承認日
レンバチニブメシル酸塩カプセルの使用方法について
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとでご使用ください
【薬剤名】
一般名：メシル酸レンバチニブ カプセル
商品名：LENVIMA® レンビマ®。
英語名：Lenvatinib Mesilate Capsules
羽生ピンイン：Jiahuangsuan Lunfatini Jiaonang
【成分】
本製品の有効成分： ルンファチニブメシル酸塩
<化学名： 4-［3-クロロ-4-（N’-シクロプロピルウレイド）フェノキシ］-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
化学構造式：。
分子式： C21H19ClN4O4-CH4O3S
分子量: 522.96
物件紹介
本製品の内容物は白色からオフホワイトの顆粒である。
【効能・効果】
本剤は.全身療法を受けたことのない切除不能な肝細胞癌の患者を適応症としています。
本製品の主要な臨床試験では.局所治療が可能で.利用可能な試験データがない肝細胞癌の患者さんは除外されています。
【スペック】
4mg（C21H19ClN4O4として計算）。
【用法・用量】
推奨される投与量。
体重60kg未満の患者には1日1回8mg（4mg×2カプセル）.体重60kg以上の患者には1日1回12mg（4mg×3カプセル）が推奨用量とされる。 治療は.病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで継続すること。
投与方法。
経口 本製品は.1日のうち決まった時間に.空腹時または食事と一緒にお召し上がりください。
本品は丸呑みするか.コップに大さじ1杯の水またはリンゴジュースを入れて混ぜ（開封または粉砕しない）.懸濁液として使用することができます。 液中に10分以上放置し.3分以上撹拌してカプセル殻を溶かし.懸濁状態で飲み込む必要があります。 同量の水またはリンゴジュース（大さじ1）をグラスに加え.数回かき混ぜた後.グラスの中の液体をすべて飲み干す必要があります。
患者が服用を怠り.12時間以内に服用できなかった場合.補う必要はなく.次回は通常の服用時間に服用してください。
本剤の投与量調整（中止.減量）の前に.悪心.嘔吐.下痢等の副作用を積極的に治療すること。消化器系の毒性反応は.腎機能不全又は腎不全の発現リスクを低減するために積極的に治療すること（［使用上の注意］を参照）。
監視.用量調節.投与中止。
特定の副作用に対処するために.本剤の投与停止.用量調節または投与中止が必要な場合があります。 軽度から中等度の副作用（グレード1または2など）は.一般に.積極的な治療後も患者にとって耐えられないものでない限り.投与の中断は必要ありません。 重度（例：グレード3）または忍容性のない副作用の場合は.副作用がグレード0～1またはベースラインに改善されるまで.投与を停止する必要があります。 副作用に基づく用量調節の詳細については表1を参照。モニタリング.用量調節.中止の詳細については表2を参照。
表1. 副作用に基づく投与量の調整。
<テーブル
。
。
(最適な降圧療法にもかかわらず)
表7 高血圧の管理に関する推奨事項参照
8mg (24mg カプセル.1日1回経口投与)
。 Grade 2の副作用が持続し忍容できない 。 strong>a . 。 の初出。 まで投与を一時停止すること。 まで投与を一時停止すること。 まで投与を一時停止すること。
とする。
。
