GDMは.耐糖能異常による程度の差こそあれ.妊娠中に発症または初めて発見される糖代謝異常で.中国での有病率は約3％です。 疫学的データによると.人々のライフスタイルの変化や病気の発見率の上昇により.GDMの発症率は年々増加しています[2]。 妊娠中は妊娠前に比べてインスリン感受性が低下し.インスリン抵抗性になりやすく.GDMは妊婦の約6％に発生する可能性があると言われています。
Ca2+は重要な細胞内セカンドメッセンジャーとしてインスリンシグナル伝達経路に関与していることが確立されています。 現在.インスリン抵抗性は.Ca2+の膜貫通機能および代謝などと密接に関係していると考えられている。 本稿では.このテーマを講演で取り上げます。
I. 妊娠中のカルシウム代謝の特徴
1.妊娠中のカルシウムのホメオスタシスの特徴。
妊娠中は女性のカルシウムの必要量が増え.妊婦のカルシウムの吸収率は非妊婦に比べて高く.妊娠中期から後期にかけてより顕著になります。 胎児の成長発育期には.胎児の頭蓋骨.背骨.手足.歯が正常に石灰化するために.妊婦の体内から大量のカルシウムを吸収する必要があります。 妊婦の血清Ca2+が比較的低い理由は.妊娠中の血液量と細胞外液の増加により血清Ca2+濃度が低下すること.妊娠中の副腎皮質ホルモン.甲状腺ホルモン.成長ホルモンの分泌増加と糸球体濾過量の増加により尿中カルシウム排泄量が増加すること.妊娠中のエストロゲン濃度の増加により骨カルシウムの再吸収がある程度抑制されること.カルシウム貯蔵機能を持つ血漿アルブミンはカルシウムの主要供給源でもあるからです。 妊娠中のエストロゲン濃度の上昇は.骨のカルシウム再吸収をある程度抑制する。カルシウム貯蔵機能を持つ血漿アルブミンは.妊娠年齢の上昇とともに減少する。 その結果.妊婦の血清Ca2+濃度は.非妊婦に比べて相対的に低くなっています。 多くの研究により.健康な妊婦のカルシウム不足のレベルは妊娠期間の延長とともに大幅に増加することが示されている。GDM患者は健康な妊婦よりも血清Ca2+濃度が低い傾向にある。
2.GDM患者における血清Ca2+濃度低下の原因。
(1) 高血糖時には大量のブドウ糖が尿から排泄され.浸透圧利尿作用によりカルシウムやリンイオンが大量に体外に排泄され.同時に血中Ca2+濃度が低下する。また尿糖量の増加は腎尿細管のカルシウムの再吸収を低下させてカルシウムの損失を悪化させ.最終的に血中カルシウムの低下となる。
(2) GDM患者における長期の高血糖とインスリン不足は.1α-水酸化酵素の欠損または機能制限を引き起こし.1,25-(OH)2D3産生の低下.腸管カルシウムの吸収低下.血清カルシウム濃度の低下などをもたらすことがある。 他の関連研究でも.GDM患者の血清1,25-(OH)2D3値は空腹時血糖値と負の相関があることが確認されている。
(3）グルコースは.タンパク質のリジンε-アミノ基やアミノ末端α-アミノ基と非酵素的なグリコシル化反応を起こすことができる。 慢性的な高血糖は.体内の多くのタンパク質に過剰な糖化を引き起こし.その構造や機能を変化させる。GDM患者の慢性的な高血糖は.一方ではCa2+-Mg2+-アデノシン三リン酸（ATP）の活性を直接阻害し.他方ではCa2+-Mg2+-ATPaseの糖化が過剰になって.それによってCa2+-Mg2+-ATP活性が阻害され 細胞外のCa2+を細胞内に取り込み.血清Ca2+濃度を低下させ.細胞内Ca2+濃度を増加させる。
II.インスリン抵抗性とカルシウム代謝
1.GDM妊婦のインスリン抵抗性の特徴。
