承認日
改定日
ダポキセチン塩酸塩錠の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。 本製品は.泌尿器科医または男性医師の処方箋がないと購入できません
薬剤名
一般名：ダポキセチン塩酸塩錠
英語名：Dapoxetine Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Daboxiting Pian
原材料名
本製品の主成分は「ダポキセチン塩酸塩」です。
化学名：（+）-（S）-N，N-ジメチル-（α）-［2-（1-ナフトキシ）エチル］-ベンゼンメタンアミン 塩酸塩
化学構造式。
分子式：C21H23NO-HCl
分子量：341.88
物件紹介
本品はグレーのフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを除去すると白またはオフホワイトに見える。
効能・効果
本剤は.以下の条件をすべて満たす18歳以上64歳以下の早漏症（PE）の男性に適応を有しています。
-最小限の性的刺激のみによる性的満足の前に.膣内挿入前.挿入中.または挿入直後の持続的または反復的な射精；および
-早漏（PE）による著しい個人的苦痛または対人関係上の困難；および
-射精のコントロールが悪い。
[仕様】。］
C21H23NOに準拠 （1）30mg （2）60mg
用法・用量］
口から摂取する。 錠剤は丸呑みしてください。 患者さんは.少なくともコップ1杯の水で本剤を服用することをお勧めします。 失神やめまいなどの前駆症状による怪我をしないように心がけること。
成人男性（18歳以上64歳未満）
すべての患者に推奨される初回投与量は30mgで.性行為の約1～3時間前に服用する必要があります。 30mgで効果が不十分で.副作用が許容範囲内であれば.最大推奨用量である60mgまで増量できる。 最大用量の使用頻度は24時間に1回が推奨されている。
本剤は食前又は食後に服用することができる（薬物動態の項参照）。
医師が早漏症の治療に本剤を使用することを選択した場合.本剤による治療の最初の4週間または6回の治療投与後に.患者のリスクと便益のバランスを評価し.本剤による治療を継続するかどうか決定する必要があります。
高齢者(65歳以上)
65歳以上の患者集団における本剤の安全性及び有効性は.主にこの集団における使用に関するデータが極めて限られているため.評価されていない（「薬物動態」の項参照）。
子供および青年
本製品は18歳未満の方への使用はできません。
腎臓障害のある患者
軽度または中等度の腎障害のある患者が本製品を服用する場合.用量の調節は必要ないが.慎重に服用すること。 本製品は重篤な腎障害のある患者への使用は推奨されない（「薬物動態」の項参照）。
肝障害のある患者
軽度の肝障害のある患者には用量調節の必要はありません。本製品は中等度及び重度の肝障害（Child-PughクラスC）のある患者には禁忌です（薬物動態の項を参照）。
副反応】について］
臨床試験データ
本剤の安全性は.5つの二重盲検プラセボ対照臨床試験に参加した6081名の早漏症患者を対象に評価されました。 これらの評価対象者のうち.4222名に本製品が投与され.1615名に本製品30mgが必要に応じて.2607名に本製品60mgが1日1回投与された。
臨床試験において.意識消失を伴う失神が報告されており.本薬剤に関連する事象であると考えられます。 投与後3時間以内.初回投与後.あるいは臨床で行われた試験関連操作（採血.直立運動.血圧測定など）に伴って発生した症例が大半を占めた。 失神は多くの場合.前駆症状を伴います。
臨床試験において.起立性低血圧が報告されている。
臨床試験における主な副作用は.頭痛.めまい.吐き気.下痢.不眠.疲労感などでした（5％以上）。 投与中止に至った主な事象は.吐き気（投与群2.2％）.めまい（投与群1.2％）等であった。 表1は.これらの試験の治療群における1％以上の発現率の副作用を示したものである。
表1：本剤の5つの二重盲検プラセボ対照臨床試験の治療群における1％以上の発現率を示した有害事象
システム/臓器別分類
薬物有害反応 プラセボ
(n=1857)
本製品の割合
30mgをオンデマンドで投与
(n=1616)1
ベナドリル
60mgオンデマンド
(n=2106)1
ベナドリル
60mgを1日1回投与2
(n=502)
チェック
血圧の上昇3
0.2
0.4
1.1
2.2 神経系疾患
めまい4
頭痛
眠気5
震動
集中力不足
異常な感覚
2.2
4.8
0.6
0.2
0.5
0.3
5.8
5.6
3.1
0.5
0.4
0.4
11.0
8.8
4.8
0.9
0.8
0.8
14.9
11.2
4.0
1.6
2.6
1.2 目の病気
目のかすみ 6
0.4
0.2
0.6
2.0 耳と迷走神経障害
耳鳴り
0.4
0.2
0.5
1.2 呼吸器.胸部.縦隔の障害
副鼻腔のうっ血
あくび
0.3
0
0.7
0.4
1.0
0.9
1.6
1.2 消化器系疾患
吐き気
下痢症7
腹痛8
ドライマウス
嘔吐
消化不良
鼓腸
便秘
膨満感
2.2
1.7
1.2
0.7
0.4
0.4
0.1
0.3
0.3
11.0
3.5
2.2
1.2
1.0
0.9
0.4
0.3
0.1