。 。 切除不能な肝細胞癌患者を対象とした国際多施設共同非盲検無作為化第3相試験（REFLECT試験）において.lenvatinibの臨床的有効性と安全性が評価されました。 合計954名の患者が.レンバチニブ（12 mg［ベースライン体重60 kg以上］または8 mg［ベースライン体重 <60 kg］）またはソラフェニブ400 mgを1日2回経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられました。 肝機能状態がChild – Pugh Category A.Eastern Collaborative Oncology Group Physical Status（ECOG PS）0または1の患者を登録対象とした。 全身性抗がん剤治療の既往のある患者.または進行・切除不能な肝細胞癌に対する抗血管内皮増殖因子（VEGF）治療の既往のある患者は除外された。 放射線治療または局所療法による治療歴のある対象病変は.病勢進行を示す放射線学的証拠を有すること。 また.肝占有率が50％以上で.胆管や門脈主枝（Vp4）への有意な浸潤が画像で確認された患者も除外した。 両治療群とも.ベースラインのECOG PSが0（63％）.Child-Pughスコアが5（76％）.体重が60kg以上（69％）の患者が大半を占めた。 被験者の年齢の中央値は62歳.84%が男性.16%が女性.69%がアジア人.29%が白人.1%が黒人であった。 8 mg/12 mg. 800mg。 . . . . 。
。 。 となる。 。
。 。
。
。 。 。
。 。 。
。 蛋白尿。
。
独立した画像評価による客観的寛解率（mRECIST）
。
。 。 . . 。
。 。 。
。 。 小児 。任意のグレード
サスペンション
グレード0-1まで寛解した場合.減量しての治療再開を検討する。
肝臓毒性
肝臓毒性
3年生
サスペンション
グレード0-1またはベースラインへの寛解。
グレード4*
中止
治療再開せず
動脈血栓塞栓症
任意のグレード
投薬の中止
治療再開せず
出血
3年生
サスペンション
レベル0～1への移行を許可します。
小学4年生
中止
治療再開せず
消化管穿孔または消化管瘻
3年生
サスペンション
グレード0-1またはベースラインへの寛解。
小学4年生
中止
治療再開せず
非消化管瘻孔
小学4年生
生産終了
治療再開せず
QT間隔の延長
>500ms
サスペンション
480ms以下またはベースラインまで寛解
下痢
3年生
サスペンション
グレード0-1またはベースラインへの寛解。
グレード4（医学的管理にもかかわらず）
投薬の中止
治療再開せず
*副作用が臨床検査値異常をグレード4とした場合.生命を脅かすものではないと判断されれば.すべてグレード3の副作用として扱うことができるものとします。
開始時の投与量
Weight≥60 kg.
12mg (3 カプセル4mg 1日1回経口投与)Weight<60 kgWeight
Grade 2またはGrade 3の副作用が持続し忍容できない
副反応
アジャストメント
Adjusted doseb.
（体重≧60kg）Adjusted doseb.
（重量<60kg）
c
グレード0-1に寛解するまで.またはベースラインd
8mg。
(4mg×2カプセル)
1日1回経口投与4mg。
(4mg×1カプセル)
1日1回経口投与2回目の発生。
(同反応.新反応）
グレード0-1に寛解するまで.またはベースラインd
4mg。
(4mg×1カプセル)を1日1回.経口投与する4mg。
(4mg×1カプセル)
経口.1日おき3回目の発生。
(同反応.新反応）
グレード0-1に寛解するまで.またはベースラインd
4mg。
(4mg×1カプセル)を1日おきに経口投与
生産中止
Grade 4の副作用：投与中止e
a 悪心.嘔吐.下痢等の副作用を積極的に治療してから.本剤の投与を中止又は減量すること。
b これまでの投与量に基づいて.12mg.8mg.4mgの順に1日1回または4mgを隔日に漸減してください。
c 血液学的副作用またはタンパク尿が初めて発生した場合.用量調節の必要はない。
d 血液学的副作用又は蛋白尿については.グレード2まで寛解した時点で投与を再開することができる。
e 副作用がグレード4の臨床検査値異常の場合.生命を脅かすものでないと判断されれば.すべてグレード3の副作用として扱うことができる。
副作用は.米国国立がん研究所（NCI）Common Terminology Criteria for Adverse Eventsに従って等級付けされています。 特別な人々。
