放射線治療計画におけるPET技術の利用は.従来の解剖学的画像による標的領域の定義という概念をある程度変え.特に2000年代に入ってからは.標的領域の決定に.より価値の高い生体内生物学的情報を提供するようになった。 PET/CTオールインワン装置の出現と開発により.複数回のスキャンの不便さを解消し.画像の位置合わせの誤差を減らし.生体機能と解剖学的標的領域の有機的結合と可視化を可能にし.臨床放射線治療計画における正確な標的領域マッピング.放射線治療の高線量領域の設定の誘導.標的領域の線量増強と正常組織の照射量低減に役立つことがより便利になりました。 とはいえ.実際の対象領域のアウトラインには統一された基準がなく.さまざまな違いや混乱があります。
1.PET/CTの撮影条件と画像融合方法。
現在.PET画像の9割以上に使用されているトレーサーは18F-fluorodeoxy-glucose（FDG）で.主に細胞によるブドウ糖の取り込みや代謝の度合いを反映している。 PETスキャナーの開口部が小さく.スキャン時間が長いため.放射線治療を模擬した体位でスキャンを行うことはできませんでした。 2000年以降.市販のPET装置は.ハードウェアによる画像融合と機械的に大きな開口を持ち.CT画像をPETの減衰補正として使用することにより.スキャン時間を大幅に短縮（40％）し.PET/CTを放射線治療シミュレーションとして位置決めに使用できるようになり.画質の向上と融合誤差を3mm未満に低減することができました。 しかし.PET/CT装置はまだ腫瘍の診断に主に使われており.放射線治療のシミュレーションのためのPET/CT検査は.欧米ではまだ健康保険の適用外となっているのが現状です。 そのため.局所的なCTスキャンによる画像の再融合は今でも広く行われています。 脳や骨盤など生理的な変位が少ない部位にある病変の場合.Rigid Fusionと手動による視覚的な調整による誤差は小さく.通常3mm程度となります。 病巣が胸部や腹部にある場合.周期的な呼吸や心拍の影響で変位が大きい。PET/CTの多列スパイラルCTスキャンは多層で数秒で終了し.瞬時に画像として見ることができるが.PETスキャンは通常ベッドサイドで多呼吸周期の活動範囲を含むスキャンが数分で終了し.それらが示す代謝亢進病巣の領域は病巣として見ることができる 表示された代謝亢進病巣の領域は.生理的な呼吸と心拍の影響に続いて均質化した活動領域と見ることができます。 一方では代謝亢進の局所領域が拡大することになるが.他方では.特に病変周辺部でのSUV（Standardized Uptake Value）が低下し.画像がぼやけてPET標的領域の輪郭やCT画像との統合に誤差が大きくなることが予想される。 そのため.呼吸ゲーティング下でPET/CTスキャンを行うか.最新世代の4DPET/CTスキャンを使用するのが理想的な方法です。 上記がない場合は.呼吸運動を制限するために腹部プレート圧迫を行うか.浅く穏やかな呼吸状態でのスキャンを選択することも可能である。 特に.PET 病変が CT 病変を超える場合.また.伸展されたマージンが臨床的標的容積（CTV）を形成する場合.伸展距離の適切な縮小を考慮する必要がある。 あるいは.PETターゲット領域のSUVを外形化するための閾値を選択する際に.自動外形化のための閾値を適切に下げることも考慮する必要がある。 この分野では.現在のところ網羅的な研究や統一された基準がないため.各研究・治療センターでは.それぞれの経験に基づいて注意を払う必要があります。
2.誰が対象地域の概要を説明すればよいのか？