22.2
6.9
2.6
2.6
2.3
1.4
0.9
0.4
0.6
17.1
9.4
4.4
3.4
1.8
0.8
1.4
1.8
1.0 皮膚・皮下組織障害
多汗症
0.2
0.8
1.2
3.0 血管障害
フラッシング9
0.3
0.9
1.3
1.4 全身性疾患と投与部位の条件
疲労度
イラつき
1.2
0.8
2.0
0.1
4.1
1.1
9.2
3.6 生殖器・乳房障害
勃起不全
1.6
2.3
2.6
1.2 精神障害
インソムニア10
不安
過敏症11
性欲減退12
うつ病13
感情的な無関心14
異常な夢15
1.6
0.5
0.5
0.4
0.6
0.1
0.3
2.3
1.1
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
4.3
2.0
1.2
0.9
0.9
0.2
0.4
9.0
2.2
3.0
1.4
1.2
1.0
2.01 治療を受けなくなった患者さんが1名いる
2 治療期間は最大70日。
3 拡張期血圧の上昇.立位血圧の上昇も含まれます。
4 位置性めまい.労作性めまいも含まれます。
5 過眠症や突発性睡眠障害も含まれます。
6 視覚障害も含む
7 排便時の切迫感も含む
8 心窩部痛.胃部不快感.腹部不快感.上腹部不快感も含む。
9 ホットフラッシュも含む
10 中間期不眠症.早期不眠症も含む。
11 興奮や落ち着きのなさも含む
12 また.性欲の欠如も含まれる。
13 また.うつ病の影響も含まれる。
14 無関心も含む
15 悪夢も含む
表2には.投与群の被験者に発現したその他の副作用（発現率1％）を示した。
表2：本剤の5つの二重盲検プラセボ対照臨床試験における治療群での発現率が1％以上の有害事象
システム/臓器別分類
薬物有害反応 心臓疾患
頻脈1
洞性徐脈
副鼻腔停止 神経系疾患
意識レベルの低下2
味覚の異常
眠気
シンコペア3
じっとしていられない 目の障害
瞳孔散大
目の痛み 耳・迷走神経障害
めまい 皮膚・皮下組織障害
掻痒感
冷汗 血管障害
低血圧症
収縮期高血圧症 全身性疾患及び投与部位の状態
弱さ
異常な感覚
あつさかん
緊張と不穏
中毒症状 生殖器・乳房障害
射精ができない
男性器障害4
男性生殖器の知覚異常 精神障害
ユーフォリア
気分の変化
精神錯乱
睡眠障害
歯ぎしり障害
オリエンテーション障害
ハイパー・ヴィジランス
異常な思考1には心拍数の増加も含まれる
2 鎮静状態も含む
3 血管迷走神経性失神も含まれます。
4 性的快楽障害も含む（同じく全身臓器分類「精神障害」より）
長期非盲検試験で報告された副作用は.二重盲検試験で観察されたものと一致しており.それ以上の副作用は報告されていない。
禁忌事項
本製品は.ダポキセチン塩酸塩または賦形剤に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌とされる。
重大な心臓病変のある患者［例：心不全（NYHAクラスII～IV）.永久ペースメーカーで治療できない伝導異常（グレード2または3の房室ブロックまたはシックサイナス症候群）.重大な心筋虚血および弁膜症］には禁忌とされている。
本製品は.モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）との併用およびモノアミン酸化酵素阻害剤の治療中止後14日以内には使用しないでください。 同様に.モノアミン酸化酵素阻害剤も本製品を中止してから7日以内には使用しないでください（薬物相互作用の項参照）。
本製品はチオリダジンとの併用およびチオリダジン投与中止後14日以内には使用しないでください。 同様に.チオリダジンの投与中止後7日以内には投与しないこと（薬物相互作用の項参照）。
本品は.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤［選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）.5-ヒドロキシトリプタミンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）.三環系抗うつ剤（TCA）］又は5-ヒドロキシトリプタミン作用を有する他の薬剤／ハーブ［L-トリプトファン.トレプロスチン.トラマゾール.リネゾリド.リチウム.オンマイセス抽出物など（注）］とともに使用しないで下さい。 また.これらの薬物を中止した後.14日以内に服用すること。 同様に.これらの薬/ハーブは.本製品を中止した後7日以内に服用してはいけません（「薬物相互作用」の項を参照）。
ケトコナゾール.イトラコナゾール.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ネファゾドン.ナフェナビル.アタザナビルなどの強力なチトクロームP450 3A4阻害剤を併用している患者には本製品は禁忌とされています。
本製品は.中等度から重度の肝障害のある患者には禁忌である。
[注意事項】をご覧ください。］
一般的な注意事項
本製品は.早漏の男性にのみご使用ください。 早漏でない男性における本製品の安全性は不明であり.この集団における本製品の射精遅延効果に関するデータもありません。
