B. 肝不全の分類と診断
(A) 分類
肝不全は.病理組織学的特徴と進行速度により.急性肝不全（ALF）.亜急性肝不全（SALF）.スローオン慢性肝不全（ACLF）.慢性肝不全（CLF）の4つに分類される。 不良（ACLF）と慢性肝不全（CLF）。急性肝不全は発症から2週間以内にII度以上の肝性脳症を特徴とする肝不全症候群.亜急性肝不全は発症から15d～26週以内に発症し.肝不全症候群はより急性である.遅発性急性（亜急性）肝不全は慢性肝疾患に基づく急性肝不全である。慢性肝不全は.肝硬変に基づく肝機能の減退が進行し.肝不全となるもので 慢性肝不全は.腹水や門脈圧亢進.凝固機能障害.肝性脳症などを主症状とする慢性肝不全であり.肝性脳症も含まれる。
(ii) 病期分類
臨床症状の重症度によって.亜急性肝不全と緩徐＋急性（亜急性）肝不全は.早期.中間.後期に分けられる。
1.早期
(1)明らかな食欲不振.嘔吐.腹部膨満などの激しい消化器症状を伴う極度の衰弱。(2) 進行性の黄疸（血清総ビリルビン171μmol/L以上または1日の上昇量17.1μmol /L以上）。(3) 出血傾向.30％＜プロトロンビン活性（PTA）≦40％。(4)肝性脳症や著しい腹水がない。
2.中等症。初期の肝不全の症状から.さらに病状が進行し.次の2項目のいずれかが出現する。
(1)II度以下の肝性脳症および/または明らかな腹水が出現する。
(2) 著しい出血傾向（出血斑.点状出血）があり.20％＜PTA≦30％である。
3. 進行期。中期の肝不全の症状に基づいて.さらに病勢が悪化し.次の3項目のいずれかが出現したもの。
(1) 肝腎症候群.上部消化管出血.重症感染症.電解質異常などの難治性合併症がある。
(2) III度以上の肝性脳症があること。
(3) 重篤な出血傾向（注射部位の点状出血等）があり.PTAが20％以下であること。
(C) 診断
1.臨床診断 肝不全の臨床診断は.病歴.臨床症状.補助的検査などを総合的に分析し.判断する必要がある。
(1) 急性肝不全：急性に発症し.2週間以内にII度以上の肝性脳症（IV度の分類[9]に従って分類されたもの）で.以下の症状を呈するもの (1) 明らかな食欲不振.腹部膨満.吐き気.嘔吐などの激しい消化器症状とともに極度の衰弱が見られる。(ii)黄疸が短期間に進行性で深まる。(3)PTA≦40％の著しい出血傾向を有し.他の原因が除外されたもの。(4)肝の収縮が進行しているもの。
(2) 亜急性肝不全：発症がより急性であり.15d～26週で以下の症状が現れるもの。明らかな消化器症状を伴う極度の脱力感。黄疸が急速に深まり.血清総ビリルビンが正常値の上限の10倍以上又は1日の上昇量が17，1μmol／L以上である。プロトロンビン時間の著明な延長.PTA≦40％.他原因を除外した場合。
(3)遅発性＋急性（亜急性）肝障害。慢性肝疾患を基礎に.急性肝機能低下の主な臨床症状が短期間で起こる。
(4) 慢性肝不全：肝硬変を基盤として.進行性の減退と肝機能の喪失が起こる。診断の主なポイントは 腹水などの門脈圧亢進の症状がある。(2）肝性脳症がある場合がある。血清総ビリルビンが上昇し.アルブミンが著しく低下している。凝固機能障害があり.PTA≦40％である。
2. 病理組織学的症状 病理組織学的検査は.肝不全の診断.分類.予後判定に大きな価値を持つが.肝不全患者の凝固機能は著しく低下しているため.肝穿刺を行うには一定のリスクがあり.臨床上特に注意しなければならない。肝不全（慢性肝不全を除く）では.肝組織学的に広範な肝細胞の壊死が観察され.その部位や程度は病因や経過によって様々である。壊死の範囲や程度により.大量壊死（肝実質の2/3を超える壊死）.亜大量壊死（肝実質の約1/2〜2/3）.融合壊死（隣接する肝細胞のパッチが壊死）.橋渡し壊死（より広範囲の融合壊死で肝実質が破壊）に分類される。肝不全の異なるステージの肝組織では.新旧の肝細胞の壊死の程度が異なる1回限りの病変や複数の病変が観察されることがある。現在のところ.肝不全の病因.分類.病期と肝組織学的変化との相関についてはコンセンサスが得られていない。中国ではB型肝炎ウイルス（HBV）感染による肝不全が最も多いことから.本ガイドラインではHBV感染による肝不全を例に.各種肝不全の典型的な病態を紹介する[10]。