PET/CTによる標的領域のアウトライン化の観察者間差に関する研究では.一貫した結果が得られていない。Caldwellらは.非小細胞肺癌の標的領域のアウトライン化において.PET/CTは3人の放射線技師間の標的領域のアウトライン化の差を（CTと比較して）有意に減少させると報告し.CiernikらとSyedらは.頭部と首部の腫瘍の研究において同様の結論に達している。 しかし.Riegelらの頭頸部腫瘍の標的部位16カ所を概説した研究では.4人の医師間でPET/CT標的体積の平均値に有意差が見られた（p=0.0002）。 異なる画像モダリティ間で示される腫瘍領域の矛盾を見つけたとき.ある者はPETとCTの2つの画像モダリティ間で標的領域の重なり部分を概説するアプローチをとり.ある者は1つの画像で示される腫瘍の範囲を好んだり.ある者は妥協せざるをえなかったりと.医師の理解や好みが異なることが.観察者間の誤差の重要な要因であったと分析された。 放射線科医2名と核医学科医2名の差は有意ではなかったが.それは厳格な標的領域のアウトライン化プロトコルが指導されている場合のみであった。 特筆すべきは.この研究に携わった4人の医師はいずれも10年以上の経験を持ち.CTやPET診断に精通していることです。 そのため.PET診断の知識の蓄積が.放射線腫瘍医や核医学医師の標的領域の誤差を減らすための中心的な要因となっていたのです。 CTシミュレーションが腫瘍放射線治療計画に広く使用されるようになった当初.放射線腫瘍医は標的領域の輪郭や正常組織の構造的範囲を示すことに慣れておらず.熟練していなかった。一方.3Dコンフォーマル放射線治療技術の導入により.解剖学的診断について学ばなければならないため.現在はそれほど難しいとは感じていない。しかし.PETの緻密さと解釈が比較的難しく.高いコントラストアップテークは.以下によるものと思われる。 腫瘍の高代謝に起因するが.脳組織.心臓.尿路.消化器系などのアーティファクトや正常な生理過程から生じることもあり.また.術後の炎症反応や放射線治療の領域でしばしば見られる。 さらに.SUVは患者の体重.体表面積.注入する核種の放射能によって多少変化し.正常な値の範囲はまだ十分に確立されていない。 これらのことから.この段階では.核医学専門医が放射線治療専門医と共同して標的部位の輪郭を描くように支援することが望ましい。
3.対象領域外形閾値の選択：腫瘍の範囲を最もよく反映するために.正常組織と腫瘍組織を定義するSUV閾値をどのように選択すべきか。
SUVは.病変の良悪性の判断に最もよく用いられる半定量的な指標であり.病変の活動性亢進の程度を判断するための単位である。 その影響因子と限界を理解する。
SUVの測定精度に影響を与える要因はいくつかありますが.主なものは以下の通りです。
(1) 組織細胞の種類.および生理学的変化と病理学的変化のどちらが細胞内グルコース取り込みの最も重要な決定要因であるのか。
(2）血糖値：高血糖は18F-fluorodeoxyglucose FDGの取り込みを競合的に阻害し.SUVを低下させる。血糖値が200g/L以上では.FDG注入前に検査を遅らせ.できればインスリンなしで行う。そうしないと.筋肉内のFDG取り込みが増加し.バックグラウンドの増加.標的領域/ベンチマーク比の低下を招く。
(3) SUVは時間依存性であり.悪性病変は通常注入後90分でSUVが高くなり.一定の時間内では.時間が長いほどSUVが高くなる。 そのため.FDG注入後の画像取得時間を標準化する必要があります。
(4)関心領域の大きさ：PET画像解像度の限界により.部分体積効果により.表示される病変の真のSUVは過小評価される。腫瘤が画像解像度の1.5倍しかない場合.測定されたSUVは実際のSUVの60％にしかならず.腫瘍が4倍の場合のみ.表示された最大SUVと実際のSUVとの差は.PET解像度の4倍に到達する。 は5％未満である。
(5) 体格または体表面積：測定されたSUVは.患者間で比較できるように.FDGの総注入量と患者の体格に基づいて.関心領域内の疾患組織のFDG取り込みを規格化する必要があります。
(6) 画像再構成モード：フィルター付き逆投影再構成法は真の放射能数を20%過小評価し.これは積層サブセット再構成法（5%の過小評価）よりはるかに大きい。また.順序サブセット期待値最大化法（OSEM）再構成における積層世代数はSUVに大きく影響し.5から40積層世代で最大値を示した。 最大SUVは5スタックから40スタックまで28％ずつ段階的に増加します。 さらに.SUVの測定精度は.実際のSUVよりも低い測定SUVとなる標的の動き.皮下に漏れたり注入容器に残留するFDG注入.システムの空間分解能.誤ったスキャン検出器のコリメーション補正や線量校正.腫瘍自体の不均一性などの要因によって影響される。 SUVは半定量的な指標に過ぎず.その精度を損なう影響因子も多く.また.良性組織と悪性組織の定義に使用する場合にもばらつきがあるため.これまで比較的均一な閾値範囲を定義することができなかった。 しかしながら.SUVは放射線治療計画における標的領域描出のためのPET画像の主要なパラメータであることに変わりはない。