インスリン抵抗性とは.インスリンを介したグルコースの取り込みに対する組織抵抗性.耐糖能異常.高インスリン血症.トリグリセリド値の上昇など.インスリンに対する組織の感受性が低下した状態をいい.メタボリックシンドロームまたは症候群Xと呼ばれています[14]。 高血圧.糖尿病.心血管疾患.脂質代謝異常の共通の病態はインスリン抵抗性であると文献的に報告されている。gDMは.2型糖尿病と同様の病態生理.すなわち.インスリン抵抗性および高インスリン血症と膵β細胞機能障害を有する。 Li Puら[17]がGDM患者32名.健常妊婦47名.非妊婦43名を対象に行った研究では.GDM患者の空腹時血糖値と空腹時インスリン値は健常妊婦や非妊婦に比べて有意に高く.インスリン感受性指数は後2者より有意に低いことがわかり.GDM患者には高血糖と高インスリン血症とインスリン抵抗性があるとされました。
妊娠期間が長くなると.特に妊娠後期になると.インスリン拮抗ホルモンが増加し.インスリンの標的臓器・組織でのインスリン感受性が低下し.肝血糖の出力が抑制されて血糖の利用が弱まり.末梢組織でのインスリン抵抗性が高まると言われています。 研究により.GDM患者のインスリン感受性は.妊娠初期および後期のいずれにおいても.正常な耐糖能妊婦に比べて著しく低く.一部のGDM妊婦は出産後もインスリン抵抗性を有することが明らかになっています。GDM患者の子孫は.インスリン受容体の減少.親和性の低下.肥満が見られ.これらはインスリン抵抗性と深く関連していると言われています。
2.カルシウム代謝とインスリン抵抗性
細胞内Ca2+の恒常性調節機構には.主に細胞膜上のCa2+チャネル.Na+-Ca2+交換.カルシウムポンプがあり.その中でもカルシウムポンプはCa2+排泄の重要な手段である。 カルシウムポンプであるCa2+-Mg2+-ATPaseの機能は.Ca2+を汲み上げて細胞内のCa2+濃度を低く保つことであり.その活性度が低下すると細胞内のCa2+濃度が上昇することになる。 膵臓β細胞には数種類のCa2+チャネルがあり.主にグルコース刺激によるCa2+依存性のインスリン分泌過程に関与しています[20]。 Li Puら[17]は.GDM患者.健康な妊婦および非妊婦の赤血球のCa2+およびCa2+-Mg2+-ATPase活性を同時に測定した結果.GDM患者の赤血球ではCa2+レベルが上昇し.Ca2+-Mg2+-ATPase活性が著しく低下していることを発見しました。
GDM患者におけるインスリン抵抗性は.細胞内Ca2+濃度と正の相関があり.細胞膜カルシウムポンプ活性と負の相関がある可能性が示唆された。 Zhang YongとZasan [21]は.妊娠高血圧症候群患者42名と健康な妊婦34名を対象に.空腹時インスリン値.赤血球細胞質内フリーカルシウム値.赤血球溶解カルシウムポンプ活性の比較研究を行い.高インスリン血症患者では細胞膜Ca2+-ATPase活性が低下し細胞内カルシウム値が上昇することを見出し.Li Puら [17]と一致した。 . 一方.多くの研究者が.GDM患者の血清Ca2+値は空腹時インスリン値およびインスリン抵抗性指数とも負の相関があることを発見した[9, 22] 。Pittasらによる研究 [10] では.標的組織におけるCa2+値の減少がインスリン抵抗性の発症につながることが示されている。
以上のことから.インスリン抵抗性の発現は.細胞内Ca2+濃度.細胞膜のカルシウムポンプ活性.血清Ca2+濃度と密接に関連していると推測される。 一方.血清Ca2+濃度が低下すると細胞膜の透過性が高まり.重度の欠乏症では細胞膜の完全性が失われ.Ca2+の内向流が増加し.細胞内Ca2+濃度が高くなる。 一方.血清中のCa2+濃度が低下すると副甲状腺ホルモンの分泌が促進され.アデニルシクラーゼ（AC）が活性化され.細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）濃度の上昇とミトコンドリアから細胞質へのカルシウムの放出が起こり.副甲状腺ホルモンが細胞膜透過性を高めて細胞外へのカルシウムの流入をもたらし.さらに.Ca2+濃度の上昇は細胞質から細胞質へのカルシウム放出につながることが分かっています。 副甲状腺ホルモンが増加すると.ナトリウムポンプ活性が低下し.Na+とCa2+の交換が減少し.細胞内Ca2+濃度が上昇します。 上記の要因により.細胞内のCa2+濃度が著しく上昇し.「オーバーロード」状態となり.細胞内Ca2+オーバーロードは.あらゆる細胞死の原因の究極の経路となるのです。
