クッシング症候群とは.臨床の場においてグルココルチコイド（主にコルチゾール）が過剰に産生されることにより生じる様々な臨床的影響を指す。 外因性のグルココルチコイドの過剰摂取によって起こるほか.腫瘍や過形成組織によるグルココルチコイドの過剰産生や.副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）や副腎皮質ホルモン放出ホルモン（CRH）といったグルココルチコイドの過剰分泌を直接的.間接的に引き起こすスーパーホルモンの過剰分泌によることがほとんどです[1]。 コルチゾールは.ヒトの正常な代謝を維持するために重要な役割を果たしているが.高コルチゾール血症が長期化すると.高代謝状態になり.性欲減退.体重増加.満月顔.高血圧.耐糖能異常.真性多血症.パープルライン.多毛症.月経障害.筋力減少.点状出血になりやすい.皮膚が薄くなる.などの様々な重要な臨床症状が引き起こされる可能性があります。 うつ病などの心身症。 成長遅滞はしばしば小児に見られる[2]。 クッシング病とは.クッシング症候群の下垂体ACTH依存型を指し.クッシング症候群の中で最も多い臨床型である。 クッシング病は若年層に発症し.早期に診断してコルチゾール値をコントロールしないと.循環器疾患や糖尿病など他の重大な疾患の発症リスクが高まり.患者さんの生活の質.さらには生命に重大な影響を与えるという臨床上の重大な結果をもたらすことがあります。 現在.クッシング病は診断と治療において最も困難で議論の多い内分泌疾患の一つであり.その診断と治療.特に周術期の内分泌治療とコントロールにおいて.注目と考察に値する多くの問題がある。 武装警察総隊病院脳神経外科 杜志偉
I. クッシング病の診断
臨床では.臨床症状や内分泌関連検査が非典型的な症例は少なく.クッシング病と診断された場合.一連の内分泌学的検査や画像検査などの関連検査を受けてから鞍部への外科的手術を決定する必要があります。
1.ファーストステップ 高コルチゾール症の明確化（クッシング症候群の診断）
コルチゾールの分泌は.下垂体前葉から分泌されるペプチドホルモンであるACTHによって調節され.脈動的に放出されるため.血漿中のコルチゾール濃度は常に変動し.特定のサーカディアンリズムを示すことになります。 コルチゾールの正常な分泌量は.一般的に午前中（6～8時頃）が最も多く.早朝（0～2時頃）が最も少なくなっています。 通常.午前8時から12時の間にコルチゾールレベルが急激に低下し.その後.一日を通してゆっくりと低下する傾向があります。 コルチゾールレベルは午前2時頃から最も低い状態から再び上昇し始めるので.ある時点の血漿コルチゾール濃度を測定しても.高コルチゾール症の診断にはあまり意味がないのです。 高コルチゾール症は.血中コルチゾール濃度の上昇だけでなく.コルチゾール分泌のリズムの喪失によっても特徴づけられるはずである。 現在.クッシング症候群の診断には.24時間尿中遊離コルチゾール（UFC）の採取・測定と低用量デキサメタゾン抑制試験が第一選択法となっているが.近年.深夜唾液中コルチゾール（LSC）値の測定によるクッシング症候群のスクリーニングに関心が集まっている。 しかし.最近では.夜中の唾液中コルチゾール値を用いてクッシング症候群のスクリーニングを行うことに関心が高まっています。
1.1. 24時間尿中遊離コルチゾール
尿中遊離コルチゾール（UFC）は.血中の遊離コルチゾールを糸球体濾過した結果であり.その値は血中の生理活性遊離コルチゾール濃度の変化と正の相関がある。 現在.尿中遊離コルチゾールは.除電法と高速液体クロマトグラフィーの両方で臨床的に測定されています。 HPLC法は比較的特異的であり.コルチゾールと他のグルココルチコイドを区別することができる。 健常者で測定される24時間尿中遊離コルチゾールの範囲は50ug/d未満である[1]。24時間尿中遊離コルチゾールの感度は高いが特異度は比較的低く.検査結果が正常上限の4倍以上（250～300ug/d以上）であれば.一般にクッシング症候群と診断される。 90ug/d以下の検査結果が3回続けば.基本的にクッシング症候群は否定されます。 24時間尿中遊離コルチゾールの軽度の増加（90-300ug/d）は.偽クッシング状態および妊婦で認められる。 重篤な腎不全（糸球体濾過量＜30ml/min）を伴うクッシング症候群の患者では偽陰性を示すことがあるので.尿クレアチニンは24時間尿中遊離コルチゾールと同時に測定すること。
