クッシング症候群は.内因性コルチゾールの増加による求心性肥満.高血圧.低カリウム血症.骨粗鬆症を特徴とする症候群である。 下垂体腫瘍や異所性神経内分泌腫瘍が副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を過剰に分泌して副腎からコルチゾールを分泌させる場合と.副腎腫瘍や過形成が単独でコルチゾールを過剰に分泌する場合があり.前者をACTH依存性クッシング症候群.後者をACTH非依存性クッシング症候群と呼んでいます。 治療法としては手術が望ましいが.臨床現場ではACTH依存性クッシング症候群の位置づけと診断が難しいため.手術を受けられない患者さんもいる一方.手術を受けた患者さんの寛解率は80％～90％と言われている。 本稿では.現在臨床で用いられている関連する薬理学的治療法とその研究の進展について解説する。
クッシング症候群は難病であることから.関連する薬剤の種類も少なく.古くから使用されている薬剤であっても.その有効性が認められて継続して使用されているものもありますが.近年.クッシング症候群の治療薬として開発された新薬については.さらなる臨床的検証が必要な状況です。 高コルチゾール症の治療薬は.通常.作用部位により.（1）下垂体腺腫に特異的に作用してACTH分泌を抑制する薬.（2）副腎腫瘍に作用してコルチゾール合成を抑制する薬.（3）ミフェプリストンなどグルココルチコイド受容体の末梢標的器官に作用し.コルチゾールの末梢作用を阻害することで高コルチゾール症の臨床症状を緩和する拮抗薬に分類されます。
1 下垂体に作用してACTHの分泌を抑制する薬物
1.1 ソマトスタチン受容体作動薬
成長阻害性受容体作動薬は.成長阻害性類似物質としても知られています。 合成成長阻害剤アナログのうち.オクトレオチドは主にsstr2に結合するため.クッシング病の治療には限定的に使用されます。 パシレオチドは.複数の成長阻害剤受容体サブタイプ（sstr1.2.3.5）に結合するだけでなく.sstr1.sstr3.sstr5においてそれぞれオクトレオチドの30.11.158倍の機能活性（EC50値による）を有しています。 また.in vitroのアッセイでは.sstr5を介してCRH刺激によるACTH分泌を阻害する。 Pareotideは.現在.クッシング病に対する有効性が第3相臨床試験で確認されている唯一の成長阻害剤アナログです。 6ヶ月間の多施設共同無作為化二重盲検第III相試験であるSOM230B2305試験では.クッシング病患者162名がパレオチド600μg群または900μg群のいずれかに無作為に割り付けられた。 トライアルは終了しました。 UFCが正常化したのは，600μg投与群の25.6％，900μg投与群の26.3％であった． 投与中の主な副作用は.高血糖を伴う血糖値上昇が72.8％と最も多く.次いで下痢（58％）.吐き気（52％）などの消化器系の反応.胆嚢結石が30％に認められました。 米国食品医薬品局（FDA）は.外科的治療が不可能なクッシング病の治療薬として「シグニフォー」を承認しました。
さらに.異所性のACTH分泌型神経内分泌腫瘍の治療.特に成長阻害剤受容体の画像診断結果が陽性である患者さんへの成長阻害剤アナログの使用を示唆する報告もあります。
1.2 ドーパミン受容体作動薬
また.下垂体ACTH腺腫の表面にはドーパミン受容体2（D2）が多く発現しています。 プロラクチノーマの治療にはドーパミン受容体作動薬のカベルゴリンがよく使われますが.クッシング病の患者さんにブロモクリプチンやカベルゴリンを適用するとACTH値が減少することもあります。 クッシング病患者20名にカベルゴリン1～3mg/週を塗布したところ.60％の患者がUFCの有意な減少を示し.そのうち40％は正常UFCまで減少し.本剤の効果の程度はD2受容体の発現と相関していた。 例えば.手術後にACTHが止まらない異所性ACTH症候群の患者3名に対し.cabergoline 3.5 mg/週を投与したところ.2名では3ヵ月後にUFCが完全に正常化したが.1名は脱出したとの報告もある。
sstrとD2の両方が神経内分泌腫瘍に豊富に発現していることを考えると.成長抑制アナログとD2アゴニストの併用は.理論的には治療効果を高めることができ.in vitroの研究では.成長ホルモン腫瘍に対しては.sstrアゴニストまたはD2アゴニスト単独と比較して.BIM-23A760（sstrとD2の併用アゴニスト）は良好な結果を示すことが明らかにされています。
1.3 PPARγアゴニスト