文献によると.PETのターゲット領域のアウトライン化によく使われる方法があります。
(1)視覚的識別：観察者のばらつきが大きい核医学医師や放射線治療医の経験に基づいて.腫瘍の代謝亢進域を肉眼で最もよく描出できる場合。 しかし.現状ではPET/CT画像ワークステーションから放射線治療計画装置への転送後にPET画像の濃度のみが保持され.本来のSUVデータが失われるため.PETの標的領域の輪郭を視覚的に分解することが臨床上まだ一般的な方法となっています。 Ashamallaらは.幅2mm±0.5mm.SUV2±0.4のPET高メタボリック周辺ハローエリアを持つ19人のNSCLC患者を分析し.ハローエリア内のSUVは中心から周辺に減少していることを明らかにした。 この方法は.観察者間の誤差を最小限に抑えながら.GrossTumorVolume（GTV）の輪郭を描くことができる極めてシンプルで実用的な方法である。
シミュレーションモデルによる初期の研究では.40%-50%のSUVmax.の範囲がシミュレーションモデル内のFDGバイアルの物理的サイズに近いことが示されたため.40%-50%のSUVmax.の閾値がPET定義グロス腫瘍容積（PET Defined Grosstumor Volume.以下PETと略す）に広く使用された。 Ciernikらは.体性モデルで活性度の異なるサイズのFDG容器を用いた物理相PET研究において.病変部の最大SUVの40％または50％を標的領域の輪郭を描く閾値とし.実際の容器の大きさを真に反映させることにした。 しかし.問題は.生体内のFDGを好む組織の分布は.生体モデルのように均一かつ規則的ではなく.勾配や様々な形態的変化があることが多いということです。 Biehlらは.SUVmax.パーセントの閾値の選択はCT標的領域の大きさと負の相関があり.CT-GTVと同様のPET標的領域を得るにはSUVmax.パーセントの閾値はそれぞれ15%±6%であることを示した。 SUVmax.（腫瘍径≧5cm）；24%±9% SUVmax.（腫瘍径3～5cm）；42%±2% SUVmax.（腫瘍径≦3cm）。 個別計算式は.%SUVmax.=59×log[(CT-GTV)-18]である。
(3) SUV=2.5 絶対値アウトライン法：最大 SUV の閾値を 2.5 として PET-GTV をアウトライン化した。この閾値は臨床的に良性腫瘍と悪性腫瘍の診断値としてよく用いられ.多くの核医学医が非小 細胞肺癌を陽性と精緻に定義して安心する SUV であり.現在 PET-GTV のアウトライン化の閾値としても使われている。 リンパ腫と頭頸部腫瘍の場合.陽性腫瘍を定義するSUVの閾値についてはさらなる研究が必要であり.今のところ未解決の問題である。
(4) 標的領域／バックグラウンドSUV比法：正常組織や臓器によってバックグラウンドSUV値が異なるため.例えば.肺のSUVは通常1以下であるが.肝臓は3以上であることがあり.一定の比値（通常3）はすべての部位における腫瘍標的領域の輪郭抽出に適用できないことは明らかである。
(5) その他の各種計算式による方法：病変の大きさやFDG代謝分布の不均一性に関連して測定される病変SUVmax.によって％SUVmax.の閾値が異なるため.Blackらは31＋59／（平均SUV）の割合でGTVを概説する方法を.Biehlらは59×log……….を提案。 (CT-GTV)-18の式でパーセントの閾値を算出する。