(1) 急性肝不全：肝細胞が一回性の壊死を示し.壊死面積が肝実質の2/3以上；または亜質量壊死.または生存肝細胞の変性が激しく.肝類洞網状足場が非崩壊または不完全崩壊する橋渡し壊死を示す。
(2) 亜急性肝不全：新旧肝組織の程度が異なる亜質量壊死または橋渡し壊死.古い壊死部での網状繊維の崩壊またはコラーゲン繊維の沈着.細・小胆管過形成と胆汁鬱滞を伴う残存肝細胞の再生が程度の差はあっても見られる。
(3)遅発性プラス急性（亜急性）肝不全：慢性肝疾患の病理学的損傷を基盤として.程度の差こそあれ.肝細胞の新たな壊死病変が発生します。
(4) 慢性肝不全：主にびまん性肝線維化と異常結節の形成がみられ.肝細胞の壊死が不均一に分布することがある。
3. 肝不全の診断形式 肝不全は独立した臨床診断ではなく.機能的な判断である。臨床現場では.病因.臨床型.病期を含めた完全な診断が必要であり.例えば以下のフォーマットに従って記載することが推奨される。
(1)薬剤性肝炎-急性肝不全。
(2)ウイルス性肝炎.急性.E型-亜急性肝不全(中間期)
(3)ウイルス性肝炎.慢性.B型.ウイルス性肝炎.急性.E型-緩徐＋急性（亜急性）肝不全（早期）
(4) 肝硬変.住血吸虫症-慢性肝不全
(5) 亜急性肝不全（早期）-原因不明（入院診断）
原因不明（退院時診断）（疑われる原因にクエスチョンマークを記入し.貼る）
III. 肝不全の治療
(I) 総合的な内科的治療
現在.肝不全の内科的治療には.特異的な薬剤や手段が不足している。原則として.早期診断・早期治療を重視し.病因別に対応する総合的な治療手段を講じ.各種合併症の予防と治療を積極的に行う[11]。
1. 一般的な支持療法
(1) 体力消耗を抑え.肝臓への負担を軽減するためのベッドレスト(III)。
(2)病態の観察を強化する(III)。
(3) 高炭水化物.低脂肪.中程度の蛋白質の食事療法を行い.食事が不十分な患者には.1日の総カロリー摂取量が6272kJ（1500kcal）以上になるよう.毎日十分な輸液とビタミン補給を行う（Ⅲ）。
(4) 低蛋白血症を積極的に是正し.アルブミンや新鮮血漿を補充し.凝固因子を適宜補充する(Ⅲ)。
(水電解質・酸塩基平衡障害の是正に留意し.特に低ナトリウム血症.低クロルヒドリア症.低カリウム血症.アルカローシスの是正に努める(Ⅲ)。
(6) 消毒・隔離に留意し.口腔ケアを強化し.院内感染の発生を予防する(Ⅲ)。
2.病因・病態に対する治療
(1)HBVDNA陽性の肝不全患者には.インフォームドコンセントに基づき.以下の治療を行う。
ラミブジン.アデホビル.エンテカビル等のヌクレオシドアナログをできるだけ早期に適切に投与する［12］（Ⅲ）.ただし.その後の治療中のウイルス変異の可能性や薬剤中止後の増悪に注意する必要がある。2）薬物性肝障害では.まず肝障害を起こす可能性のある薬剤を中止し.アセトアミノフェン中毒によるものは.N-アセチルシステイン（NAC）を投与し.できれば肝障害発症前に活性炭内服＋NAC静脈内投与を行う（Ⅰ）。(3) キノコ中毒は.欧米の臨床経験[1]によれば.シリマリンやペニシリンGで治療可能である(III)。
