胃食道逆流症に関連する研究の進展
特に.中心性肥満と食道腺癌を含む消化管逆流症に伴う合併症との関係については.興味深いものがあります。
肥満.年齢.遺伝的要因.妊娠.外傷などの素因も.病的な逆流とそれに伴う症状に至る胃食道接合部の損傷に関与していると考えられる。
しかしながら.逆流性食道炎が多くの人々を苦しめているメカニズムはまだ十分に理解されておらず.実際.GERDの病因.臨床症状.疫学に関する我々の理解は常に更新されている。
現在では.逆流は上記のすべてが関与する異質な疾患の集合体であると考えられている。
バリウム嚥下造影は食道裂孔ヘルニアの存在を確認し.初めて逆流を可視化した。
マノメトリー検査とその後の検査法の改良により.それまで評価が困難であった下部食道括約筋の機能を検出することが可能となった。
内視鏡検査では.びらん性食道炎の等級付けが可能になりました。
リアルタイム食道pHモニターは.非びらん性逆流性食道炎に用いることができる。
しかし.プロトンポンプ阻害剤の使用が過大評価されていることは明らかであり.GERDの定義.疫学.病態.治療について新たに再考する好機であると考えられる。
胃食道逆流症の定義
reflux
disease:
GORD）の概念を「胃内容物の逆流により様々な症状や合併症を引き起こす状態」と定義している。
これは.GORDの原因が何であるかという観点から定義された初めてのケースです。
この定義では症状の重症度を測定していない。つまり.例えば胸焼けなどの逆流症状がなくても.胃内容物の逆流がある限りGERDと分類している。
そして.食道腺癌の発生率と死亡率も増加している。
GERD.逆流症状.Barrett食道.食道腺がんに伴う合併症は.性別.地域.民族によって異なる
このことは.大規模な集団における慢性GERDの長期化に直接寄与し.その後.Barrett食道や食道腺癌の発生率の上昇を引き起こす。
また.腹部肥満は.バレット食道や食道腺癌の発生率を増加させる独立した危険因子である。
さらに.肥満は炎症反応を誘発し.様々な代謝物.サイトカイン.ケモカインなどを放出し.異型過形成の発生につながるなど.GERDを引き起こすメカニズムとは別のメカニズムでバレット食道や食道腺癌を誘発する。
GERD症状の長期化は.Barrett食道や食道腺癌の発生率の上昇につながっている。
米国では.2000年から2005年にかけて乳幼児のGERD発症率が3倍に増加し.これらの無症状患者の40〜50％が診断から10年後に薬物療法を必要とするようになったという。
メタアナリシスでは.H.
pylori.特にcag-A株は.バレット食道の予防因子であることが示されました。
pylori感染が多いことから.GERDの疫学的特徴を部分的に説明できるかもしれないが.H.
pyloriやそれに伴う胃炎の発生率が男女間で異なるという根拠はない。
胃・食道接合部が下部食道括約筋複合体の重要な構成要素であり.横隔膜の足部が緊張性逆流の発生を防ぐ主要な構造物であることが認識された。
食後の酸分泌のピークでは.近位胃のチャイムに混じった胃酸がほとんど分泌されないことが改めて明らかになった。
食道固有層の縦走筋が下部食道括約筋の開口制御と逆流症状の誘発に重要であることが認識された。
食道裂孔ヘルニアが上記のすべての要因に影響を与えたり.悪化させたりすることが確認された。
GERDの理解が進むにつれ.持続的な逆流症状や食道炎を伴わない逆流症状の管理に関心が高まってきた。
しかし.無酸性または弱酸性の逆流も逆流症状を引き起こすことがあり.そのような患者さんはプロトンポンプ阻害剤レジメンへの反応が鈍いため.逆流抑制と疾患発症に影響を与える関連因子の治療の両方を行う代替治療法の開発が求められています。
生活習慣の改善と体重コントロール
BMIが正常な女性でも.BMIが3.5kg/m2減少するとGERDのリスクは40％減少するという研究報告がある。
胃バンディングや胃スリーブ切除はいずれもGERDや食道炎の発症を増加させるが.R-en-Y胃バイパス手術のみが逆流症の発症を減らし.逆流症状をコントロールすることが示されている。
胃酸の減少
一般的な制酸剤は症状の軽いGERDに使用され.作用の発現は速いが効果の持続時間が短いという特徴がある。
現在.一般に市販されている様々なプロトンポンプ阻害剤の効果は.概ね一定している。