2002年の研究で.ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）が肝臓や脂肪組織だけでなく.下垂体ACTH腺腫組織に加えて.視床下部.下垂体.副腎組織にも高濃度に発現していることが初めて明らかにされた。 ロシグリタゾン[150mg/(kg・d)]などの高濃度のPPARγアゴニストは.in vitro試験において.培養マウスにおけるAtT20腫瘍細胞の増殖を抑制し.腫瘍を移植した75％のマウスにおいて高コルチゾール血症を認めず.またACTH値の75％の低下とコルチゾール値の96％の低下が確認されています。 (18～68歳）にロシグリタゾン8 mg/dを投与し.30～60日後にACTH値および血中コルチゾール値が6名で低下し.UFC値は正常に戻ったが［（1238±211）対（154±40）nmol/24h.P＝0.03］.8名では有効性が認められなかった。 免疫組織化学の結果.下垂体腺腫組織におけるPPARγの発現量は.ロシグリタゾンに反応した患者さん.反応しなかった患者さんともに50％前後で差がないことがわかりました。 このin vivoとin vitroの研究結果の不一致は.PPARγアゴニストの更なる使用を制限するため.広く使用されることはない。
1.4 シプロヘプタジン
Cyproheptadineは.セロトニン受容体拮抗薬であり.1日24mgの投与でクッシング病患者のACTHおよびコルチゾールの分泌を効果的に抑制することが可能です。 この効果は数ヶ月間持続し.中止すると元に戻るが.その後の研究で同様の効果を示したものはなく.クッシング病患者の治療における本剤の有効性については議論の余地がある。
1.5 バルプロ酸ナトリウム（バルプロイック酸）
バルプロ酸ナトリウムは.γ-アミノ酪酸（GABA）再取り込み阻害剤であり.in vitro試験においてGABAの増加によりCRH分泌を抑制することが確認されています。 しかし.クッシング病患者に対する有効性は良好ではないが.バルプロ酸ナトリウムがネルソン症候群や下垂体巨大腺腫の患者に有効で.ACTH分泌と腫瘍量を減少させるが.CRH分泌抑制を伴わないという報告がいくつかあり.後者2つはCRHが抑制される下垂体由来ACTH依存性クッシング病で.おそらくバルプロ酸ナトリウムが腫瘍を直接抑制することと関連しているものと考えられる。 バルプロ酸の直接的な抑制作用が関係していると思われる。
2 副腎に作用してコルチゾールの分泌を抑制する薬物
2.1 イミダゾール誘導体
ケトコナゾール.フルコナゾールなどのイミダゾール誘導体は.マウス副腎皮質細胞において17α水酸化酵素.11β水酸化酵素.コレステロール側鎖切断酵素などのチトクロームP450依存性酵素を阻害する。 ケトコナゾールとフルコナゾールは真菌感染症に臨床でよく使われるが.ケトコナゾールは200-600mg/日適用すると性腺と副腎のステロイド合成を阻害するようになる。 クッシング症候群の患者にケトコナゾールを長期投与すると.UFC値の持続的な低下と高コルチゾール症の臨床的改善が得られるとの報告がある。 フルコナゾールはケトコナゾールと同じく抗真菌性のイミダゾール誘導体で.副腎皮質癌の症例でも200〜400mg/日の投与でコルチゾール分泌の抑制効果があった。 しかし.in vitro培養のマウス副腎皮質癌細胞株では.フルコナゾールはケトコナゾールほど有効ではなかった。 ケトコナゾールを投与する場合.コルチゾール値を正常範囲に維持し.副腎皮質機能不全を回避するための用量調節が必要である。 主な副作用は.悪心.嘔吐.腹痛.そう痒症で.肝障害も発現することがあるため.投与中は頻繁に肝機能をモニターし.トランスアミナーゼが正常上限の3倍以上上昇した場合には投与中止を検討する必要があります。 理論的にはどのタイプのクッシング症候群でも効果は同じですが.初期の報告では.ACTH非依存性クッシング症候群の患者さんでは.ケトコナゾールの方が有効期間が長いと言われています。
2.2 アミノグルテチミド