75歳以上の患者.白人患者.女性患者.より重度の肝不全患者では.本剤の耐性が低いと思われます。
中等度から重度の肝不全または重度の腎不全の患者を除き.すべての肝細胞癌患者において.8mg（4mg×2カプセル.体重60kg未満）または12mg（4mg×3カプセル.体重60kg以上）の推奨開始用量から投与を開始し.その後は個々の忍容性に応じてさらに用量調節する必要があります。
肝不全のある患者。
肝細胞癌の臨床試験に登録された患者において.軽度の肝不全（Child-Pugh A）の患者では肝機能に基づく用量調節は必要なく.中程度の肝不全（Child-Pugh B）の患者における試験からのデータは限られています。 重篤な肝不全（Child-Pugh C）の患者に対するデータはなく.本製品は重篤な肝不全の患者には推奨されません。
腎不全の患者。
軽度または中等度の腎機能不全の患者では.腎機能による用量調節は必要ない。 重篤な腎不全患者を対象とした試験データはなく.重篤な腎不全患者への本剤の投与は推奨されない。
小児患者。
18歳未満の小児および思春期の患者に対する本剤の使用に関する臨床データはなく.本剤の投与は推奨されない。
高齢者 。
年齢による開始用量の調節は必要なく.75歳以上の患者を対象とした試験のデータは限られている。
【副作用】。
この説明書には.レンバチニブメシル酸塩が原因と考えられる臨床試験で認められた副作用とそのおおよその発生頻度が記載されています。 臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.ある臨床試験で認められた副作用の発現率は.他の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較できるものではなく.臨床現場での実際の発現率を反映していない可能性があります。 。
REFLECT 本試験におけるグローバル集団の安全性特性の概要
REFLECT試験（［臨床試験］を参照）では.レンバチニブ投与群の大半の患者（99％）に少なくとも1つの副作用が認められました。 レンバチニブ投与患者（20％以上）に認められた主な副作用は.頻度の高い順に.高血圧（45％）.疲労（44％）.下痢（39％）.食欲低下（34％）.体重減少（31％）.関節痛・筋肉痛（31％）.腹痛（30％）.手掌・足底紅斑症候群（27％）.蛋白尿（26％）.出血イベント（0％）でした。 25％）.発声障害（24％）.甲状腺機能低下症（21％）.吐き気（20％）などがありました。
グレード3以上の副作用は.レンバチニブ群の75％の患者さんで発生しました。 レンバチニブ投与群で認められたグレード3以上の主な副作用（5％以上）は.高血圧（24％）.体重減少（8％）.疲労（7％）.ビリルビン上昇（7％）.タンパク尿（6％）.血小板数減少（5％）.肝性脳症（5％）.γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇（5％）.出血事象（5％）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（5％）などであります。 (5%）.ガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼの上昇（5%）.出血事象（5%）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇（5%）などでした。
レンバチニブ投与患者において最も多く見られた重篤な副作用（≥2%）は.出血性事象（5%）.肝性脳症（5%）.肝不全（3%）.腹水（3%）.食欲減退（2%）でした。
副作用により.レンバチニブ治療を受けた患者の62％が減量または中止となりました。 レンバチニブ投与群で減量または投与中止に至った主な副作用（≥5%）は.疲労（10%）.食欲減退（8%）.下痢（8%）.タンパク尿（7%）.高血圧（6%）.掌蹠紅斑症候群（5%）などでした。
