通常.血清HBsAg陽性が6ヶ月以上続くものを慢性HBV感染症と呼びます。中国には約1億2500万人の慢性HBV感染者がおり.その大半は母子感染または小児感染によるものです。B型肝炎ワクチンによるB型肝炎の感染予防効果はあるものの.感染者の裾野が広いため.小児の慢性HBV感染は依然として深刻な社会問題です。B型慢性肝炎とは.HBVの持続感染によって引き起こされる肝臓の慢性壊死性炎症を指し.血清HBV-DNAの上昇に伴うALT値の持続的あるいは断続的な上昇.あるいは肝生検による慢性肝炎（炎症性壊死スコアR4）などで明らかにされます。B型慢性肝炎は.肝硬変や肝細胞癌を引き起こす可能性があります。 B型慢性肝炎の自然経過の解明と新しい抗B型肝炎ウイルス薬の登場により.近年.B型慢性肝炎の治療・管理の考え方は大きく変わりつつあります。B型慢性肝炎に関するガイドラインやコンセンサスは.米国.欧州.アジア太平洋地域で発表・更新されており.中国では.中国医師会肝臓・感染症部会が「B型慢性肝炎の予防と治療に関するガイドライン」を作成し.2005年に発表しています。小児のB型慢性肝炎治療の新たな展開については.以下の通りである。(a) 小児の慢性HBV感染症の評価と治療の適応 慢性HBV感染症の患者の詳細な評価を行う必要がある。最初の評価では.系統的な病歴聴取と身体検査を行い.特に共感染.HBV感染の家族歴.肝臓癌の家族歴などの高リスク因子の有無に注意する必要がある。臨床検査では.肝疾患の程度の評価（ルーチンの血液検査.肝機能.プロトロンビン時間）.HBV複製マーカー（HBeAg/抗HBe.HBV-DNA）.HCV.HDV.HIVの同時感染の除外.ハイリスク要因を持つ人の肝癌の超音波検査が必要です。慢性肝炎の基準を満たす人には.肝生検を行い.炎症の等級付け.線維化の段階分け.他の肝疾患の原因の除外を行う必要があります。慢性HBV感染者でA型肝炎に対する免疫を持っていない人は.A型肝炎のワクチン接種を受けるべきです。 米国AASLDのガイドラインでは.HBV-DNA >105copies/mlを人為的な基準としている。我々のガイドラインではHBV-DNA≧104copies/mlをHBeAg陰性B型慢性肝炎における抗ウイルス治療の指標の一つとしている。いくつかの定量増幅法では102copies/mlのHBV-DNAを検出できるようになったが.この程度のHBV-DNAの臨床的意義は不明なので.結果は慎重に解釈する必要がある。 血清HBV-DNAが高値（>105copies/ml）で.ALT値が正常な「免疫寛容」状態のHBeAg陽性患者は.現時点では治療を検討すべきではないが.ALTは3〜6カ月ごとにフォローアップする必要がある。ALT値が上昇していることが判明した場合には.通常1～3ヶ月ごとに3～6ヶ月間.より詳細に経過観察する必要があります。ALTが正常上限の2倍以上持続的に上昇し.3ヶ月以上継続して観察してもHBeAg陽性でHBV-DNA>105copies/mlであれば.肝生検を検討し.抗ウイルス療法を行う。何年か安静にしていても肝疾患が反応することがあるので.不活性HBsAgキャリアは6〜12カ月ごとにALTの検査を行い.ALTの上昇が認められる場合は.血清HBV-DNA値も加えて.他の肝疾患原因の除外に注意しなければならない。肝機能低下の危険性のある慢性HBV感染症患児に対しては.ラミブジン抗ウイルス療法を直ちに開始する必要がある。 (ii) 治療目標 B型慢性肝炎治療の基本的な目標は.HBVを除去または永久的に抑制することにより.ウイルスの病原性や感染力を低下させ.肝臓の壊死性炎症を軽減または抑制し.病気の進行を遅らせたり止めたり.肝不全.肝硬変.肝細胞癌およびそれらの合併症を軽減・予防し.生活の質を改善し生存時間を延長させることにあります。抗ウイルス療法は.B型慢性肝炎の治療の鍵となります。 ③抗ウイルス治療薬 B型慢性肝炎の治療薬として世界で承認されているのは.一般的なインターフェロンやペグインターフェロンなどのインターフェロンと.ヌクレオシド類似薬のラミブジン.アデホビル.エンテカビル.チピフジン.テノホビルなどです。また.中国ではチミジンa1がB型慢性肝炎の治療薬として承認されています。このうち.一般的なインターフェロンは小児に広く使用されており.米国FDAは数年前からラミブジンを小児のB型慢性肝炎治療に承認し.最近アデホビルを12歳以上の小児に承認しました。しかし.現在の治療手段の長期的な有効性はまだ限られているため.治療を開始する前に.患者の年齢.重症度.有効性達成の可能性.潜在的な薬剤副作用や併存疾患.治療費.患者の希望などを考慮した個別の治療を検討する必要があります。インターフェロンaもラミブジンも.禁忌や前治療が奏効しない場合を除き.小児慢性B型肝炎の初期治療として使用することが可能です。 1. インターフェロンa ジェネリック・インターフェロンaは.最初に承認された抗HBV治療薬の1つです。その利点は.治療経過が明確であること.効果が比較的長期間持続すること.薬剤耐性変異株が存在しないことである。ALT高値の小児において.HBeAgクリアランス率は対照群で10％.インターフェロンa投与群で30％と.成人のB型肝炎治療と同様の効果が得られました。240人の小児を対象としたメタアナリシスでは.インターフェロンa治療は対照群に比べ.HBV-DNAとHBeAgクリアランスを増加させ（OR 2.2）.ALT正常化を促進した（OR 2.3） ことが示されました。中国では近年.数千人のB型慢性肝炎患者が遺伝子組み換えインターフェロンaで治療され.HBeAgとHBV-DNAの平均陰性化率は30〜40％でした。4〜8年間の追跡調査では.インターフェロンa治療後にHBe抗原が消失した患者の80％〜90％が依然としてHBe抗原陰性であることが判明しました。台湾の研究では.肝細胞癌の発生率もインターフェロンa治療群の方が対照群より低いことが示されましたが.ほとんどの研究では.インターフェロン治療はHBeAg血清学的転換を促進するだけで.治療の長期効果は不確実で.より詳細な評価が必要だと結論付けています。インターフェロンが有効な症例は.主に治療前のALT値が高く.血清ウイルス量が少なく.母子感染でない患者において見られる。HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者の約20％から40％で治療中に起こる「一過性」のALT上昇は.感染した肝細胞を攻撃する治療誘発免疫反応の結果であり.治療反応の前触れであると考えられています。小児に対する推奨用量は.3～6MU/m2.最大10MUで.週3回皮下投与されます。HBeAg陽性のB型慢性肝炎の推奨治療コースは.治療反応の有無にかかわらず16週間から6ヶ月で.HBeAg陰性のB型慢性肝炎では12ヶ月コースがより有益です。HBeAg陰性のB型慢性肝炎ではより長いコースが必要となるため.AASLDはインターフェロンa療法を推奨することを希望します。インターフェロンA療法終了後.6〜12ヶ月間経過観察を続け.反応の遅れを観察し.反応が持続しているかどうかを明らかにし.再治療や他の治療の必要性を判断する必要があります。 インターフェロンaは.ウイルス量が多く.免疫抑制のある人では効果が低くなります。ALTが正常な慢性HBV感染症の小児に対する治療も効果がなく.HBeAgクリアランス率は10％未満です。インターフェロンaは.治療中に肝炎を悪化させる可能性があるため.肝硬変のある患者には禁忌とされています。インターフェロンaには多くの副作用がありますが.その中でもインフルエンザ様症状.疲労.白血球減少.うつ病が最も一般的です。