1.2.少量デキサメタゾン抑制試験（LDDSTs）
デキサメタゾンは.視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）の負のフィードバックループを通じて.コルチゾールの分泌を抑制することができる。 低用量デキサメタゾン試験は.クッシング症候群の最も重要な診断検査の一つであり.グルココルチコイドによる負のフィードバック抑制に対するHPAの感度を調べるために使用されます。 検査は.オーバーナイト法と低用量デキサメタゾン抑制の2日間法に分かれる。 夜間低用量デキサメタゾン抑制試験では.深夜（午後11時～12時）にデキサメタゾン1mgを経口投与し.翌日の早朝（午前8時～9時）に血中コルチゾール濃度をモニタリングする必要があります。 血清コルチゾール値が5ug/dl未満であれば.基本的にクッシング病と診断されることはない。 最近開催されたクッシング症候群の管理に関する国際会議では.血中コルチゾールのカットオフポイントを1.8ug/dlに引き下げることを推奨するというコンセンサスが得られ.特に軽度のクッシング症候群の診断において検査の感度が大幅に改善されました。 しかし.同時にその特異性は低下しており.このカットオフポイントでスクリーニングされた「患者」の偽陽性率は増加していることになる。 デキサメタゾンの肝代謝が高い一部の患者では偽陽性となることがあり.これはカルバマゼピンやフェニトインなどの経口薬を服用している患者によく見られることです。 妊娠や一部の外因性エストロゲンの長期経口投与は.コルチゾール結合蛋白の血中濃度を上昇させ.偽陽性を引き起こす可能性もあります。 このような場合.血漿中に十分な濃度が得られるようにデキサメタゾンの摂取量を適宜調整し.低用量デキサメタゾン試験を実施する前に少なくとも6週間は経口エストロゲンを中止する必要があります。 偽クッシング状態や慢性疾患を持つ患者の中には.低用量デキサメタゾン検査で偽陽性が観察されることがある。
2日間低用量デキサメタゾン抑制試験は.デキサメタゾン0.5mgを6時間ごとに48時間経口投与し.翌日24時間尿を採取してUFC試験を行うとともに.最初のデキサメタゾン摂取後9時間および48時間の血清コルチゾール値を測定するものである。 正常な抑制反応は.デキサメタゾンの最終投与後24時間の尿中遊離コルチゾール値が10ug/dl未満.早朝の血清コルチゾール値が1.8ug/dl未満です。2日間のデキサメタゾン抑制試験はすべてのスクリーニング試験の中で最も特異度が高く.クッシング症候群の診断の確認試験として使用することが可能です。
1.3. 深夜の唾液中コルチゾール（LSC)
クッシング症候群の最新のスクリーニング検査は.夜中の唾液中コルチゾール検査です。 唾液中コルチゾールは血中コルチゾール値を反映し.10PMの唾液中コルチゾールはクッシング症候群の診断に感度100％.特異度84.2～100％である[6]。 検体は.通常の生理的条件下におけるヒトの血中コルチゾール濃度の最低値を示す時間帯に採取される。 この検査の利点は.検体の保持が容易で.室温で1週間程度まで保存できるため.外来患者のスクリーニングに非常に有効であることです。 さらに.唾液中コルチゾールの分泌は腎臓に依存しないため.腎不全は検査結果にほとんど影響を及ぼさない。 また.その分泌はコルチゾール結合タンパク質のレベルの変化には影響されない。 その他の利点としては.小児患者への適合性.採血やストレスによるホルモン変化の回避.再検査の容易さ.断続的にコルチゾールが上昇する患者の診断の容易さ.疾患の再発のモニタリングなどが挙げられます。 