レンバチニブ治療群では.20％の患者さんが副作用により治療を中断しました。 レンバチニブの投与中止に至った主な副作用（1%以上）は.疲労（2%）.出血性事象（2%）.肝性脳症（2%）.高ビリルビン血症（1%）および肝不全（1%）でした。
表3は.REFLECT試験においてレンバチニブ治療を受けた患者の10％以上に発現した有害事象をまとめたものです。REFLECT試験は.表3に示した特定の副作用の発生率を統計的に有意に減少させるという点で.レンバチニブとソラフェニブを比較するように設計されていません。
Table3:REFLECT (3 ) HCC）が.レンバチニブ群で10％以上の副作用を示した
副反応
レンバチニブ
N=476
Sorafenib
N=475
第1学年から第4学年
(%) 第3-4学年
(%) 第1学年から第4学年
(%) 第3-4学年
(%)
内分泌系
甲状腺機能低下症a
21
0
3
0
Gastrointestinal System
下痢
39
4
46
4
腹痛b
30
3
28
4
吐き気を催す
20
1
14
1
嘔吐
16
1
8インチ
1
便秘
16
1
11
0
腹腔液c
15
4
11
3
口腔粘膜炎d
11
0.4
14
1
Full Body
疲労感e
44
7
36
6
フィーバーf
15
0
14
0.2
末梢性浮腫
14
1
7
0.2
代謝と栄養
食欲減退
34
5
27
1
体重減少
31
8
22
3
筋骨格系および結合組織
関節痛/筋肉痛g
31
1
20
2
Nervous system
頭痛
10
1
8インチ
0
腎臓・泌尿器系
タンパク尿 h
26
6
12
2
呼吸器.胸部および縦隔
構音障害
24
0.2
12
0
皮膚および皮下組織
手根足底紅斑性皮膚萎縮症症候群
27
3
52
11
ラッシュi
14
0
24
2
Vessels
高血圧症j
45
24
31
15
出血イベントk
23
4
15
4
a 甲状腺機能低下症を含み.血中甲状腺刺激ホルモンが増加した場合。
b 腹部不快感.腹痛.腹部圧痛.心窩部不快感.胃腸痛.下腹部痛.上腹部痛を含む。
c 腹水と悪性腹水が含まれる。
d 再発性の口内炎.歯肉びらん.歯肉潰瘍.舌炎.口内炎.口腔粘膜の水疱形成.口内炎を含む。
e 倦怠感.疲労感.眠気.倦怠感などが含まれる。
f 体温の上昇や発熱が含まれる。
g 関節痛.背部痛.四肢痛.胸部筋骨格系痛.筋骨格系不快感.筋骨格系痛.筋肉痛が含まれる。
h 蛋白尿.尿蛋白の増加.尿蛋白の検出を含む。
紅斑.紅斑性発疹.剥脱性発疹.性器発疹.斑状皮疹.丘疹性発疹.痒疹.膿疱性発疹及び皮疹を含む。
j 拡張期血圧の上昇.血圧の上昇.高血圧症.直立高血圧を含む。
k 全てのブリード用語を含む。 いずれかの投与群で5名以上に発現した出血の項には.鼻出血.血尿.歯肉出血.喀血.食道静脈瘤出血.痔出血.口腔内出血.直腸出血.上部消化管出血が含まれます。
表4では.REFLECT（HCC）においてレンバチニブ群の患者の2％以上に発生したグレード3から4の検査値異常が示されています。
<テーブル
Table4: REFLECT () HCC群≧2%～4」の患者において.レンバチニブ群で strong>グレード1の臨床検査値異常a,b
Laboratory anomalies
Lenvatinib
(%)Sorafenib
(%)
Chemistry
GGT上昇値
17
20
低ナトリウム血症
15
9
高ビリルビン酸血症
13
10
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）高値
12
18
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）高値
8
9
アルカリフォスファターゼの上昇
7
5
リパーゼの上昇
6
17
低カリウム血症
3
4
高カリウム血症
3
2
アルブミンの減少
3
1
クレアチニン値上昇
2
2
Hematology
血小板減少症
10
8
リンパ球減少症
8インチ
9
ノイトロペニア
7
3
貧血
4
5
ベースラインから1レベル以上上がったこと。