インフルエンザ様症状は1週間後に減少または消失する傾向がありますが.疲労.吐き気.脱毛.気分の落ち込みは治療期間中および治療終了後数週間持続することがあります。インターフェロンaは.基礎疾患である免疫疾患を再燃または悪化させる可能性もあります。成人のB型慢性肝炎の治療では.約1/3の患者さんで副作用のために用量を減らし.5%の患者さんで早期に治療を中止する必要があります。PEG化インターフェロンは.インターフェロンと.インターフェロンの吸収・排泄速度を遅くするためのペギル化グリコールが結合したもので.週1回の注射で投与でき.当初はC型慢性肝炎の治療薬として承認されていました。小児のB型慢性肝炎の治療については情報が少なく.承認されていませんが.小児のB型慢性肝炎の治療において.通常のインターフェロンaに代わる治療薬として期待できるのではないかと推測されることが多くなっています。小児でインターフェロンaの治療がうまくいかない場合は.ラミブジンで治療することができます。 ラミブジンの利点は.経口投与が可能で.忍容性が高いことです。この薬はインターフェロンaよりも作用の発現が早く.一方でインターフェロンaは肝硬変患者の脱血のリスクを増加させないので.ラミブジンは特に脱血した肝硬変や肝不全のリスクのある肝硬変の患者に適しています。2～17歳の小児におけるB型慢性肝炎の治療におけるラミブジンの推奨用量は3mg/kg/日であり.最大用量は100mg/日である。ラミブジン投与1年後のHBeAg転換率は23％であったのに対し.対照群では13％であった。HBeAg血清学的転換は，1年間治療を継続した小児の別の21%に生じた。 最近，慢性HBV感染症の小児におけるラミブジン治療中止後の有効性の持続性と長期安全性が報告された．3年後の追跡調査において，ラミブジン投与1年で中止した症例の82％，投与2年以上で中止した症例の90％でHBeAg血清転換が維持された。対照群では，自然に血清転換した症例の75％でHBeAgの血清転換が維持された。成長・発達への影響など長期投与に関連した副作用は認められず，投与中止後に重症肝炎を発症した症例はなかった。 現在.HBeAg陽性のB型慢性肝炎の推奨治療コースは.一般に1年以上とされています。
HBeAg転換が確立しているもの（検査間隔が2カ月以上）は.治療中止後の再発を抑えるために6カ月間治療を継続し.HBeAg転換のないものは.患者の臨床的／ウイルス学的反応と重症度によって個別に分析し.治療の中止または継続を決定する必要があります。 ラミブジンの長期投与は.耐性変異株を増加させます。成人の研究では.治療開始1年目で最大20％.治療開始5年目で最大70％の耐性変異株が報告されています。耐性変異株の出現は.一部の患者において疾患を悪化させる可能性があります。最も一般的な変異株はYMDD変異で.小児科のデータでは治療1年目の変異率は19％.治療2年目の変異率は64％となっています。変異型症例は非変異型症例に比べ治療効果が著しく低い。ラミブジン耐性株によるブレイクスルー感染を起こした場合.肝硬変のない免疫機能が正常な人は厳重な観察のもとで投与を中止し.肝硬変や免疫抑制の基礎疾患のある人は変異株に有効な他のヌクレオシドアナログに変更または追加する.という二つの選択肢がある。小児の安全性データはアデホビルのみ入手可能である。HBeAg陰性の患者は.1年以上治療する必要があります。理想的な治療期間は現時点では決定できず.治療のエンドポイントは患者の臨床反応と肝臓疾患の重症度に基づいて決定される必要があります。 免疫抑制のある患者さんには.ラミブジン療法が望ましいとされています。インターフェロンは.臓器移植患者には効果がない.あるいは有害であることが多い。HBsAg陽性で免疫抑制を受けている患者や化学療法を受けている患者は.ウイルスのリバウンドを注意深く監視する必要があり.