上記に挙げたPET-GTVのSUV閾値は.いずれもCT-GTVを基準・指標として設定されており.CT-GTVに合わせた概略GTVのSUV閾値の設計を目的としています。 FDG-PET画像自体は.悪性腫瘍細胞の糖代謝の活性度を表すため.間接的に悪性腫瘍細胞の凝集密度や強度を表しており.CTが示す解剖学的な組織構造の変化とは異なるものである。 PET 標的領域の輪郭を描くための上記の方法と閾値は.多くの複雑な要因が PETSUV に影響するため.半定量的なものでしかなく.腫瘍自体の多様性と異質性により.正常組織と区別するための一律の SUV 閾値を持つことが困難な場合があり.腫瘍と正常組織を区別する確信を得ることはできない。 現時点では.上記の外形描出法のうち.どれが最も正確に生体内の腫瘍の真の範囲.特に固形腫瘍の周辺部と定義される不顕性病変の範囲を反映するのか.完全には明らかではありません。 そのため.PET画像と病理標本との関係を調べる必要がある。 現在までに.Daisneらが中咽頭がん.下咽頭がん.喉頭がん29例のPET-GTV.CT-GTV.MRI-GTVを比較し.喉頭がんの術後病理標本9例の登録画像と比較したところ.CT.MRI.PETともに肉眼病理標本の実際の病変の大きさを大幅に過大評価することが判明した2件の報告のみである。 病変／背景閾値法で描出したPET-GTVは.病理標本の大きさに最も近いことがわかった。 また.CT.MRI.PET.手術標本は.それぞれ体積の10～20％程度は重なっていないことがわかり.現在の画像診断法は完全ではなく.異常部位はまだ自信を持って腫瘍領域を表していないことが示唆されました。 しかしながら.著者らは.放射線治療計画のために.複数の画像の融合による複合標的領域を推奨していない。これは.標的領域が大きくなり.実際の腫瘍の大きさをより過大評価することになるからである。 Yu Jinmingらは.山東癌病院の食道癌22例を対象に.in vivo手術標本で描出した食道病変の長さを.Fluoro-L-Thymidine PET/CT（FLT-PET/CT）とFDG-PET/CTの異なる閾値で比較した。 FLT-PET/CTは7種類の閾値を用いて対象領域の長さを描出した。 Visual method; SUV1.3; SUV1.4; SUV1.5; 20% SUVmax.;25% SUVmax.;30% SUVmax.FDG-PET/CT では.対象部位の長さの輪郭を描くのにvisual method, SUV2.5, 40% SUVmaxの3種類の閾値法を用いた。 FLT-PET/CT, SUV1.4 と FDG-PET/CT, SUV2.5 での閾値法で対象部位の長さを描いていることが分かった。 食道癌のCT.SUV2.5閾値のターゲットゾーンの長さは.生体内の手術標本の長さに最も近いことがわかった。 外科病理標本で比較した上記2つの研究は.いずれも乳管内悪性腫瘍との比較であったが.手術後の空間位置や構造の変化.標本取り扱い後の退縮などの組織構造の変化により.本来のin vivo腫瘍構造との乖離が不確かであった。 現実的な難しさがあります。
結論として.PETの生体標的領域の定義に異なる閾値や方法を選択することは.生体標的体積に大きな影響を与え.恣意的に閾値を上げ下げすることは.最終的に腫瘍領域の過小線量や正常組織の過剰線量という重大な結果につながるが.放射線治療計画におけるPET-GTVの目的が放射線治療の高線量領域の配置誘導のみとはっきりしていれば.上記の各種PET標的領域のアウトライン化は良い選択であると思われる。 今後.長期の臨床経過観察の結果.特に局所再発のパターンの研究により.生物学的標的の画定という原則の実現可能性が最終的に確立されるでしょう。
4.PETとCTの標的領域の範囲が異なる場合の標的領域設定の原則：PETとCTで示される腫瘍の範囲が異なる場合.どのように標的領域の範囲を決定するのか。
多くの場合.PETとCTで示される腫瘍の数.位置.範囲は完全に一致しません。 通常.第一にPETはCTで示されない腫瘍の境界を検出できる.第二にPETはCTで示される腫瘍以外の部位や遠隔転移部位に異常な代謝亢進部を検出する.第三にPETはCTで示される腫瘍範囲内に生物学的に活性な高凝集部を検出するという三つの状況が存在します。 .