b 各パラメータについてベースラインとベースライン後の少なくとも1回の臨床検査値測定を行った患者数に基づく臨床検査値異常の割合。 レンバチニブ（n＝278～470）.ソラフェニブ（n＝260～473）
特定の副作用の説明。
高血圧症について
肝細胞癌を対象とした第III相臨床試験において.lenvatinib投与患者の44.5％に高血圧（拡張期血圧の上昇.血圧の上昇.高血圧.立位高血圧を含む）が発現し.グレード3の高血圧は23.5％に発現しました。 投与から高血圧発症までの期間（中央値）は26日であった。 投与停止または減量により正常値に戻った患者が大半で.投与停止を必要とした患者は3.6％.減量を必要とした患者は3.4％でした。高血圧のためレンバチニブを中止した患者は1名（0.2％）でした。
蛋白尿。
肝細胞癌を対象とした第III相試験において.lenvatinib投与患者の26.3％に蛋白尿が発現し.グレード3の反応の発現率は5.9％であった。 投与からタンパク尿が出現するまでの期間の中央値は6.1週間であった。 投与中止または減量により回復した症例が大半であり.投与中止を必要とした症例は6.9％.減量を必要とした症例は2.5％でした。蛋白尿のため永久に投与中止となった症例は0.6％でした。
腎不全と腎不全について
肝細胞癌を対象とした第III相臨床試験では.レンバチニブ投与患者の7.1％に腎不全／腎機能低下の事象が発生し.レンバチニブ投与患者の1.9％にグレード3以上の有害事象が発生しました。
心機能障害について
肝細胞癌を対象とした第III相臨床試験において.レンバチニブ投与患者の0.6％に心機能障害（うっ血性心不全.心原性ショック.心肺停止を含む）が発現しました（グレード3以上：0.4%）。
可逆性後脳症症候群（PRES）/可逆性後白質脳症症候群（RPLS） Reverse Posterior Encephalopathy Syndrome（逆性後白質脳症症候群）
肝毒性。
肝細胞癌を対象とした第Ⅲ相試験において.主な肝障害の副作用として.血中ビリルビン上昇（14.9%）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（13.7%）.アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（11.1%）.低アルブミン血症（9.2%）.肝性脳症（8.0%）.γ-グルタミルトランスフェーゼ上昇（7.8%）.血中アルカリフォスファターゼ上昇などが報告されました ( 6.7%). Lenvatinib投与患者の26.1％にグレード3以上の肝障害が発現し.3.6％に肝不全（12名に致死的事象を含む）（すべてグレード3以上）.8.4％に肝性脳症（4名に致死的事象を含む）（グレード3以上5.5%）が発生しました。 肝毒性事象は.レンバチニブ群で17名（3.6％）.ソラフェニブ群で4名（0.8％）の死亡をもたらしました。 肝毒性副作用は.レンバチニブ投与患者の12.2％と7.4％に発現し.投与停止および減量に至り.5.5％の患者で永久投与中止に至った。
動脈血栓塞栓症について
肝細胞癌を対象とした第III相試験において.Lenvatinib投与患者の2.3％に動脈血栓塞栓症が発生しました。 動脈血栓塞栓症患者10例（0.45％）（心筋梗塞5例.脳血管イベント5例）に致命的な転帰が認められた。
出血。
肝細胞癌を対象とした第Ⅲ相臨床試験において.出血が24.6％に認められ.そのうちグレード3以上が5.0％.グレード3が3.4％.グレード4が0.2％.脳出血.上部消化管出血.腸管出血.腫瘍出血等のグレード5が7例（1.5%）に認められ.グレード3の副作用が発現した。 投与から最初の出血発生までの期間の中央値は11.9週間であった。 出血事象による投与中止は3.2％.減量は0.8％.投与中止は1.7％であった。
消化管穿孔と消化管瘻形成。
肝細胞癌を対象とした第III相臨床試験において.レンバチニブ投与患者の1.9%に消化管穿孔または消化管瘻の事象が報告されました。