血液中のコルチゾールと同様に.妊娠中や経口避妊薬を服用している女性.高血圧.糖尿病.精神異常の場合などに偽陽性が出ることがある[7,8]。現在.真夜中の唾液中コルチゾールの結果は.使用する方法や試薬によって大きく異なり.各研究所が独自の基準を持っている。 最も一般的に使用される測定法はエクソネレーション法で.検査結果が350ng/dl以上であればクッシング症候群の診断が示唆され.150ng/dl以下であればクッシング症候群の診断はほぼ否定できる。結果が両者の間にある場合は.再測定するか他の検査と組み合わせて分析.診断することが推奨される。
1.4.擬似クッシング状態
偽性クッシング状態とは.アルコール依存症.不安.うつ病.肥満などがHPA軸に影響を及ぼし.視床下部によるCRHの過剰産生により.軽度のクッシング症候群と同様の臨床症状および関連する生化学的異常が生じることを指します。 真のクッシング症候群と異なり.偽クッシング状態の患者では低用量のデキサメタゾン試験でコルチゾール値が抑制されるが.CRHは偽クッシング患者のコルチゾール分泌を一過性に増加させないし.患者は正常な尿中コルチゾールリズムを保持しているという特徴があり.臨床的鑑別を容易にするものであった。
2.ステップ2 ACTH依存性クッシング症候群の確認
クッシング症候群はACTH依存性と非ACTH依存性に分けられ.ACTH依存性クッシング症候群では.約80％が下垂体ACTH依存性クッシング病であり.ACTH依存性クッシング症候群では.約80％が下垂体ACTH依存性クッシング病である。 非ACTH依存性クッシング症候群の大部分は副腎腺腫によるもので.CTやMRI検査で占有の有無を明らかにすることができます。 血漿ACTHの測定は.クッシング症候群の病変部位を決定する重要な方法である。 典型的なACTH依存性クッシング症候群は.血漿ACTHが上昇または正常で.ほとんど減少しない。 非ACTH依存性クッシング症候群は.ACTHのレベルが低下しています。 クッシング症候群が明確に特定されていることを条件に.血漿ACTHが10pg/ml未満の場合は非ACTH依存性クッシング症候群.20pg/ml以上の場合はACTH依存性と診断される。 一般にACTH値が非常に高い場合（500pg/ml以上）.異時性診断を支持する傾向がある。 10〜20pg/mlの範囲では.CRH刺激試験などの他の検査でさらに鑑別が必要です。 さらに.ACTHは血液検体中で非常に急速に分解されるため.検体は-20℃で保存し.偽陰性の可能性を減らすために.採取から検査までの時間をできるだけ短くする必要があります
3 ステップ3 ACTHの供給源を特定する
3.1. 高用量デキサメタゾン抑制試験（HDDST)
デキサメタゾン大量投与抑制試験は.クッシング病とACTHの異所性腫瘍分泌によるクッシング症候群を識別するために使用することができる。 クッシング病患者の約80-90％において.ACTH分泌は高用量のデキサメタゾンで抑制できるが.気管支.膵臓.胸腺のカルチノイド腫瘍や甲状腺髄質癌などの一部の異所性腫瘍はデキサメタゾンで抑制できない場合がほとんどである。 さらに.副腎腫瘍によるコルチゾールの自己分泌過剰は.通常.デキサメタゾンの大量投与試験で抑制されることはない。 高用量デキサメタゾン試験は.デキサメタゾンの経口投与量を2mgとする以外は.低用量デキサメタゾン抑制試験と基本的に同じ標準2日法で実施できる。 2日法では煩雑なため.デキサメタゾン8mg夜間投与試験や高用量デキサメタゾン抑制試験（デキサメタゾン4～7mg）の静注法が提案されている。 検査の結果.尿中遊離コルチゾール濃度の90％以上の抑制が認められれば.クッシング病と診断することが強く示唆される[13]。
3.2. CRH刺激試験