患者さんは.効果が不明であり.重篤な有害事象が発生する危険性があるため.「娯楽用医薬品」と一緒に服用しないようお願いします。 覚醒剤の使用
患者には.覚醒作用を有する向精神薬管理物質と本製品を併用しないよう指導している。 ケタミン.メトキシメタンフェタミン.リゼルグ酸ジエチルアミドなどの5-ヒドロキシトリプタミン活性を有する向精神薬規制物質は.本製品と併用すると重大な副作用を引き起こす可能性があります。 不整脈.高体温症.5-ヒドロキシトリプタミン症候群などがあります。 眠気やめまいは.麻薬やベンゾジアゼピン系などの鎮静作用のある精神作用のある規制薬物の併用で悪化することがあります。
アルコー ル
本剤とアルコールの併用は.アルコールに関連する神経学的認知作用を増悪させ.また神経心血管系の副作用（失神等）を増悪させる可能性があり.したがって不慮の事故のリスクも高めるため.患者は本剤服用中のアルコール摂取を避けることが望ましいと考えられます。
シンコペ
本製品を使用すると.失神やめまいを起こすことがあります。
本剤の臨床開発プログラムにおいて.失神（意識消失を特徴とする）の発現率は試験集団によって異なり.プラセボ対照の第III相臨床試験では被験者の0.06％（30mg）から0.23％（60mg）.非早漏の健康人を対象とした第I相臨床試験では被験者の0.64％（全用量を含む）となっています。 ).
吐き気.めまい.発汗などの前駆症状は.プラセボ群より製品群で高い割合で報告されました。 第3相試験において.本剤30mg投与時の吐き気の発現率は11％.めまいの発現率は5.8％.発汗の発現率は0.8％でありました。 第3相試験において.本剤60mg投与時の吐き気の発現率は21.2％.めまいの発現率は11.7％.発汗の発現率は1.5％でありました。 また.1日の最大投与量である60mgを超える用量を投与された群では.より高い発生率が認められ.失神およびその前駆症状の発生率は用量依存的である可能性が示されました。
臨床試験で観察された失神（意識消失を特徴とする）の症例は.病因がすべて血管迷走神経反射と考えられ.その多くは投与後3時間以内.初回投与後.あるいは臨床で行われた試験関連操作（採血.直立運動.血圧測定など）に伴って発生しました。 吐き気.めまい.ふらつき.動悸.脱力感.錯乱.発汗などの前駆症状は.一般的に投与後3時間以内に起こり.多くの場合.失神に先行して起こります。 本剤投与中はいつでも失神（前駆症状の有無にかかわらず）を起こす可能性があることを患者が認識する必要がある。 処方者は.意識消失による転倒で重傷を負う可能性を減らすために.十分な水分補給を維持することの重要性と前駆症状を認識する方法を患者に伝える必要があります。 前駆症状の可能性がある場合には.症状が消失するまで.直ちに頭を低くするように横になるか.座って膝の間に頭を入れるようにし.失神や他の中枢神経系（CNS）作用が生じた場合に怪我につながる可能性のある状況（運転や危険な機械の操作など）を避けるように警告する必要があります。
本剤とアルコールの併用は.神経心臓血管系の有害事象（失神等）のリスクを高めることにより.不慮の事故が発生する可能性があります。 そのため.患者さんはアルコールと一緒に摂取しないようご注意ください。
心血管系リスクファクターを有する患者さん
心血管疾患の基礎疾患を有する被験者は.第III相臨床試験には登録されませんでした。 基礎的な器質的心血管系疾患（例：明確な流出路閉塞.心臓弁膜症.頸動脈狭窄.冠動脈疾患を有する患者）は.失神に起因する心血管系の有害反応のリスクが高い（心原性失神とその他の原因による失神）。 このリスクの増加が.心血管疾患の基礎疾患を持つ患者における血管迷走神経性失神のリスクと解釈できるかどうかを実証するデータは不十分です。
その他の性機能障害
治療前に医師は.勃起不全を含む他の性機能障害について患者を注意深く診察する必要があります。 本製品は.PDE5阻害剤を使用している勃起不全（ED）の男性には使用しないでください（［薬物相互作用］を参照）。
起立性低血圧
治療を開始する前に.処方する医師は.直立事象の病歴を含め.患者の慎重な身体検査を行う必要があります。 治療開始前に立位反応検査（横臥位と立位での血圧と脈拍）を実施すること。 直立耐性反応の既往歴がある場合.またはそれが疑われる場合は.本製品を避ける必要があります。
臨床試験において.起立性低血圧が報告されている。 処方者は.前駆症状（例えば.立ち上がった直後にめまいがする）が起こる可能性がある場合.症状が消失するまで.直ちに頭を他の部分より低くするように横になるか.座って膝の間に頭を置くように患者にあらかじめ伝えておく必要があります。 また.処方者は患者に.長時間横になったり座ったりした後.すぐに立ち上がらないように助言する必要があります。 また.血管拡張作用を有する薬剤（α-アドレナリン受容体拮抗薬.硝酸薬.ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬等）を服用している患者には.耐立性が低下する可能性があるので.本剤を処方する際には注意が必要である。
中等度のチトクロームP450 3A4阻害剤
エリスロマイシン.クラリスロマイシン.フルコナゾール.アミプレナビル.フロセミビル.アリピタント.ベラパミル.ジルチアゼムなどの中等度のチトクロームP450 3A4阻害剤との同時投与は30mgまでにとどめ.慎重に投与してください。