以上の知見から.次のような結論が導き出された。
GDM患者における細胞膜カルシウムポンプ活性の低下.血清Ca2+濃度の低下.細胞内Ca2+濃度の上昇は.患者のインスリン抵抗性を増加させる可能性がある。
3.インスリン抵抗性につながる細胞膜カルシウムの活性化機構の可能性
現在のところ.GDM患者において細胞膜カルシウム活性がインスリン抵抗性につながるメカニズムは不明である。 考えられるメカニズムとしては.以下のようなものがあります。
(1) 細胞質内 Ca2+ 濃度の上昇は.インスリン標的細胞におけるホスホセリンホスホリラーゼ（PSPH）の活性化を著しく抑制し.抑制因子1（WIF-1）のリン酸化と活性化がこのプロセスを媒介する。
(2）グルコーストランスポーター4（GLUT4）のグルコース輸送機構における役割は極めて重要であり.その活性化はインスリンによるDSPH-1の活性化に依存し.その結果GLUT4は脱リン酸化されるが.細胞内Ca2+レベルの著しい上昇はGLUT4の脱リン酸化プロセスを著しく阻害しGLUT4の不活性化を引き起こすことが判明した これが.細胞膜によるグルコースの取り込みに影響を与え.脂肪細胞における血糖値の上昇とインスリン感受性の低下をもたらすのです。
(3) 細胞内 Ca2+ 濃度の上昇はプロテインキナーゼ C (PKC) を活性化し.インスリン受容体 β サブユニットのリン酸化を不活性化することによりインスリンシグナルを遮断する。
(4) Ca2+はカルモジュリンとインスリン受容体基質1（IRS-1）の結合を強く制御する作用があり.高濃度のCa2+はこの機構を介してインスリン作用のシグナル伝達過程をも阻害している可能性がある。
(5) 1,25-(OH)2D3.副甲状腺ホルモンともにCa2+の内向流を促進することが知られており.副甲状腺ホルモン値はインスリン抵抗性患者で健康人に比べて有意に高いことが判明しています。 中でも1,25-(OH)2D3は.非ゲノム的なシグナル伝達様式で膵臓β細胞の細胞質膜上の膜型ビタミンD受容体を介してCa2+内向き流動を促進し.インスリン分泌を促進.高インスリン血症を誘発.インスリン抵抗性を悪化させると考えられています。
GDMの臨床治療におけるカルシウム代謝の意義
GDMは感染症.流産.早産.羊水過多.胎児奇形.胎児苦痛.マクロソミー.新生児低血糖.新生児呼吸困難症候群などの重篤な合併症を引き起こす可能性が高い [24] 。 GDMで起こる高血糖環境は微小血管症の発症にもつながり [25] .最も多い合併症として腎症.慢性高血圧.子癇前症.早産.胎児成長制限などがあり.GDMの治療には 特にGDMの治療は重要です。 Asemiら [27] は.妊娠25週の妊婦48人を対象に無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験を行い.参加者は400U/dのビタミンDを補給した実験群とプラセボ対照群に無作為に割り付けられた。 その結果.血清25-(OH)D3.血清Ca2+.インスリン抵抗性の相関が示唆された。 ビタミン D またはカルシウムを補給して血清 25-(OH)D3 および血清 Ca2+ レベルを上昇させると.GDM 患者のインスリン感受性が改善された。