アミノグルテチミドは.コレステロールの側鎖切断酵素を阻害することにより.コレステロールからプレグネノロンへの変換を抑制し.コルチゾール.アルドステロン.アンドロゲンの合成を阻害する。 投与量は500～2000mg/日で.投与後コルチゾール値の漸減が認められ.最終的にはグルココルチコイドの補充療法が必要となる場合がある。 ACTH依存性クッシング症候群の患者では.アミノグルテチミドはコルチゾール合成を一過性に阻害することがあるが.この効果はACTHによる刺激でしばしば回復する。 クッシング症候群に関する大規模な一連の研究では.アミノグルテチミドの投与により.副腎皮質癌患者21名の寛解率が62％.副腎腺腫患者5名の寛解率が100％.クッシング病患者33名の寛解率が42％という結果が得られました。 アミノグルテチミドの副作用には.食欲不振.吐き気.嘔吐などの消化器系の反応や.倦怠感.眠気.目のかすみなどの神経系の症状があります。 アミノグルテチミドはステロイド合成の最初のステップに作用するため.コルチゾール.アルドステロン.アンドロゲンなど複数のホルモンを同時に分泌する可能性のある副腎皮質がんに対してより効果的である。 残念ながら.2007年以降.製造元が生産を中止し.国内外を問わず使用されなくなりました。
2.3 メチラポン
メチラポンは.11β水酸化酵素阻害薬として知られています。 メチラポンは.もともとクッシング症候群の鑑別診断に用いられ.後に高コルチゾール症の治療薬として使用されるようになりました。 投与量は4.5g/日で数時間以内に抑制が現れ.維持量は500-2000mg/日となる。初期の報告では.クッシング病患者13名において.Mepyrone投与21ヵ月後に有意な臨床的改善が見られた。 転移性副腎皮質癌や手術不能な異所性ACTH症候群の患者において.個々の症例に応じた使い分けが可能である。 副作用は.コルチゾールレベルの急激な低下に伴う吐き気.嘔吐.めまいなどです。 クッシング病の患者さんでは.ステロイドホルモン合成の阻害によるACTHレベルの上昇により.にきびや多毛といった特有の副作用があり.それがアンドロゲンバイパス合成の上昇を刺激します。 クッシング病患者では.11β水酸化酵素の活性阻害により11デオキシコルチコステロンが増加し.高血圧と低カリウム血症が引き起こされる。
2.4 ミトタン
ミトタンはo,p-DDDとして知られ.経口細胞毒性薬の中で最も長い使用の歴史を持ち.ヒトと動物の両方の試験で副腎皮質刺激ホルモン合成を選択的に阻害することが示されている。 P450を介した水酸化や特定の求核剤との共有結合によりアシルクロライドに変換され.過酸化によるフリーラジカルの生成を通じて脂質の過酸化による酸化損傷に関与することもある。 ミトタンの活性は動物種によって異なり.イヌで最も有効で.ヒトでは中程度である。
ミトタンは.機能性および非機能性の副腎皮質がんの治療によく使用されますが.低用量では.副腎皮質ホルモン合成を阻害することによりクッシング病の治療にも使用されることがあります。 また.ミトタンと放射線療法の併用により.クッシング病患者の80％で臨床的および生化学的寛解が得られたと報告されています。 用量依存的な副作用があり.通常.最大用量は6g/日であるが.副腎皮質癌の患者には短期間であればより高用量に耐えられる者もいる。 本剤は.吸収・輸送ともにリポ蛋白に依存しているため.脂質を含む食品と併用するのが最適です。 ミトタンはコルチゾールとCBGの結合を増加させるため.治療中は血清コルチゾールが上昇する。 低用量（2-4g/日）では.ミトタンはアルドステロン合成にほとんど影響を与えない。高用量では.9αフルドロコルチゾンによる補充療法が必要な場合がある。 初期の副作用は食欲不振.吐き気.眠気などですが.数日間本剤を中止することで副作用は回復し.再投与はより少ない用量で開始することが可能です。 まれな副作用として.斑点状皮疹.剥離性皮膚炎がある。 肝毒性が発現した場合には.催奇形性の可能性があるため.投与を中止し.投与中は避妊する必要がある。
2.5 エトミダート
エトミデートは筋弛緩麻酔薬として使用されるが.急性副腎皮質機能不全を引き起こし.重症患者の死亡率を増加させる可能性がある。 健常者において.エトミデートは外因性ACTHのコルチゾール合成刺激作用を用量依存的に遮断することから.11β水酸化酵素活性を阻害し.血中コルチゾールおよびアルドステロン濃度を低下させ.血中ACTH濃度.11デオキシコルチゾールおよびデオキシコルチコステロン濃度を上昇させると考えられた。エトミデートは異所性ACTH症候群の重症クッシング症候群患者において持続静脈内投与で有効であった。 重症クッシング症候群の小児において.エトミデートの静脈内投与（3.0mg/h）は24時間以内に血清コルチゾールを1250nmol/Lから250nmol/Lに低下させた。エトミデートとヒドロコルチゾンの併用は.最大12日間安定したコルチゾールレベルを維持した。全体として.エトミデートは治療に進む前に併発する重症患者の短期使用にのみ適応される。 次の治療に進む前に.短期間だけ使用する必要があります。