ラミブジン療法は減弱が始まる前に速やかに開始しなければならない。 3.アデフォビル アデフォビル（ADV）はプリン体アナログで.数年前から成人の慢性HBV感染症における第一選択療法またはラミブジン抵抗例に対する治療薬として安全かつ有効な使用が承認されています。昨年.小児および青年を対象とした初の無作為化二重盲検プラセボ対照試験が発表され.米国の12施設および欧州の14施設において173名の患者さんが登録されました。試験対象者は.2～6歳（35名）.7～11歳（55名）.12～17歳（83名）の3つの年齢群に分けられました。アジア人患者は研究集団の約25％を占め.半数以上が以前に抗ウイルス療法を受けていました。90％以上がHBeAg陽性で.血清ALT値が正常上限の1.5倍を超える患者でした。患者は2：1の割合で治療群と対照群に無作為に分けられ.治療群と対照群では治療前のHBV-DNA濃度やその他の指標が同等であった。主要評価項目は.治療開始48週目にHBV-DNAが1000copies/ml未満に減少し.ALTが正常であることであった。ADVは12-17歳のグループで最も有効であった。48週間の治療終了時に主要治療エンドポイントを達成したのは.治療群の23％.プラセボ対照群の0％であった。すべての年齢層を一緒に分析した場合.治療群の19％が主要治療エンドポイントを達成したのに対し.プラセボ対照群では1.7％であった。7-11歳および2-6歳のADV群では.より多くの症例が主要治療エンドポイントを達成したが（7-11歳群：17％ vs. 0％.2-6歳群：13％ vs. 8％）.統計的有意差には達しなかった。 副次的評価項目は.HBV-DNA値の変化.ALT値の変化.HBeAgの消失と抗HBeの出現.HBsAgの消失などであった。治療期間を通じて.ADV投与群では全例でHBV-DNAの統計的に有意な減少が認められました。ALTの再発は.7-11歳および12-17歳の年齢層で.対照群よりもADV治療群で高かった（7-11歳層では58％対16％.12-17歳層では64％対22％）。治療群と対照群のHBeAg消失の割合や血清学的変換率に各年齢群との統計的な差はなかったが.治療群では16％.対照群では5％のE血清学的変換率があり.有効な傾向が見られた（p＝0.051）。S抗原のセロコンバージョンがADV群に1例発生した。 アデフォビルは，小児および青年において，軽度から中等度の副作用が報告されたのみで，治療との関連はなく，全般的に良好な忍容性を示した．また.本試験においてウイルス耐性は生じなかった。しかし.成人の試験では.1年間の耐性率が1％で.5年間の耐性率が29％に上昇したと報告されていることに留意することが重要です。ADVの効果の持続性.12歳未満の小児における有効性.長期投与による小児の変異の発生率などを検討するために.さらなる臨床試験が必要です。現在.肝硬変などの疾患がない限り.低年齢の小児に対する第一選択薬としては推奨されていません。 4.チミジンa1 チミジンa1は.人工的に合成された免疫調節薬である。中国で行われた臨床試験では.チミジンa1単独投与群のHBV-DNAおよびHBeAg転換率は47％.チミジンa1とインターフェロンa併用投与群のHBV-DNAおよびHBeAg転換率は61％.インターフェロンa単独投与群のHBV-DNAおよびHBeAg転換率は39％であることが示されました。チミジンa1を用いた海外の臨床試験では.一貫した結果が得られなかったが.メタアナリシスでは.治療終了時の奏効率はチミジンa1群と対照群に有意差はなかったものの.治療終了後6〜12カ月後にチミジンa1群の方が対照群より有意に高い晩期奏効率が得られていることが判明した。 チミジンa1は忍容性が高いため.抗ウイルス療法の適応がありながらインターフェロンaやラミブジンを投与できない.