強力なチトクロームP450 2D6阻害剤
チトクロームP450 2D6強力阻害剤を併用している患者やチトクロームP450 2D6の弱い代謝物が知られている患者において60mgに増量する場合.曝露量が増加し.最終的に用量依存性の副作用の発生率および重症度が高くなる可能性があるので.注意が必要である。
自殺・自殺願望
大うつ病やその他の精神疾患を持つ小児および青年を対象とした短期的な研究では.抗うつ薬（選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬を含む）は.プラセボと比較して自殺思考や自殺行動のリスクを高める可能性があることが分かっています。 短期的な研究では.24歳以上の成人において.抗うつ剤がプラセボと比較して自殺行動のリスクを高めることは確認されませんでした。 本製品の早漏症に対する臨床試験では.応急処置において明確な自殺行動は認められませんでした。
マニア
本剤は.躁病・軽躁病又は双極性障害の既往歴のある患者には使用しないこと。また.これらの症状を呈している患者には使用を中止させること。
てんかん
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤は.発作の閾値を下げることがあるので.発作を呈している患者には本剤の投与を中止し.不安定なてんかんの患者には本剤の投与を避けることが望ましい。 てんかんがコントロールされている患者さんは.注意深く観察してください。
18歳未満の小児および青年への使用
本製品は.18歳未満の方には使用しないでください。
うつ病や精神疾患の併存
うつ病の徴候や症状がある男性は.本剤の投与前に.診断されていないうつ病性障害を除外するために評価する必要があります。 選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含む抗うつ剤の併用は禁止されています。 うつ病や不安神経症の治療を中断して.早漏のために本製品を服用することは推奨されません。 本剤は精神疾患を適応としていないため.精神疾患（統合失調症等）の男性や.うつ病を合併した精神疾患の患者には.うつ病に伴う症状の悪化が否定できないため.使用しないこと。 これは.根本的な精神疾患の結果である場合もあれば.投薬の結果である場合もあります。 患者さんは.つらい考えや感情をいつでも報告し.うつ病の徴候や症状が悪化した場合には服用を中止するよう.医師から勧められるはずです。
出血
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤による治療中に異常出血が報告されています。 特に.血小板機能に影響を与えることが知られている薬剤（非定型抗精神病薬及びフェノチアジン系薬剤.アセチルサリチル酸.非ステロイド性抗炎症薬［NSAIDs］.抗血小板薬等）又は抗凝固剤（ワルファリン等）を併用している患者.出血又は凝固障害の既往歴がある患者では.本剤の服用には注意が必要である。
腎障害
本製品は重篤な腎障害のある患者への使用は推奨されず.軽度または中等度の腎障害のある患者には注意して使用する必要があります。
製造中止の影響
慢性うつ病に対する選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤の長期投与の突然の中止により.不安な心理状態.イライラ.多幸感.めまい.感覚異常（電気けいれん知覚など）.不安.混乱.頭痛.眠気.気分変動.不眠.軽い躁状態などが起こることが報告されています。
しかし.早漏症の患者を対象に実施した1日1回60mgまたはオンデマンド62日間投与の中止効果を検討した二重盲検臨床試験では.中止症候群は認められず.本剤1日1回投与後にプラセボに変更した患者において.軽度または中程度の不眠とめまいの発現率が増加したことが唯一の離脱症状の根拠とされました。 また.30mgと60mgを必要に応じて24週間投与し.その後1週間の中止評価期間を設けた二重盲検臨床試験でも.一貫した結果が得られています。
他の選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤と同様に.本剤の使用により.瞳孔散大や眼痛などの眼反応が多く認められています。 本製品は.眼圧が高い患者や閉塞隅角緑内障のリスクのある患者には慎重に使用する必要があります。 子供の手の届かないところに置いてください。
妊娠中・授乳中の方へ
本製品は.女性への使用はできません。
妊娠
本製品を100 mg/kg（ラット）または75 mg/kg（ウサギ）まで投与したラットおよびウサギでは.催奇形性.胚毒性および胎児毒性は確認されていない。
臨床試験データベースから現在入手可能な限られた観察データに基づくと.ダポキセチン投与に伴う妊娠母体への影響に関する証拠はありません。 妊婦を対象とした十分な数の対照試験は実施されていない。
授乳期
ダポキセチンまたはその代謝物がヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
小児用】について］
本製品は.18歳未満の方には使用しないでください。
老人用】について］