非消化管瘻孔レンバチニブの投与は.死亡に至った反応を含む瘻孔症例と関連していた。 胃や腸以外の部位を含む瘻孔は.様々な適応症で観察されています。 この反応は.レンバチニブの治療開始後2週間から1年以上までの治療中の様々な時点で報告され.中央値で約3ヶ月の遅れが認められました。
QT間隔の延長。
肝細胞癌を対象とした第Ⅲ相試験において.レンバチニブ投与患者の6.9％にQT/QTc間隔の延長が報告され.500ms以上のQTcF間隔延長の発生率は2.4％であった。
下痢について
肝細胞癌を対象とした第III相試験において.lenvatinib投与患者の38.7％に下痢が報告されました（グレード3以上4.2％）。
低カルシウム血症。
肝細胞癌を対象とした第Ⅲ相試験において.低カルシウム血症が1.1％に認められ.そのうち0.4％はグレード3の反応でした。低カルシウム血症のため1例（0.2％）に投与が中断しましたが.減量や中止は発生しませんでした。
血中甲状腺刺激ホルモン濃度の上昇(TSH) 。
肝細胞癌を対象とした第Ⅲ相臨床試験では.89.6％の患者さんでTSH値が基準値の正常上限以下となりました。 ベースライン時のTSH値が正常値の上限を超えたのは.レンバチニブ投与患者の69.6％に認められました。
REFLECT中国本土+台湾+香港（CTH）集団における安全性の要約。
CTH集団では.レンバチニブ群のほとんどの患者さん（97％）に少なくとも1つの副作用が認められました。 レンバチニブ投与患者（20％以上）に認められた主な副作用は.順に.高血圧（44％）.疲労（35％）.腹痛（32％）.下痢（32％）.体重減少（32％）.血小板数減少（28％）.タンパク尿（27％）.掌蹠紅斑症候群（24％）.アスパルテートアミノトランスフェラーゼ上昇（24％）となっています。 ).関節痛・筋肉痛（22%）.食欲減退（22%）.出血性事象（22%）.白血球数減少（21%）.アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（20%）などでした。
グレード3以上の副作用は.レンバチニブ投与群の63%に発現しました。 レンバチニブ投与患者において最も多く見られたグレード3以上の副作用（≥5%）は.高血圧（23%）.血小板数減少（10%）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（8%）.血中ビリルビン増加（8%）.タンパク尿（6%）.ガンマグルタミルトランスフェラーゼ増加（6%）.体重減少（6%）.白血球数減少（6%）であった。
CTH集団において.レンバチニブ投与患者に最も多く見られた重篤な有害反応（2％以上）は.出血性事象（5％）.胆汁性黄疸（3％）.呼吸不全（2％）であった。
CTH集団では.lenvatinib投与患者の46％が減量または中断に至る有害事象を経験しました。 レンバチニブの減量または投与中止に至った主な副作用（≥5%）は.血小板数の減少（9%）.タンパク尿（7%）.高血圧症（6%）でした。
CTH集団では.lenvatinib治療群の13％が副作用により治療を中止しました。 レンバチニブの投与中止に至った主な副作用（1％以上）は.出血性事象（2％）および胆汁性黄疸（1％）であった。
表5は.中国本土＋台湾＋香港の集団において.レンバチニブ治療を受けた患者の10％以上に発現した有害事象をまとめたものです。Table 5 中国本土＋台湾＋香港の集団におけるレンバチニブ群の10％以上の患者さんに見られた副作用
中国＋台湾＋香港
副反応
レンバチニブ
8mg/12mg
N=144ソラフェニブ
800mg
N=144
1～4級(%)
第3-4学年 (%)
1～4年生 (%)
第3-4学年 (%)
Endocrine System
甲状腺機能低下症 a
15インチ
0
4
0
Gastrointestinal System
腹痛 b
32
3
27
5
下痢
32
2
42
3
ディストーション
19
1
9
0
Full Body
疲労感c
35
3
27
2
ヒートd
Heatd
12
0