PETやPET-CTが放射線治療計画に与える影響を検討した文献の大半は.PETとCTが局所的に一致しない場合に標的領域の輪郭を描くための具体的なガイドラインを記載しておらず.臨床の現場で実際に標的領域の輪郭を描くことのジレンマが間接的に反映されていると言える。 非小細胞肺癌の研究では.無気肺.胸水.閉塞性肺炎がある場合.CTで腫瘍の標的領域の実際の位置と大きさを決定することは困難であるため.PETに依存して標的領域の輪郭を描き.しばしば標的容積を縮小し.肺.食道.心臓.脊髄などの重要臓器の容積と線量を縮小することになります。 現段階では.生体内の腫瘍病理学的標的領域の範囲を画像で決定することはできないため.以下のアプローチで.構造的標的領域［CT-definedgrosstumorvolume（CT-GTV）］と生体機能的な代謝亢進領域（PET-GTV）を加え.解剖学-構造-生体機能-代謝の複合標的領域を定義することとした。 Paulinoらは頭頸部腫瘍40例を対象とした研究で.30例でCT-GTVがPET-GTVより大きく.そのうち7例は最大5倍であった；PET-GTVは7例でCT-GTVより大きく.最大比は2.5倍だった。 CT-GTV に基づいて強度計画を行った場合.PET-GTV では 10 例が規定線量の 95%未満.そのうち 95% PET-GTV では 5 例が最小規定線量の 75%未満.約 25%で PET-GTV が高線量領域に含まれないため.強度計画には CT-GTV と PET-GTV を足し合わせた GTV が推奨されます。
PET の標的領域が CT の標的領域内にある場合.PET の代謝亢進病巣は実際の腫瘍の範囲をどの程度まで代表するのか. という疑問がある。 PETによる代謝亢進の外にあるCT異常領域には悪性腫瘍細胞は存在しないのか？ICRU50や62の報告では.GTVの概念を定義する際に機能的分子代謝画像ターゲットの影響をまだ考慮しておらず.解剖学的構造異常の領域はデフォルトで腫瘍領域とみなされています。 したがって.現時点では決定的な証拠がないため.PETによる代謝亢進部位をCTの標的部位ではなく.放射線治療のプッシュ標的部位と定義することがより合理的な選択であると言えるでしょう。
局所未制御腫瘍.残存腫瘍.再発腫瘍の検出では.解剖学的な組織密度の構造変化を示すCTでは治療後の構造変化との区別が難しいのに対し.FDG-PETは比較的感度と特異性が高いという優れた利点があります。 この特殊なケースでは.標的部周辺の正常組織は耐容線量が低く.腫瘍抑制や致死量の達成には標的部をよりタイトにすることが適しているため.CT異常を無視してPET活性部のみをアウトライン化して再治療する必要はない。
PET陽性かつCT陰性.またはPET陰性かつCT陽性病変の場合.2つの方法で標的領域を決定する。 手術後の構造障害.放射線治療後の線維性変化構造で判断される残存・再発病変.口底癌.軟口蓋・硬口蓋癌などCTで病変の範囲がわからない一部の頭頸部腫瘍.肺葉混濁を伴う肺癌.一部の脳腫瘍における術後残存・再発病変.肝癌に対する介入治療後の残存の有無.腫瘍に対するラジオ波焼灼後の残存病変などその他の特殊治療後の残存・再発などCTでは確認できない病変に対応するために。 のエリアです。 PETによる代謝亢進巣のみをベースラインターゲットとしてアウトライン化し.一定のマージン拡大で放射線治療を実施する。