65歳以上の患者さんにおける本製品の安全性および有効性は.主にこの集団における本製品の使用に関するデータが極めて限られているため.評価されていません。
ダポキセチン塩酸塩60mgを用いた単回投与の臨床薬理試験の解析では.薬物動態パラメータ（Cmax.AUCinf.Tmax）に健康な高齢男性と健康な若年男性の間で有意差は認められなかった。
[薬物相互作用］。
モノアミン酸化酵素阻害剤との相互作用の可能性
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤とモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を併用する患者において.高熱.強直.ミオクローヌス.バイタルサインの急変動を伴う自律神経不安定症.せん妄や昏睡に移行する極度の多幸感を含む精神状態の変化などの重大な（時に致命的な）反応が報告されています。 これらの反応は.最近.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤を中止し.モノアミン酸化酵素阻害剤による治療を開始した患者においても報告されています。 神経遮断薬の悪性症候群と類似した特徴を示す症例もあった。 動物モデルにおいて.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤とモノアミン酸化酵素阻害剤を併用したデータから.これらの薬剤は血圧上昇と行動覚醒の誘発において相乗効果を持つ可能性が示唆されています。 したがって.モノアミン酸化酵素阻害剤との併用およびモノアミン酸化酵素阻害剤治療中止後14日以内には使用しないでください。 同様に.モノアミン酸化酵素阻害剤も本剤投与中止後7日以内には使用しないこと（禁忌の項参照）。
チオリダジンとの相互作用の可能性
チオリダジン単独では QTc 間隔を延長し.重篤な心室性不整脈を引き起こす可能性がある。 本剤のようにチトクロームP450 2D6アイソザイムを阻害する薬剤は.チオリダジンの代謝を阻害し.チオリダジン濃度の上昇を招き.QTc間隔の延長を増加させることがあります。 本製品はチオリダジンとの併用.またはチオリダジンの治療を中止してから14日以内には使用しないでください。 同様に.チオリダジンの投与中止後7日以内は使用しないこと（禁忌の項参照）。
5-ヒドロキシトリプタミン作用のある薬/ハーブ
他の選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤と同様に.5-ヒドロキシトリプタミン作用を有する薬剤／ハーブ（モノアミン酸化酵素阻害剤.L-トリプトファン.トラプロタン.トラマドール.リネゾリド.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.5-ヒドロキシトリパミンノレピネフリン再取込阻害剤.リチウム.オニコマイシン抽出物（セイヨウキズタ）など） との併用により5-HDが発症しうることがあるため。 ヒドロキシトリプタミン作用が起こるように 本剤は.他の選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.モノアミン酸化酵素阻害剤又は5-ヒドロキシトリプタミン関連作用を有する他の薬剤・生薬と併用してはならない。また.これらの薬剤・生薬の服用中止後14日以内に服用してはならない。 同様に.これらの薬/ハーブは.製品の使用を中止してから7日以内に服用してはいけません（禁忌の項を参照）。
中枢神経系作用薬
本剤と中枢神経系作用薬との併用については.早漏症患者を対象とした系統的な評価は行われていない。 従って.これらの薬剤との併用が必要な場合には.患者への投与に注意が必要である。
ダポキセチン塩酸塩に対する併用薬物の影響
ヒトの肝臓.腎臓および腸のマイクロソームを用いたin vitroの研究では.ダポキセチンは主にチトクロームP450 2D6.チトクロームP450 3A4およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ1（FMO1）で代謝されることが示されている。 したがって.これらの酵素の阻害剤は.ダポキセチンのクリアランスを減少させる可能性があります。
強力なチトクロームP450 3A4阻害剤
ケトコナゾール（200mg 1日2回，7日間）は，ダポキセチン（60mg単回投与）のCmaxおよびAUCinfをそれぞれ35%および99%増加させることができた． 非共役ダポキセチン及びデスメチルダポキセチンの作用を考慮し.チトクロームP450 3A4の強力な阻害剤を投与した場合.活性画分（非共役ダポキセチン及びデスメチルダポキセチンの合計）の最高血中濃度が約25%増加し.AUCが2倍になる可能性がある。 このような増加は.主に機能的な酵素であるチトクロームP450 2D6を欠く患者.すなわちチトクロームP450 2D6の弱い代謝物.またはチトクロームP450 2D6の強い阻害剤との同時投与などの特定の患者において顕著である可能性があります。
したがって.ケトコナゾール.イトラコナゾール.リトナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ネファゾドン.ナフェナビル.アタザナビル等を併用している患者には禁忌となる。