2.6 トリロスタン
トリロスタンは.コレステロール合成酵素3-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの競合阻害剤で.プレグネノロンからプロゲステロンへの変換を阻害し.最終的にコルチゾール.アルドステロン.アンドロステジオンの合成を低下させる。クッシング病患者7名のステロイドレベルを下げ.血清コルチゾールと17-ヒドロキシステロイドは50%.UFCは70%を減らしたがデヒドロエピアンドロステロン値は上昇.また血圧と血糖値も向上させることが確認できた。 また.血圧や血糖値も改善されました。 しかし.別の研究では.トロバトリプタン（1440mg/日）を投与した5名の患者において.コルチゾールレベルが減少しないことが示唆された。 そのため.この治療法の有効性については賛否両論があります。
3 グルココルチコイド受容体拮抗薬
現在使用可能な唯一のグルココルチコイド受容体拮抗薬は.プロゲステロン受容体およびII型グルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストンであり.グルココルチコイドに対して3倍の.内因性コルチゾールに対してデキサメタゾンの10倍の親和性を有している。 さらに多くの研究により.慢性および再発性クッシング病に対するミフェプリストンの有効性が確認され.異所性ACTH症候群やコルチゾール分泌性副腎皮質癌の緩和治療にも使用されています。 ミフェプリストンは蛋白結合性が高く.多剤投与時の平均半減期は85時間で.投与中止後循環から消失するまでに約2週間かかるとされています。 SEISMIC試験では.クッシング症候群患者50名（クッシング病43名.異所性ACTH症候群4名.副腎皮質癌3名）を対象にミフェプリストンが評価されました。 クッシング症候群患者50名（クッシング病43名.異所性ACTH症候群4名.副腎皮質癌3名）を対象に.ミフェプリストンの有効性と安全性を検討した結果.クッシング症候群の患者にはミフェプリストンが有効であることが示された。 臨床症状の改善は87％（p<0.0001< span="">）であった。 ベースラインと比較して.体重減少は5.7％（P<0.001< span="">）で.50％以上の被験者がベースラインから体重の5％以上を減少させた。グルコース異常を併発した患者の60％が経口ブドウ糖負荷試験におけるグルコース曲線下面積が25％以上減少.グリケーションヘモグロビンがベースラインの7.43％から6.29％（P<0.001< span=""）に減少した。 >の平均拡張期血圧が5mmHg以上（1mmHg=0.133kPa）低下し（P<0.05< span="">）.高血圧患者の38％が低下した。）
2012年2月17日.米国食品医薬品局（FDA）は.2型糖尿病または耐糖能異常を合併し.手術の候補でない.あるいは手術治療が有効でない内因性クッシング症候群の成人の治療薬として.コーリム（ミフェプリストン）を1日1錠.300mgの通常用量から食事と共に投与し.臨床効果および忍容性により1日1回から最大1200mgの投与まで増量できることを承認しました。 腎機能障害および軽度から中等度の肝障害のある患者には.1日1回300mgから最大1日1200mgまで増量できるが.1日1回600mgを上限とする。
上記の薬剤以外にも.レチノイン酸によるクッシング病の治療成功や.テモゾロミドによる難治性クッシング病下垂体浸潤性巨大腺腫の救済も報告されているが.これらは症例報告なので本稿ではレビューしないことにする。 以上より.ACTH分泌抑制薬のうち.sstr agonistとD2 agonistはいずれも良好な効果が得られるが.PPARγ agonist.cycloheximide.バルプロ酸ナトリウムは効果にばらつきがあり.あまり使用されないと考えられる。 コルチゾール合成を阻害する薬剤としては.ケトコナゾールとメチルプレドニゾロンが最も有効でよく使われる。ミトタンは副作用が多いため副腎皮質癌の患者にのみ承認されている。エトミダートは重症クッシング病の蘇生に使用できる唯一の静脈内投与薬である。 唯一のグルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストンは.長期間にわたり確実な効果を発揮するが.モニタリング指標がなく.主に臨床症状に基づいて有効性が評価される。 各種薬剤の作用特性を表2にまとめたが.臨床治療においては.患者の状態に応じて適切な薬剤を選択し.個別化する必要がある。