13
0
代謝と栄養
体重減少
32
6
24
1
食欲不振
22
3
19
0
筋骨格系および結合組織
関節痛・筋肉痛 d
22
0
15インチ
2
腎臓・泌尿器系
蛋白尿 e
27
6
11
1
呼吸器.胸部および縦隔
構音障害
15インチ
0
4
0
皮膚・皮下組織
手根足底紅斑性皮膚萎縮症症候群
24
1
49
7
ラッシュ f
15インチ
0
23
1
Vessels
高血圧 g
44
23
31
15インチ
出血イベント h
19
3
9
2
a 甲状腺機能低下症を含む.血中甲状腺刺激ホルモン濃度の上昇
b 腹部不快感.腹痛.腹部圧痛.心窩部不快感.胃腸痛.下腹部痛.上腹部痛を含む。
c 衰弱.疲労.倦怠感などが含まれる。
d 関節痛.背部痛.四肢痛.胸部痛.筋骨格系痛.筋肉痛が含まれる。
e 蛋白尿.尿蛋白の検出を含む。
f 紅斑.剥脱性発疹.性器発疹.斑点状発疹.丘疹状発疹.膿疱性発疹.皮疹が含まれる。
g 拡張期血圧の上昇.血圧の上昇.高血圧症が含まれる。
h 全てのブリードアイテムを含む。 CTH集団のいずれかの治療群で2名以上に発現した出血とは.鼻出血.血尿.歯肉出血.食道静脈瘤出血.吐血.口腔内出血.上部消化管出血を含む。
中国本土＋台湾＋香港の集団において.レンバチニブ治療を受けた患者の2％以上に発生したグレード3-4の臨床検査値異常を表6にまとめました。
Table 6 中国本土＋台湾＋香港の集団におけるレンバチニブ群の2％以上の患者におけるグレード3～4の臨床検査値異常a,bについて。
中国＋台湾＋香港
臨床検査値異常
レンバチニブ
8mg/12mg
(%)ソラフェニブ
800mg
(%)ケミストリー
GGT上昇値
17
18
高ビリルビン酸血症
12
10
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）高値
11
15インチ
低ナトリウム血症
11
11
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇
9
7インチ
アルカリフォスファターゼの上昇
7
6
低カリウム血症
6
6
アルブミンが減少
2
0
血液内科
血小板減少症
16
5
ノイトロペニア
10
4
リンパ球減少症
7
9
貧血
4
1
a: ベースラインから1レベル以上上昇。
b: 各パラメータについてベースラインとベースライン後の少なくとも1回の臨床検査値測定を行った患者数に基づく.臨床検査値異常の割合。 Lenvatinib（n = 140-141）およびsorafenib（n = 141-144）
【禁忌】。
本製品のいずれかの成分に対して過敏症。
授乳中の女性（[妊娠中・授乳中の女性の薬]の項参照）
【使用上の注意】
高血圧症。
レンバチニブ治療を受けた患者において高血圧が報告されており.この事象は通常.治療初期に発生します（[副作用]を参照）。 レンバチニブによる治療前に.血圧を十分にコントロールする必要があります。 高血圧症が判明している場合は.レンバチニブ投与前に少なくとも1週間は安定した量の降圧療法を受ける必要があります。 高血圧のコントロール不良による重篤な合併症（大動脈瘤を含む）が報告されています。 高血圧の早期発見と効果的な管理は.レンバチニブの投与中断や減量を減らすために重要です。 血圧上昇の診断がついたら.できるだけ早く降圧剤治療を開始すること。 血圧は.レンバチニブ投与1週間後.その後2週間ごとに2ヶ月間.その後は毎月測定してください。 降圧治療レジメンの選択は.患者の臨床状態に合わせて個別に行うべきであり.標準的な治療を行う必要があります。 血圧が正常であった患者において.血圧の上昇が認められる場合には.降圧剤の単剤投与を開始すること。 すでに降圧剤を服用している患者さんには.必要に応じて.現在服用している薬剤の量を増やしたり.1種類以上の異なる種類の降圧剤を追加することがあります。 必要であれば.表7で推奨されているように高血圧を管理する。
表7 高血圧の管理に関する推奨事項。
<テーブル
。
血圧（BP）の値
推奨される対策