また.グレープフルーツジュースは強力なCYP3A4阻害剤であり.本剤投与前24時間は避けること（【禁忌】参照）。 中等度のチトクロームP450 3A4阻害剤
エリスロマイシン.クラリスロマイシン.フルコナゾール.アミプレナビル.フロセミビル.アリピタント.ベラパミル.ジルチアゼムなどの中程度のチトクロームP450 3A4阻害剤の併用は.特にチトクロームP450 2D6 の弱い代謝体ではダポキセチンおよびデスメチルダポキセチンへの曝露を著しく増加させる可能性もあります。 したがって.これらの薬剤と併用する場合は.本剤の最大投与量を30mgに制限し.注意を促しています。
チトクロームP450 2D6を強力に阻害する。
フルオキセチン（60mg/日.7日間）とダポキセチン（60mg単回投与）を併用した場合.後者のCmax及びAUCinfはそれぞれ50％及び88％増加することが示された。 非共役ダポキセチン及びデスメチルダポキセチンの作用を考慮し.チトクロームP450 2D6の強力な阻害剤を投与した場合.活性画分（非共役ダポキセチン及びデスメチルダポキセチンの合計）の最高血中濃度が約50%上昇し.AUCが2倍になる可能性がある。 この活性画分の最高血中濃度およびAUCの上昇は.チトクロームP450 2D6の弱い代謝物で予想されるものと同様であり.用量依存的な有害事象の発生および重篤度を増加させる可能性があります。 したがって.チトクロームP450 2D6の強力な阻害剤を服用している患者やチトクロームP450 2D6の弱い代謝が知られている患者において.60mgへの増量は慎重に検討する必要があります。
ホスホジエステラーゼ阻害剤5型
本剤は.5型ホスホジエステラーゼ阻害剤を使用している患者では.立ち上がり耐性が低下する可能性があるため.使用しないでください。 ダポキセチン（60mg）とタダラフィル（20mg）およびシルデナフィル（100mg）との併用による単回投与クロスオーバー試験で薬物動態を評価した。 タダラフィルは.ダポキセチンの薬物動態に影響を与えなかった。 シルデナフィルはダポキセチンの薬物動態を穏やかに変化させますが（AUCinfで22％.Cmaxで4％の増加）.この効果は臨床的に重要ではありません。
本剤とホスホジエステラーゼ5型阻害剤との併用により.直立性低血圧を起こす可能性がある。 5型ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用による早漏及び勃起不全の併発患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
ダポキセチン塩酸塩の併用薬への影響について
タムスロシン
毎日タムスロシン治療を受けている患者に本剤30mg又は60mgを併用（単回又は複数回）しても.タムスロシンの薬物動態に変化はない。 タムスロシンとの併用により.タムスロシンの立脚耐性は変化せず.タムスロシン30mg又は60mgとの併用による立脚効果はタムスロシン単独の場合と変わらないが.αアドレナリン受容体拮抗剤で治療中の患者では.立脚耐性が低下する可能性があるので慎重に使用すること。
チトクロームP450 2D6で代謝される薬物
デキシプラミン50mgを単回投与後.本剤を複数回（60mg/日.6日間）投与することにより.デキシプラミン単独投与と比較して.CmaxおよびAUCinfの平均値をそれぞれ約11％および約19％増加させることができました。 また.ダポキセチンは.チトクロームP450 2D6で代謝される薬物の血漿中濃度を同程度に上昇させることができた。 この増加は.臨床的にはあまり重要ではありませんでした。
チトクロームP450 3A4で代謝される薬物
本剤の複数回投与（60 mg/日，6日間）により，Midazolam（8 mg単回投与）のAUCinfを約20％（-60～＋18％）減少させることができた。 ミダゾラムのこの作用の臨床的意義は.ほとんどの患者にとって小さいものです。 チトクロームP450 3A4代謝に依存し.治療域の狭い薬剤を併用している患者さんでは.チトクロームP450 3A4活性の増強が臨床的に重要である可能性があります。
チトクロームP450 2C19で代謝される薬物
本剤の複数回投与（60mg/日.6日間）は.オメプラゾール（40mg単回投与）の薬物動態に影響を与えない。 ダポキセチンは他のチトクローム P450 2C19 基質の薬物動態に影響を与える可能性は低い。
チトクロームP450 2C9で代謝される薬物
本剤の複数回投与（60mg/日.6日間）により.グリベンクラミド（5mg単回投与）の薬物動態及び薬力学に影響を与えないこと。 ダポキセチンは他のチトクローム P450 2C9 基質の薬物動態に影響を与える可能性は低い。
タイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤
単回投与クロスオーバー試験において.ダポキセチン（60mg）はタダラフィル（20mg）またはシルデナフィル（100mg）の薬物動態に影響を与えなかった。
ワーファリン
本剤のワルファリン長期投与に対する影響を評価するデータはないため.ワルファリン長期投与中の患者には慎重に使用すること（「注意事項」の項参照）。 薬物動態試験において.ダポキセチン（60mg/日.6日間）は.ワルファリン（25mg単回投与）の薬物動態及び薬力学（PT又はINR）に影響を与えなかった。
