が徐々に薄くなり.絨毛膜の透過性が高まり.胎盤のバリアが弱くなるため.HBVが層ごとに「細胞移行」して胎盤バリアを突破しやすく.子宮内感染に至ると考えられる(B1)。
妊娠後期にLAMを使用することで.母体の血清HBVDNA濃度を効果的に低下させ.HBV母子感染阻止の成功率を高めることができることが.多くの研究により証明されています。 LdT母児分離の成功率は98.3％～100％と高く.母体や胎児への悪影響もないことが確認されている研究もある。 最近.米国のTranやオランダのBolandは.高ウイルス量のHBV感染症の母親に対して.妊娠後期にLAM.TDFまたはLdTによる抗ウイルス治療を行うことが.HBVの母子感染防止対策として有効であることを示唆した。
推奨5：HBVDNA≦106コピー/mlの妊婦には介入を行わない。HBVDNA≧106コピー/mlの妊婦には.リスクを十分に説明し.長所と短所を比較検討し.インフォームドコンセントに署名すれば.HBVの母子感染のリスクを減らすために妊娠28週からLAM.TDFまたはLdT抗ウイルス療法の内服を開始できる；母親のコンプライアンスは母子の遮断とリスク低減の成功への保証である。 母親のアドヒアランスは.PMTCTの成功とリスク低減の保証であり.投与前に.妊婦の理解と協力のもとに強調されるべきである(A1)。
推奨される母子手帳の記載内容は.①妊娠中の母子手帳の記載内容にかかわらず.投与期間中は肝機能及びHBVDNAを定期的に精査すること.②LAM：100mg/日を妊娠28週から投与.③LdT：600mg/日を妊娠28週から投与し.クレアチニン及びクレアチンキナーゼを定期的にモニタリング.④TDF：300mg/日を妊娠28週から投与し.腎機能及び血中リン（A1)を定期的にモニタリングすること。 腎機能および血中リンの定期的なモニタリング（A1）。
3.妊娠中の特殊な状態の管理
(1) 経口抗ウイルス剤
治療中の計画外妊娠：中国では出産可能な年齢の女性の約8％が慢性HBV感染者であり.その1/3はすでにHBVの免疫クリアランス期に入り.慢性B型肝炎患者となっています。 そのため.治療中のHBV感染女性や治療が必要な女性では.薬剤の選択や母体・胎児への安全性も気になるところです。
LAMおよびLdTを妊娠中に服用しても母体および新生児の有害事象の発生率は増加しないことが研究で示されていますが.抗ウイルス剤を妊娠中に使用することは一般的に推奨されていません。 抗ウイルス剤服用中に予定外の妊娠をした場合.LAMや妊娠レベルBの薬剤（LdTやTDF）が投与されていれば.リスクを十分に説明し.メリットとデメリットを天秤にかけてインフォームドコンセントにサインすれば.妊娠は継続できる可能性があります。 インターフェロンα治療中に意図せず妊娠した場合は.妊娠の中止が推奨される。 ADVやETVなどの妊娠グレードCの薬剤が使用されている場合は.リスクについて十分な情報を提供し.長所と短所を比較検討し.患者がインフォームドコンセントフォーム（A1）に署名した上で.LAMや他の妊娠グレードBの薬剤（LdTやTDF）に変更する必要がある。
(2) HBV感染者における妊娠中の羊水穿刺について
ダウン症スクリーニングのリスクが高い妊婦の妊娠中の羊水穿刺が.HBVの子宮内感染を増加させるかどうかはまだ議論の余地があります。 中国のB型慢性肝炎の予防と治療に関するガイドラインでは.HBsAg陽性の妊婦には羊水穿刺を避けるべきであり.胎盤の完全性を確保し新生児が母親の血液に触れる機会を減らすために分娩期間を短縮すべきであるとされています。 しかし.HBV感染妊婦への羊水穿刺は.HBVの母子感染のリスクを増加させないということも文献で報告されています。 ある研究では.HBVDNA≦5×102 copies/mlの妊婦40人を調べ.その新生児には出産後にHBV感染が見られなかった。HBVDNA≦107 copies/mlの妊婦17人のうち1人は新生児に.HBVDNA≧107 copies/mlの妊婦6人のうち3人には新生児に感染が見られ.HBV感染の高キャリアの妊婦に羊水検査をすると母子感染リスクが高くなるかもしれないと示唆された。 羊水穿刺は母子感染のリスクを高める可能性がある（B1）。