あるいは投与したくないHBeAg陽性のB型慢性肝炎患者を治療する際に使用することができる。投与は1日1回1.6mgを皮下投与し.12～14日後に週2回に変更し.6カ月間投与します。 ペグインターフェロンや他のヌクレオシドアナログなどの新しい薬剤は.小児の慢性HBV感染症では研究されていませんが.一般に成人の慢性B型肝炎と同様の効果があると考えられています。小児では.薬剤の長期安全性と薬剤耐性にもっと注意を払う必要があります。最近の長期追跡調査では.インターフェロン療法は未治療の小児と比較して.長期的な効果は限定的であることが示唆されています。したがって.長期的な治療効果に関する現在の限られたエビデンスと治療開始後のリスクの可能性を考慮し.一部の専門家は.潜在的または切迫した肝不全などの絶対的な適応がない限り.治療を推奨すべきではないと推奨しています。 5.併用療法 慢性HBV感染症に対する単剤療法が満足のいく結果でなかったことから.多くの研究が併用療法に目を向けている。インターフェロンとヌクレオシドアナログ.あるいは異なるヌクレオシドアナログの組み合わせは.耐性株の出現を抑える傾向を示していますが.HBeAg陽性または陰性の小児B型慢性肝炎の治療にインターフェロンとラミブジンの組み合わせ.あるいはラミブジンとADVの組み合わせは推奨するには充分ではありません。免疫寛容な小児慢性HBV感染症患者において.ラミブジン8週間投与後.インターフェロンとラミブジンの併用療法を10ヶ月行うことで.より良い結果を得た研究もありますが.症例数が少ないため.さらなる検証が必要です。 ラミブジンとチミジンa1の併用療法は.持続的奏効率を向上させることが報告されているが.やはりさらなる確認が必要である。 (治療中のモニタリング 抗ウイルス治療中は.関連する指標を定期的にモニタリングし.経過を観察する必要がある。ALTなどの生化学的指標は.治療開始後1カ月に1回.3回連続してモニターし.その後は病勢の改善に応じて少なくとも3カ月に1回モニターする。HBsAg.HBeAg.抗HBe.HBV-DNAなどのウイルス学的指標は.治療開始後3カ月に1回検査することが必要である。また.治療前及び治療期間中も患者の状態を観察すること。ラミブジンによる治療を受けている人は.必要に応じて血球数.クレアチニンリン酸値.血清クレアチニンをモニターする必要があります。 ALT値とHBVマーカー（HBV-DNAを含む）は.治療終了後最初の3カ月間は早期再発のために毎月モニターし.その後は3カ月ごと（肝硬変患者やHBeAg/HBV-DNA陽性が持続する患者）または6カ月ごと（治療反応性がある患者）モニターする必要があります。非奏功例では.奏功の遅れを判断するためにさらにモニタリングを行い.適応があれば再治療を行う必要があります。 まとめ 近年.小児のB型慢性肝炎の治療は大きく進歩している。血中ALTが正常上限の2倍以上上昇し.活発なウイルス複製が3ヶ月以上持続する慢性HBV感染症の2〜17歳の小児には.抗ウイルス療法を検討すべきである。2歳以上の小児にはラミブジンとインターフェロンの両方が考慮されるが，インターフェロンの副作用とラミブジン耐性に注意する必要がある。12歳以下の小児にはadvは効果が低いが，薬剤耐性の発生率は低い。なお.中国では今のところラミブジンの小児型はなく.現在の国内ガイドラインでは適応のある12歳以上の小児にのみ推奨されています。PEG化インターフェロンや.エンテカビル.チピフジン.テノホビルなどのヌクレオシドアナログは.小児慢性HBV感染症患者での研究は行われていない。様々な治療戦略のコストとベネフィットは.まだ深く評価されていない。免疫寛容期にある多数のキャリアやALT値が軽度（正常上限の2倍以下）に上昇したキャリアをより効果的に管理し.長期合併症を減らす方法は.さらに緊急の研究課題である。