(2) 免疫調節療法：副腎皮質刺激ホルモンの肝不全治療への応用については.まだ意見が分かれるところである。自己免疫性肝疾患や急性エタノール中毒（重症アルコール性肝炎）などの非ウイルス性感染性肝不全が適応となる。その他の原因による肝不全の初期段階でも.重篤な感染症や出血などの合併症がなく.病状が急速に進行する場合は.適宜使用することができる[13, 14]（III）。肝不全患者の生体の免疫機能を調整し.感染症などの合併症を軽減するために.チモシンα1などの免疫調整剤を適宜使用することができる（III）。
(3)肝細胞増殖促進療法。肝細胞の壊死を抑え.肝細胞の再生を促進するために.肝細胞増殖促進剤.プロスタグランジンE1リポソームなどの薬剤が適宜使用されますが（III）.その有効性はさらに確認が必要です。
(4）その他の治療：腸内細菌の転流や内毒素血症を抑えるために腸管微小生態系調整剤.ラクチュロースやラクチトールを適用したり.微小循環改善剤.NACや還元型グルタチオンなどの抗酸化剤を適宜治療に用いることができます（II-2）。
3. 合併症の予防と治療
(1）肝性脳症：①重症感染症.出血.電解質異常などの原因因子を除去する（III）。蛋白食を制限する（Ⅲ）。(腸内を酸性化し.アンモニア排泄を促進し.腸管由来の毒素の吸収を抑えることができるラクチュロースまたはラクチトールを経口または高濃度浣腸で投与する（III）。アルギニン.オルニチンメチル酸塩などのアンモニア低下剤を.患者の電解質・酸塩基平衡に応じて適宜選択する(III)。アミノ酸の不均衡を是正するため.分岐鎖アミノ酸または分岐鎖アミノ酸とアルギニンの混合物を適宜使用する(Ⅲ)。(6) 人工肝補助療法（本ガイドラインの人工肝の項を参照）。
(2)脳浮腫 頭蓋内圧が上昇している場合は.20％マンニトール.グリセロールフルクトースなどの高張性脱水剤を投与するが.肝腎症候群のある患者には慎重に使用する（Ⅰ）。ループ利尿薬（通常はフロセミド）を浸透圧脱水剤と交互に使用できる（Ⅲ） ③ 人工肝臓の補助療法（本ガイドラインの人工肝臓の項参照）。
(3)肝腎症候群 高用量ループ利尿剤ショック.フロセミドの連続注入が可能（Ⅲ）②水分摂取量を制限.24時間の総摂取量は尿量＋500～700mlを超えない（Ⅲ）。腎灌流圧が不十分な場合は.アルブミン増量やテルリプレシンなどの薬剤を追加しますが.急性肝不全の患者では.脳浮腫が増加するため.テルリプレシンを慎重に使用する必要があります。
(4) 感染症：①肝不全患者では.免疫機能の低下.腸内環境のアンバランス.腸管粘膜バリアの低下.手術の侵襲性などにより.一般的に二次感染を起こしやすいと言われています。(2) 肝不全患者における一般的な感染症は.自然腹膜炎.肺感染症.敗血症などである。
感染症.敗血症など。③感染症の病原体としては.大腸菌などのグラム陰性桿菌.ブドウ球菌.肺炎球菌などの細菌.嫌気性菌.腸球菌.シュードモナスなどの真菌が一般的である。感染症が発生したら.まず経験に応じて強力な抗菌剤を使用するか.抗菌剤を併用し.同時に微生物生態系調整剤を追加することが望ましい。抗菌剤の使用にあたっては.可能な限り病原体の分離と薬剤感受性試験を行い.薬剤感受性試験の結果に応じて投薬量を調整する（II-2）。また.二次感染の予防と対策に留意する。
(5)出血 門脈圧亢進型出血の患者に対しては.門脈圧を下げるために.成長阻害剤類似物質が好ましく.下垂体後葉ホルモン（または硝酸塩の併用）も使用できる（Ⅰ/Ⅲ）.3ルーメンチューブによる圧迫止血.内視鏡的硬化療法や結紮治療による止血も可能である。保存的内科治療が無効な場合は.緊急手術療法を行うこともあります（Ⅲ）。びまん性血管内凝固症候群の患者には.凝固因子を補うために新鮮血漿.プロトロンビノーゲン複合体.フィブリノーゲンの投与.血小板が著しく減少していれば血小板の輸血（III）.低分子ヘパリンや通常のヘパリンの少量投与を適宜行い.線溶亢進が認められる場合にはトラネキサム酸やヘモスティック芳香酸などの抗線溶薬の適用（III）などがあります。