推奨6：HBV感染妊婦の羊水穿刺は慎重に行うべきであり.低複合度または検出不可能なHBVDNAに対してはインフォームドコンセントの上で羊水穿刺を検討してもよい.高複合度のHBVDNAに対しては特別な理由がない限り一般に羊水穿刺は推奨されない（A1）。
(3) 妊娠中の肝疾患の管理
HBV感染妊婦で妊娠中に肝機能に異常がある場合は.他の原因の肝疾患を除き.症状の悪化を避けるため.速やかに治療する必要があります。
推奨7：①ALT≦2×ULN：観察可能.またはシリマリン系.肝臓保護錠.アオテアロ.S-アデノシルメチオニンなど胎児への影響が少ない肝保護剤を経口投与可能いずれも肝機能をしっかり観察する必要がある（A1）。 (2) ALT≧2×ULN かつ HBVDNA≧105 copies/ml または ALT≦2×ULN だが肝生検で肝炎病変（≧G2 および/または≧S2）が認められる場合；LAM.TDF または LdT 抗ウイルス療法および肝保護薬による対症療法は.リスクコミュニケーション.メリットとコンサートを十分に検討し患者の署名入りインフォームドコンセントがあれば可能 (A1)． (3)黄疸が増加傾向にあり.凝固異常が認められる患者には.重症肝炎の発症に注意し.早期に抗ウイルス剤を使用することが望まれます。 妊娠を合併した重症肝炎・肝硬変の患者さんは.できるだけ早く経験豊富な専門病院に紹介し.治療を受けていただく必要があります（A1）。 (4) LAMやLdTなどの抗ウイルス薬で治療中のHBV感染症の妊婦は.妊娠中に耐性が生じたとしても治療を継続し.勝手に薬を中止しないこと.ALTが正常でHBVDNAのみがリバウンドした場合は.元の薬での治療を継続するか.他の妊娠グレードBの薬（TDFなど）に切り替えること.ALTとHBVDNAが共にリバウンドした場合は.直ちに他の妊娠グレードBの薬に切り替えること。 (TDFなど）を投与し.必要に応じて肝保護剤（A1）を追加する。
(iii) 納品時の管理
出産方法の選択がHBVの母子感染に与える影響については.これまで議論がなされてきました。 帝王切開による分娩は.胎児がHBVにさらされる機会を減らすことができるが.帝王切開分娩法は経膣分娩に比べてHBV遮断失敗率や子宮内感染率を減らすことはできず.現在の母子遮断策では分娩時の感染をうまく遮断することが可能である。
勧告8：（1）肝機能が正常で医学的合併症のないHBV感染妊婦では.産科的条件に基づいて分娩を決定することが推奨される（A1）。 (2) 軽度から中等度の肝機能異常があり.内科的合併症がないHBV感染妊婦は.肝保護療法後に肝機能が正常で.産科的禁忌がなければ経膣分娩による分娩を試みてもよい。肝機能異常が残る場合は.肝機能とChild-Pugh分類を十分に評価し.適切な時期に帝王切開で陣痛を終了させること（A1)。 (3) 代償性・減圧性肝硬変患者では.肝機能とChild-Pugh分類を十分に評価し.帝王切開の時期を決定すること。妊娠33～35週での陣痛終了が推奨されている（A1）。 (4)妊娠期間の超過はHBVの母子感染のリスクを高めるという研究結果もあり.子宮内感染の可能性を減らすために.妊娠期間の超過はできるだけ避けることが推奨されています（A1）。
(iv) 新生児管理
1.満期産児の管理
B型慢性肝炎の予防と管理に関するガイドラインでは.HBsAg陽性の母親の新生児には.生後24時間以内（できれば生後12時間以内）にできるだけ早く100IU以上のB型肝炎免疫グロブリン（HBIG）を.生後1ヶ月と6ヶ月にそれぞれ10μgの組換え酵母ワクチンまたは20μgのCHO（ch Chinese hamster oocyte）B型肝炎ワクチンを異なる部位に接種することが推奨されています。 B型肝炎ワクチンの2回目.3回目の接種により.母子感染阻止の効果が大幅に向上します。 あるいは.生後12時間以内にHBIGを1回投与し.1ヵ月後にHBIGを2回投与し.異なる部位に10μgの組み換え酵母ワクチンまたは20μgのCHO B型肝炎ワクチンと共に投与し.1ヵ月後と6ヵ月後にそれぞれB型肝炎ワクチンの2回目と3回目を投与することも可能である。
推奨9：HBsAg陽性の母親の新生児には.出生後できるだけ早くHBIG 200 IUを.組み換え酵母B型肝炎ワクチン10μgを異なる部位に投与し.その後1ヶ月と6ヶ月にそれぞれB型肝炎ワクチン（A1）の2回目と3回目を接種すべきである。