それ以外の場合は.それぞれの疾患の診断に対するPETとCTのそれぞれの感度・特異度に基づいて選択する必要がある。 PETの感度がかなり高いということは.PETの偽陰性がほとんどないということであり.CTで異常があっても高線量標的部位に輪郭がないことがある。 肺癌の縦隔リンパ節転移の判定におけるPETの感度が95％以上であれば.CTでリンパ節腫大を認め.PETが陰性でも.腫大したリンパ節を高線量標的部位としてアウトライン化しないか.CTの異常部分を予防照射標的部位としてアウトライン化して低い照射量を与えることが賢明であろう。 PETの特異度がかなり高いということは.PETの偽陽性はほとんどないということであり.CTが正常でPETに代謝亢進病巣があったとしても.PETを信頼して高線量対象としてアウトライン化すべき可能性が高くなります。 例えば.食道癌のリンパ節の判定では.PETの特異性が高いので.PETでリンパ節領域に代謝亢進が見られたら.高線量照射領域として概括する。
PETの標的領域のアウトライン化に対する効果は.一部の悪性腫瘍でしか研究されておらず.現在までのところ.頭頸部悪性腫瘍の放射線治療計画に対するPETの効果に関する説得力のある非常に網羅的な研究はなく.肺癌の標的領域のアウトライン化に対するPETの効果により熱中されている。 2003年以前に発表された非小細胞肺がんにおける縦隔リンパ節診断の感度と特異度に関する適格研究39件のメタアナリシスでは.CTの感度と特異度の中央値がそれぞれ61％と79％であったのに対し.PETは85％と90％.CTで縦隔リンパ節腫大を認めた場合.PETの感度と特異度の中央値はそれぞれ100％と78％.一方.CTでは縦隔リンパ節腫大が認められない場合はPETの感度と特異度は82％と90％という結果であった。 このことから.非小細胞肺がんにおける縦隔リンパ節の病期分類は.CTよりも18F-FDG-PETの方が正確であり.CTで縦隔リンパ節腫大を示す場合にはPETの感度が高く.CTで縦隔リンパ節腫大が示されてもPETが陰性であれば.縦隔リンパ節転移がないと考える傾向が強いはずだという推論が導き出されます。 そのため.対象部位の縦隔リンパ節腫大のCTを含めたり.比較的低線量しか照射しない必要はない。 また.CTで縦隔リンパ節腫大を認めない場合.PETでは高い偽陽性率（約25％）.すなわちPETでリンパ節陽性の標的を含めると.誤った拡大標的部位がかなりの割合で照射されることが判明した。 しかし.Bradleyらは.PETがCT陰性の縦隔リンパ節の約40％を陽性呈示として検出できることも明らかにした。 さらに.DeRuysscherらによるPET陽性縦隔リンパ節への照射に関する前向き研究では.計画した標的領域以外の腫瘍の再発確率が低下することのみが示された。 これらの研究結果は.現段階ではPET陽性の縦隔リンパ節を照射対象部位に含めることが妥当であると考える根拠となる。
しかし.化学療法後にCTで残存病変を発見し.PETが陰性であった場合の標的領域管理の原則を決定するためのエビデンスは不十分である。 例えば.リンパ腫に対する化学療法後に縦隔に腫瘤が残っているがPETが陰性である場合.線維性結節である可能性もあるし.完全な不活性化ではなく腫瘍細胞の活性が一時的に抑制されている可能性もある。 結論として.現在の統計は完全ではなく.PET陰性と長期生存の正確な相関はまだ十分に確立されていない。
結論として.PET/CT検査の実施方法から.異なる部位からの画像の融合.異なる部位の異なる種類の腫瘍に対するPETとCTの表示と判定.異なる閾値と異なる描出方法の選択まで.放射線治療の標的領域の正確な描出にPET/CTを使用することには多くの問題があり.これらはすべて腫瘍の標的領域の大きさの決定に直接影響する。 したがって.各腫瘍治療センターは.独自の指導基準を持つべきです。 そうすることで.今後.経験の総括と段階的なコンセンサスが得られやすくなります。