CRH刺激試験の理論は.下垂体ACTH腺腫は依然としてCRHに反応し.CRH注射により血漿ACTHとコルチゾールが上昇するが.副腎腺腫や異所性ACTH腫瘍はほとんど反応しないため.この試験はACTH依存性クッシング症候群の鑑別診断に用いることができる.というものである。 CRH刺激試験に対する反応は健常者とクッシング病患者でかなり重複しているため.クッシング病の診断を確定するには不十分ですが.クッシング症候群の原因を特定するために使用することができます。 試験前に基礎ACTHとコルチゾールを測定し.その後1ug/kgまたは100ugのCRH注射を行い.投与後15.30.60.90.120分に採血してACTHとコルチゾールの値を測定すること。 ACTHが50％以上.コルチゾールが20％以上上昇すると.クッシング病と診断される。 ACTHが基礎値から50％以上上昇しない場合.または血中コルチゾールが20％以上上昇しない場合は.異所性または副腎由来のクッシング症候群の診断が示唆される。 ACTHの増加率が100％を超えるか.血中コルチゾールの増加率が50％を超えれば.異所性クッシング症候群の診断は否定できる。CRH刺激試験と両側剣状突起下洞からの採血（BIPSS）を併用すれば.検査の精度はかなり改善される。
3.3.鞍部のMRI撮影
ACTH依存性クッシング症候群の患者さんの鞍部MRI検査で.約60％の患者さんに下垂体腺腫が見つかることがあります。 内分泌所見がクッシング病の変化と一致し.鞍部MRI検査で下垂体腺腫が見つかった場合.クッシング病という診断は基本的に明らかで.術後の病理検査で腫瘍がACTH分泌型であるかどうかを明らかにすることが可能です。 クッシング病の多くは下垂体微小腺腫であり.MRI上では下垂体内の低信号として現れる。 プレーンMRIでは.下垂体腺腫の低信号は腫瘍内の信号の緩和時間と相関している。 エンハンスドMRIでは.エンハンサーの注入だけでなく.下垂体組織のエンハンスと下垂体腺腫のエンハンスの時間差が得られ.両者のエンハンス画像は.下垂体腺腫のエンハンス画像となる。 下垂体組織は下垂体腺腫よりも血流が豊富なため.下垂体組織の強調時は下垂体腺腫よりも早い。 両者の強調順序を区別できれば.病巣をより明確に示すことができるため.下垂体微小腺腫の診断が向上する。 しかし.プレーンエンハンスドMRIはエンハンサーを全て注入した後にスキャンするため.両者の時間差が捉えられない場合があります。一方.ダイナミックMRIはエンハンサーを注入し続けながらスキャンするため.両者のエンハンスの時間差がタイムリーに表示されるのです。 臨床症状と内分泌学的検査でクッシング病と診断された患者において.プレーンMRIや強化MRIで下垂体腺腫が検出されない場合.ダイナミックMRIを用いることで検出率を向上させることが可能である。
3.4. 両側剣状突起下静脈洞血液サンプリング(BIPSS)
BIPSSは.クッシング病の確定検査となる侵襲的な検査です。 特に.画像診断で局在が特定できず.通常の内分泌技術では原因の特定が困難なクッシング症候群の患者の診断や鑑別診断において.臨床診断上の重要性が高いです。 下垂体の左右の静脈は同側の海綿静脈洞に逆流し.後方から鎖骨下静脈洞に下りて.そのまま頸静脈に流れ込みます。 内頚静脈洞は下垂体から海綿静脈洞に直接血液が流入するため.この部位からの血液サンプルは下垂体ホルモン分泌量が最も多く.下垂体ホルモン濃度の変化をモニターするのに理想的なサンプルといえます。 クッシング病患者において.ACTH値は末梢血よりも硬膜下洞血で有意に高いが.異所性分泌では有意差はない。 BIPSSにCRH刺激試験を組み合わせることで.試験の感度が向上する可能性が示唆されている。 基礎の中枢・末梢ACTH比（IPS：P）が2：1以上.またはCRH刺激試験後（IPS：P）3：1以上の場合.下垂体由来のACTH分泌過多を示唆し.減少すれば通常は異所性ACTH分泌である。 片側の鎖骨下洞のACTHの比率が対側と比較して1.4以上であれば.腫瘍は片側に部分的に存在すると考えられる。