しかし.従来のプロトンポンプ阻害剤のある用量での治療が有効でない場合.他の用量に切り替えることが有効である場合があります。
あるいは.より高用量の投与が有効である場合もあります。
アシッドコントロール療法に反応しない逆流症状
これは.酸分泌過多がGERDの主な病態ではなく.逆流症状の大部分は酸の逆流によって引き起こされていないためと思われる。
このため.この患者群はプロトンポンプ阻害剤による治療が有効でない患者群であると考えられる。
プロトンポンプ阻害剤を中止するのは.ダイナミックpHが常に正常範囲内にある場合にのみ妥当であり.pHを正確に測定できるのは腔内pH抵抗測定器のみとされています。
それぞれのカテゴリーには.独自の治療上の考慮点がある。
このうち.カテゴリー4が最も管理しやすい。
このカテゴリーの患者は生理的な逆流があり.GERDと診断することはできない。
このカテゴリーの逆流防止治療は無効であり.新しい代替治療法を模索する必要がある。
学術的には.これらの患者さんは胃食道逆流症に罹患しています。
肺や耳鼻咽喉の症状を持つ患者さんはこのグループの典型で.どの逆流防止治療レジメンも有効であるという質の高い証拠がないため.治療が特に難しいのです。
このグループの患者はGERDが存在する生理学的根拠はあるが.食道過敏症が存在するため比較的複雑で.従来の逆流防止治療レジメンの有効性を低下させる可能性がある。
この場合も.どの逆流防止治療レジメンの有効性についても.質の高いエビデンスがないのが現状である。
逸話的なデータでは.感覚調整剤の使用が有効である可能性が示唆されている。
このタイプの患者さんには.薬物の変更.プロトンポンプ阻害剤の増量.外科的治療などの代替療法が有効である場合があります。
制酸剤以外の治療法
しかし.gastrofloxacin.domperidone.cisaprideによる治療では.逆流症状を望ましい形で軽減することはできていない。
例えば.GABA-B受容体拮抗薬のバクロフェンは逆流を部分的に抑制するが.この薬は神経性の副作用が大きいため.GERDの治療には適さない。
バクロフェンアナログや他の第一作用性下部食道括約筋弛緩拮抗薬も利用できるが.いずれも副作用が大きいため使用は限定的である。
例えば.TRPV1拮抗薬があるが.研究は成功していない。
三環系抗うつ薬や選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬が食道過敏症の軽減に有効であるとするデータがあるが.対照研究のデータによる裏付けはない。
これは.特定の状況下で食後に胃の近位部に高酸性状態が選択的に発生することである。
最近の研究結果では.アシッドポケットの形成が食後逆流や症候性逆流形成の主要なメカニズムであることが示唆されており.これを治療のターゲットとすることが提案されています。
治療法の一つとして.アルギン酸塩と制酸剤を組み合わせた薬剤の開発が進められている。
アルギン酸塩は海藻由来の多糖類で.水と結合すると粘着性のあるゲルを形成し.胃の近位部に浮遊する。
ガストロピンは.アルギン酸塩と胃粘膜保護剤を組み合わせたものです。
プラセボ対照試験において.ガガピンの使用は.症状のあるGERD患者110名において.プラセボ群と比較して.逆流症状の軽減に有効であることが示された。
非薬物療法の選択肢
しかし.5年間の無作為化比較試験の結果.この手術による症状軽減はエソメプラゾールの使用と比較して有意な利点がないことが示された。
後遺症については.プロトンポンプ阻害薬投与群では逆流が持続しやすく.ラップ形成群では嚥下障害.腹部膨満感.腹鳴などの症状が持続する傾向がみられた。
しかし.その結果は満足のいくものではありませんでした。
内視鏡的縫合術や内視鏡的ラジオ波焼灼術を行ったGERD患者において.偽手術を行った患者と比較して症状の改善に差がなかったという研究結果が出ている。
従って.内視鏡的逆流防止治療は臨床的には推奨されていない。
しかし.この研究では偽手術の対照群がなく.追跡調査も1年にとどまっている。
最近.中心性肥満とGERDの相関が明らかになり.白人男性患者が合併症を起こしやすい理由が説明された。
プロトンポンプ阻害剤の使用により.GERDの症状は著しく改善されるようになった。
治療の課題は「粘膜治癒の促進」から「プロトンポンプ阻害剤抵抗性の症状の軽減」へと変化してきた。
これはGERDの治療における新たな挑戦である。