アルコール
0.5g/kgのアルコールを単回で併用してもダポキセチン（60mg単回投与）とアルコールの薬物動態に影響はないが.本剤とアルコールの併用により眠気の発現率が上昇し.自己評価の覚醒度が有意に低下することが報告されている。 認知機能障害の薬力学的測定（数値覚醒速度.数値記号置換試験）でも.アルコールまたは本剤単独ではプラセボと比較して有意差は認められなかったが.本剤とアルコールとの併用ではアルコール単独と比較して統計的に有意な差が認められた。 アルコールと本製品の併用により.次の副作用の発生率または重症度が増加する可能性があります：めまい.眠気.反応の鈍さ.判断力の変化。 また.本剤とアルコールの併用は.失神等の神経心臓血管系の副作用を増強することにより.不慮の事故のリスクを高める可能性があるため.本剤服用中はアルコールを控えるよう患者に指導してください。
[薬物の過剰摂取】です。］
臨床試験において.過量投与の報告はない。
本剤を1日240mg（120mgを3時間間隔で2回）まで投与した臨床薬理試験において.予期せぬ有害事象は認められませんでした。 一般に.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤の過量投与による症状は.眠気などの5-ヒドロキシトリプタミンを介した副作用.吐き気や嘔吐などの消化器障害.頻脈.振戦.多幸感.めまいなどです。
過量投与の場合.必要に応じて標準的な支持手段をとること。 ダポキセチン塩酸塩の高い蛋白結合率と大きな分布容積により.集中的な利尿.透析.輸血.血液交換療法は効果が期待できない。 本製品には特定の解毒剤はありません。
薬理学・毒性学
薬理効果
ダポキセチンはIC50が1.12nMの強力な選択的5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor（SSRI）で.その主要代謝物は原薬と等量（例：デスメチルダポキセチン（IC50＜1.0nM）およびジメチルダポキセチン（IC50＝2.0nM））または弱（例：メトキセタミンダポキセチン.IC50＝282nM）であり.原薬と同等であります。
ヒトの射精は.主に交感神経系が介在しています。 射精の反射経路は.脳幹を介する脊髄反射中枢に由来し.最初はいくつかの脳核（内側視索前核と下室傍核）から影響を受ける。
ダポキセチンの早漏治療における作用機序は.5-ヒドロキシトリプタミンの神経細胞再取込みを阻害することにより.シナプス前およびシナプス後受容体における神経伝達物質の作用を増強することと関連していると考えられます。
ラットでは.ダポキセチンは.外側傍大脳核（LPGi）が必須脳構造である脊髄上皮レベルで作用して射精駆動反射を抑制する。 精嚢.精管.前立腺.尿道球筋.膀胱頸部を支配する節後交感神経線維により.これらの器官が協調して収縮し.射精を達成することができます。 ダポキセチンはラットの射精反射を調節することができる。
毒性試験
遺伝毒性：ダポキセチンはAmes試験.in vitroマウスリンパ腫tk試験.チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるin vitro染色体異常試験及びin vitroマウス小核試験において陰性であった。
生殖毒性：ダポキセチンは雄ラット及び雌ラットの生殖能力.生殖機能及び生殖器官の形態に大きな影響を与えず.ラット及びウサギにおいて胚・胎児毒性は観察されなかった。
発がん性：ラットにダポキセチン225mg/kg/日を2年間経口投与（雄の臨床最高用量60mgの約2倍の曝露）しても.発がん性は認められませんでした。 200 mg/kg.4ヶ月間投与しても.腫瘍形成は見られなかった。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
ダポキセチンは経口投与後.速やかに吸収され.約1～2時間後に最大血漿中濃度（Cmax）に達します。 絶対的バイオアベイラビリティは42％（範囲15-76％）である。 空腹時にダポキセチン30mg及び60mgを単回経口投与した後.血漿中濃度はそれぞれ1.01時間及び1.27時間後にピークに達した（それぞれ297ng/ml及び498ng/ml）。
高脂肪食の摂取はダポキセチンのCmaxを10％.AUCを12％減少させ.ピーク濃度までの時間をわずかに遅らせたが.高脂肪食の摂取は吸収の程度に影響を与えなかった。 これらの変化はいずれも臨床的に重要なものではありません。 本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。
流通
In vitroでは.99%以上のダポキセチンがヒト血清タンパク質と結合する。 活性代謝物であるデスメチルダポキセチンのタンパク質結合率は98.5％である。 ダポキセチンのヒトにおける平均定常分布容積は162Lで.急速に分布する。ダポキセチンの静脈内投与による平均半減期は.初期0.10時間.中間2.19時間.終期19.3時間と推定されている。
メタボリズム