2.早産児の管理
早産児に対するB型肝炎ワクチン接種の時期や方法については議論があるが，早産児は免疫力が未熟でワクチンに対する反応率が低いこと，ワクチン中の水銀が早産児の神経に毒性を及ぼす可能性があることから，接種時期を遅らせることが推奨されている．
推奨10：米国小児科学会感染症委員会が推奨するように.体重2000g未満の未熟児にはB型肝炎ワクチン接種を控えるが.HBIG 100-200 IUを投与し.体重が2000g以上または生後1〜2ヶ月になったら適宜B型肝炎ワクチンを投与する（A1）。
(E)産後管理
1.母乳育児
B型慢性肝炎の予防と管理に関するガイドラインでは.新生児は生後12時間以内にHBIGとB型肝炎ワクチンを接種した後.HBsAg陽性の母親から母乳を与えられることが推奨されています。
推奨11：①HBeAg陽性でHBVDNA≧106copies/mlの母親には.授乳にリスクがあることを伝え.授乳を選択する場合は定期的に抗HBs値のモニタリングを行うことが推奨される②母親が乳児への安全性が不確かな治療薬を服用中の場合は授乳を推奨しない③次の場合は授乳を中止することが望ましい：母親の乳首が割れていたり血がにじんだりしている場合などである。 母親は肝機能異常.新生児は口腔内潰瘍と粘膜障害(A1)がある。
2.HBV感染女性に対する産後レビュー
勧告12：（1）妊娠中に抗ウイルス剤を使用していないが.肝機能に異常がある人は.注意深く観察し.肝機能が正常な人は.出産後1〜3ヶ月に肝機能.HBVDNA.HBV血清マーカーを再確認すること。 (2) 妊娠後期に母子手帳のためにLAM.LdT.TDFを服用している女性には.出産後3ヶ月までに肝機能とHBVDNA42dを確認し.肝臓専門医の指導のもとで有効な抗ウイルス療法を継続するかどうか判断し.母体と新生児の定期モニタリングを強化して肝臓科への受診を勧めます（A1）。 (3）妊娠中に抗ウイルス剤を服用した女性は.B型慢性肝炎の再発を防ぐために.出産後も抗ウイルス剤治療を継続すること。 投薬中止の基準については.「≦B型慢性肝炎の予防と治療に関するガイドライン」を参照してください。 薬剤に対するウイルスの反応に応じて治療を継続したり.有効性が高く耐性遺伝子の障壁が高い他の薬剤に切り替えたりすることができます（A1）。
3.HBV感染妊婦から出生した新生児の追跡調査
HBsAg陽性の妊婦から生まれた新生児は.母子感染阻止と予防接種の効果を判定するために.HBV血清マーカーについてより長期のフォローアップが必要です。 末梢血中のHBsAgとHBeAgが陰性で生まれた新生児は.HBV感染の潜伏期間が長いため母子感染と断定できない。末梢血中のHBsAgとHBeAgが陽性で生まれた新生児は.HBsAg.HBeAgおよび関連抗体が胎盤を通して胎児に入ることがあるので母子感染を否定することはできない。 また.B型肝炎ワクチン接種後2～3週間以内に新生児で血清HBsAg陽性となることもあります。 したがって.3回目のワクチン接種後1カ月（生後7カ月）から生後12カ月までを経過観察期間とし.経過観察を行わない場合は.生後12カ月以降も経過観察が必要とされています。 検査結果が.①HBsAg陰性.抗HBs陽性.100mIU/mlの場合は.抗体による防御が強いことを示し.引き続き定期的に観察できる.②HBsAg陰性.抗HBs陽性.≦100mIU/mlの場合は.抗体の防御力が弱いことを示し.精密検査を行い必要に応じて.防御期間を延ばすために1回のB型肝炎ワクチンの投与を補足する.③HBsAg陰性.抗HBs陽性の場合は.抗体の防御力が強いことを示し.引き続き.定期的に観察できる.です。 陰性で防御抗体が産生されていない場合.再度B型肝炎ワクチン接種（3回法）を行い.その後再検査を行う必要があります。 HBsAg陽性.抗HBs陰性は.母子感染予防の失敗を示す(A1)。
付録：本文中の一部略語について。
HBV：hepatits B virus.B型肝炎ウイルス
LAM：ラミブジン.ラミブジン
LdT：テルビブジン.テルビブジン
TDF：テノフィルジソプロキシルフマレート.テノホビル
ETV：エンテカビル.エンテカビル
ADV：アデホビルジピボキシル.アデホビル
HBIG：HBV免疫グロブリン.B型肝炎免疫グロブリン