最も信頼できる結果が得られるのは.血中コルチゾールが高い場合に限られることに留意することが重要である。 正常な血中コルチゾール濃度ではHPA軸は阻害されないので.ISP:Pは偽陽性となる。 したがって.クッシング症候群の患者では.次のような場合に偽陽性結果が得られる可能性がある：（1）コルチゾールが薬によって正常値まで低下した場合。 (2) コルチゾール分泌が正常な状態での間欠性クッシング症候群。 (3) 異所性CRH分泌があること。 したがって.現在.血中コルチゾールが正常であるコルチゾール症患者においては.石下洞サンプリングを繰り返して判断する必要がある。
クッシング病の周術期管理
クッシング病の診断がつけば.経蝶形骨洞手術が治療法として選択されます。 手術の目的は.腫瘍を完全に摘出し.下垂体機能をできるだけ温存しながら.高ACTH血症.高コルチゾール血症の状態を是正することである。 コルチゾール症の明らかな徴候および症状を有する少数の患者において.内分泌所見が下垂体由来を示唆し.翼状片鞍部の画像診断で腫瘍が見つからない場合.経翼状片下垂体探査も安全.確実かつ効果的に選択される方法である。
他の経蝶形骨洞下垂体手術と同様に.術前3日間は抗生物質の内服とクロラムフェニコール点眼が必要ですが.他の下垂体腺腫手術と異なり.クッシング病の患者さんは術前および術中にグルココルチコイドを必要とせず.手術結果の評価を容易にすることができます。 手術中に発見される腺腫の多くは柔らかい感触であり.術後の病理検査は診断の解明に重要な役割を果たす。 微小腺腫については.腫瘍自体に加えて.腫瘍の再発を減らすために下垂体周囲の大部分を切除すべきであると示唆されているが.標的腺の一過性の術後機能低下が起こることがあるが.これは通常補充療法により回復する。 多数のACTH分泌腫瘍の切除後.ほとんどの患者で48時間以内に血中コルチゾール値は急速に正常下限以下に低下し.あるいは検出されなくなる。このため.術後の血中コルチゾール値は.手術効果の指標および長期再発の可能性の予測因子として受け入れられている。 現在では.術後72時間以内の血中コルチゾール値が2ug/dl以下.あるいは検出されない場合は.手術が成功したことを示し.10年後の再発率は10％以下となることが一般に認められている。 また.術後24時間のUFC.低用量デキサメタゾン検査は.術後の患者の内分泌状態を良好に評価することができる。 しかし.術後も血中コルチゾール値が正常下限以下に低下しないか.あるいは重要でない場合は.腫瘍が残存している可能性や再発の危険性が高いことを示しています。 再発・残存腫瘍の場合.診断が明確であれば再手術が第一選択であることに変わりはない。
クッシング病の患者さんでは.手術の結果を観察・評価するために.術後2～3日の初期にはグルココルチコイド補充療法を行いません。 術前の高コルチゾール血症の長期化と術後の血中コルチゾールの急激な低下により.吐き気.嘔吐.心拍数増加.血圧低下.精神異常などのグルココルチコイド離脱症状が現れる場合があります。 血中コルチゾールが5ug/dlまで低下すると.術後も臨床症状や血行動態パラメータが比較的安定することが確認されています。 症状が軽い場合は.ホルモン補充をしなくても.患者の水電解質バランスの確保.心拍数の低下.血圧の維持などの対症療法だけで済みますが.離脱反応が重篤な場合は.血圧の低下が激しく.ショック状態になることもあるので.適時に高用量のグルココルチコイド補充をすることが必要です。 重度の離脱反応の後は.術後1ヶ月かけて補充量に漸減する。 HPA軸の抑制が長く続くため.術後の回復は遅く.コルチゾールが正常値に達するまで通常11〜18ヶ月かかり.その間.患者は低コルチゾールレベルに関連した合併症に悩まされることになる。 病気や手術などのストレスがかかる場合は.副腎クリーゼを防ぐためにグルココルチコイドを2～4倍に増量する必要があります。 手術は下垂体の他の内分泌機能にも影響を及ぼすため.甲状腺および性腺機能も周術期に評価し.必要に応じて補充療法を実施する必要があります。 クッシング病の外科的治療による治癒率は65～90％ですが.この「治癒」は再発する可能性が高く.生涯にわたって内分泌の監視が不可欠であることを患者さんは認識する必要があります。