In vitroの研究では.ダポキセチンは肝臓と腎臓のいくつかの酵素系.主にチトクロームP450 2D6.チトクロームP450 3A4およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ1（FMO1）によって除去されることが示されています。 14C-ダポキセチンの代謝を調べた臨床試験では.ダポキセチンは経口投与後.主に以下の生変換経路を経て.様々な代謝物に広範囲に代謝された：N末端酸化.N末端脱メチル化.ナフチル水酸化.グルコシノレートおよび硫酸化。 経口投与後.血流に吸収される前に初回通過代謝があることを示す証拠がある。
血漿中では主にダポキセチンとダポキセチン-N-オキサイドが循環している。 その他の代謝物としては.デスメチルダポキセチンがあり.ダポキセチンと同等の活性を持ち.ビスデスメチルダポキセチンはダポキセチンの約50％の活性を持ちます。 活性と血漿中未結合濃度を考慮すると.デスメチルダポキセチンのみが生体内でダポキセチンの活性を増加させることがわかる。
排泄物
ダポキセチンの代謝物は.主に抱合体として尿中に排出されます。 尿中にプロトタイプの物質は検出されなかった。 ダポキセチンは.投与24時間後の血中濃度が低い（ピーク濃度の5％未満）ことからもわかるように.速やかに排出されます。 ダポキセチンの連日投与で薬物蓄積は最小限です。 経口投与時の終末半減期は約19時間である。 デスメチルダポキセチンの半減期はダポキセチンの半減期とほぼ同じである。
特殊な集団における薬物動態
エスニシティ
ダポキセチン60mgを単回投与した臨床薬理試験の解析では.白人.黒人.ヒスパニック.アジア人の間で統計的に有意な差は認められませんでした。 日本人と白人におけるダポキセチンの薬物動態を比較した臨床試験では.日本人は体重が少ないため.ダポキセチンの血漿中濃度（AUCおよびピーク濃度）は白人よりも10～20％高くなったことが示された。 この軽度の曝露量の増加は.臨床的に重要ではないと考えられる。
高齢者（65歳以上）
ダポキセチン60mgを単回投与した臨床薬理試験の解析では.薬物動態パラメータ（Cmax.AUCinf.Tmax）に健康高齢男性と健康若年男性の間で有意差は認められなかった。
腎臓障害
ダポキセチン 60mg の単回投与臨床薬理試験において.クレアチニンクリアランスとダポキセチ ンの Cmax 及び Cmax の間に関連は認められなかった。 AUCinf. ダポキセチンを投与した被験者のうち.3～4日間にわたって尿から完全な形で回収できたのは.全体のごく一部（<1%）にすぎませんでした。 軽度または中等度の腎機能障害患者は.ダポキセチンを服用する際に用量調節を必要としませんが.慎重に使用する必要があります。 ダポキセチンの薬物動態は.腎臓透析を必要とする患者において評価されていない。 重篤な腎障害を有する患者におけるデータは限られています。 重篤な腎障害を有する患者では.忍容性が低下したり.曝露の変動が大きくなることがあるため.重篤な腎障害を有する患者への投与は推奨されない。
肝機能障害
軽度の肝障害を有する患者において.非共役ダポキセチンのCmaxは28％減少したが.非共役ダポキセチンのAUCは変化しなかった。 また.非抱合活性画分（非抱合ダポキセチンとデスメチルダポキセチンの合計曝露量と定義）のCmax及びAUCは.それぞれ30％及び5％減少した。 中等度の肝障害を有する患者では.非結合型ダポキセチンの Cmax に本質的な変化はなく（3％減少）.非結合型ダポキセチンの AUC が 66％増加しました。 非共役活性画分のCmaxには本質的な変化はなく，非共役活性画分のAUCは2倍となった。
重篤な肝障害を有する患者において.非共役ダポキセチンのCmaxは42％減少したが.非共役ダポキセチンのAUCは約223％増加した。 活性画分についても.CmaxおよびAUCに同様の変化がみられた。 (用法・用量.禁忌を参照)
チトクロームP450 2D6(CYP2D6)について
本剤60mgの単回投与による臨床薬理試験において.CYP2D6弱代謝型では汎代謝型に比べて血漿中濃度が高かった（ダポキセチンのCmaxが約31％.AUCinfが36％高く.デスメチルダポキセチンのCmaxが約98％.AUCinfが161％高くなった）。 したがって.本製品の活性部分のCmaxは約46％.AUCは約90％高くなる可能性があります。 この上昇は.投与に関連する有害事象の発生率および重症度を高める可能性があります。 弱いCYP2D6代謝物におけるダポキセチンの安全性は.CYP3A4の強力な阻害剤を中和するような.ダポキセチンの代謝を阻害する他の薬剤の併用に重点を置いています。 (用法・用量.禁忌.使用上の注意の項参照)
CYP2D6 速攻型代謝物では.ダポキセチンおよびデスメチルダポキセチンの血漿中濃度が低下することが予想されます。
保存方法】常温で保存してください。
包装】アルミブリスター包装：3錠/プレート.2プレート/箱。
有効期限】24ヶ月
実行基準】です。
認証番号】認証番号
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保有者名：深セン市新麗泰医薬有限公司
登録事務所：深圳市福田区深南大街6009号車公廟緑景広場本館37階
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