ビタミンDは.膵臓β細胞のカルシウム依存性エンドヌクレアーゼに作用して.プロインスリンからインスリンへの変換を促進し.インスリン分泌を促進することにより.おそらくインスリン抵抗性を改善するのだと思われます。 さらに.25-(OH)D3は.腫瘍壊死因子α（TNF-α）.インターロイキン（IL）18.IL-2などの炎症メディエーターをダウンレギュレートする免疫抑制剤であり[28].体内のインスリン抵抗性を改善する上でも重要な役割を果たしています。 さらに.S. rensenら[29]は.妊婦のビタミンD補給が子孫の1型糖尿病リスクを低減できることを示しました。 したがって.妊娠中の女性は屋外での活動量を増やし.ビタミンDを多く含む食品を食べ.カルシウムのサプリメントを摂取することが推奨され.インスリン抵抗性の発症.発症.退縮の予防・改善に役立つと考えられています。
また.細胞内の高カルシウム血症はインスリン感受性を低下させる重要な因子であり.Ca2+が細胞内に侵入するのを防ぐことができれば.インスリン抵抗性の改善.血糖値の安定化.インスリン治療効果の増強が期待できます。 カルシウム拮抗薬は.主に心筋細胞や血管平滑筋細胞の細胞膜にあるCa2+チャネルを阻害し.Ca2+の流入を抑制することで細胞内Ca2+濃度を低下させる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とカルシウム拮抗薬の併用は.高血圧を合併した糖尿病高齢者において.単独使用と比較して血圧低下および糖尿病症状の緩和に有効であり.特に循環器疾患を有する高齢者の治療に適していることが確認されています。 非糖尿病患者においては.カルシウム拮抗薬はインスリン分泌を抑制し.インスリン感受性を高めることができます。 2型糖尿病患者において.カルシウム拮抗薬は.血糖値を上げることなく食後2時間のインスリン濃度を下げることができます。 したがって.カルシウム拮抗薬はGDM患者にも使用でき.細胞外Ca2+の内向流を遮断することで細胞内Ca2+レベルを下げ.インスリン抵抗性を改善し.インスリン治療の効果を高めることができると大胆に推測できる。GDMと高血圧を合併した患者にはより適しているはずである。
しかし.海外の学者の中には.ニフェジピンがインスリンの生物学的作用を阻害し.糖代謝のバランスを崩す可能性があり.体がそれを補う能力を失った場合（糖尿病を発症した場合など）.血糖値が上昇し.病状が悪化する可能性があると指摘する人もいます。 糖尿病患者を対象とした短期試験では.カルシウム拮抗薬が糖代謝およびインスリン分泌をある程度阻害することが示されているが.長期試験では効果がないことが示されている。 カルシウム拮抗薬の種類によって膵β細胞機能および糖代謝に対する作用は異なり.そのメカニズムも異なるが.一般にカルシウム拮抗薬は糖尿病患者の糖代謝に穏やかな影響を与えるが.深刻な影響を与えることはないとされている。
近年の研究により.GDMと2型糖尿病はともにインスリン抵抗性と膵島β細胞機能低下と関連していることが示されている[31-32]。 臨床的観点から.GDMはすべてのカルシウム拮抗薬の絶対禁忌ではないが.使用にあたっては患者の膵島β細胞機能および糖代謝指標を監視するよう臨床的に注意する必要がある。
最後に.GDM患者における赤血球の細胞質活性はインスリン感受性指数と正の相関があることを示した研究がある。このことは.GDM患者のインスリン抵抗性は赤血球細胞質カルシウムポンプ活性と関係があり.患者が赤血球細胞質活性を改善すれば.細胞内Ca2+レベルが低下し.インスリン抵抗性が軽減する可能性があることを示唆するものである。 しかし.赤血球の細胞質カルシウムポンプ活性を活性化する薬剤に関する研究は少なく.現時点ではまだその有用性を判断することはできません。
要約すると
GDM患者の血清Ca2+値は健常妊婦に比べ有意に低く.インスリン抵抗性が顕著であり.赤血球細胞質カルシウムポンプ活性および血清Ca2+値と負の相関を示し.細胞内Ca2+値と正の相関がある。 したがって.適時の血糖コントロール.適切な運動.カルシウムとビタミンDの補給.Ca2+拮抗薬は.GDM患者のインスリン感受性を改善し.インスリン治療の効果を高めると考えられ.臨床治療において重要である。