140mmHg≦収縮期血圧160mmHgまたは90mmHg≦拡張期血圧100mmHg
レンバチニブ治療を継続し.降圧治療を開始する（過去に降圧治療を受けたことがない）。
または
レンバチニブによる治療を継続し.現在使用している降圧剤を増量するか.他の降圧剤による治療を増量し始める。
最適な降圧療法を行った後.収縮期血圧が160mmHg以上.または拡張期血圧が100mmHg以上のままであること
1. レンバチニブの投与を控える
2. 収縮期血圧が150mmHg以下.拡張期血圧が95mmHg以下で.48時間以上安定した量の降圧療法を受けている場合はレンバチニブを減量して再開する（【用法】参照）。
生命を脅かす高血圧（悪性高血圧.神経機能障害.高血圧クリーゼ）。
早急な介入が必要です。 レンバチニブの投与を中止し.適切な治療を行う。
レンバチニブ治療を受けた患者で蛋白尿が報告されており.この事象は通常.治療初期に発生します（[副作用]の項を参照）。 尿蛋白は定期的にモニターする必要があります。 尿試験紙法で蛋白尿≧2+が検出された場合.投与の中断.用量の調整又は中止が必要な場合がある（［用法・用量］の項参照）。 ネフローゼ症候群が発現した場合は.レンバチニブの投与を中止してください。
腎不全と腎臓機能不全。
レンバチニブで治療した患者では.腎機能不全および腎不全が報告されています（[有害反応]の項を参照）。 主な危険因子は.脱水および/または胃腸毒性による血液量低下であることが確認された。 消化器系の毒性は.腎機能不全または腎不全のリスクを減らすために積極的に治療する必要があります。 必要に応じて投与を中止し.用量を調節するか.または中止すること（［用法・用量］の項参照）。
心機能障害レンバチニブ治療を受けた患者において.心不全（<1%）および左室駆出率の低下が報告されています（［有害事象］の項を参照）。 心不全に関連する臨床症状や徴候がないか患者を観察し.必要に応じて投与を中断.調整.中止すること。 (用法・用量］の項参照）。
可逆性後脳症症候群（PRES）/可逆性後白質脳症症候群（RPLS）という。
PRES（RPLSとしても知られる）は.レンバチニブ治療を受けた患者で報告されています（1％未満；［副作用］を参照）。 PRESは.頭痛.痙攣.眠気.混乱.精神機能の変化.失明.その他の視覚または神経障害を呈する神経障害です。 軽度から重度の高血圧が見られることがあります。 PRESの診断を確定するためには.磁気共鳴画像診断が必要である。 血圧のコントロールに適切な措置を講じること（【使用上の注意】を参照）。 PRESの徴候または症状がある患者には.投与の中断.用量調節または中止が必要な場合があります（［用法・用量］を参照）。
肝毒性。
REFLECT試験においてレンバチニブ治療を受けた肝細胞癌患者では.肝性脳症および肝不全を含む肝臓関連の有害反応（致死的反応を含む）がソラフェニブ治療を受けた患者より多く報告されています（【副作用】をご参照ください）。 また.肝性脳症は75歳以上の患者さんでより頻繁に発生しました。 肝不全の約半数.肝性脳症の約1/3が病勢進行した患者さんで報告されています。
中等度の肝不全（Child – Pugh B）を有する肝細胞癌患者におけるデータは非常に限られており.重度の肝不全（Child – Pugh C）を有する肝細胞癌患者におけるデータはない。 レンバチニブは主に肝代謝により排出されるため.中等度から重度の肝不全のある患者では曝露量の増加が予想されます。
肝不全のある患者では.全体的な安全性の綿密なモニタリングが推奨されます（［用法］および［有害反応］を参照）。 肝細胞癌の患者は.治療開始前に肝機能の悪化（肝性脳症を含む）を.治療開始後2ヶ月間は2週間ごとに.その後は1ヶ月ごとに観察する必要があります。 肝毒性が発現した場合.投与の中断.用量の調整.または本剤の投与中止が必要となる場合があります（[用法・用量]の項参照）。
動脈血栓塞栓症。
レンバチニブ治療を受けた患者において.動脈血栓塞栓症（脳血管障害.一過性脳虚血発作.心筋梗塞）が報告されています（［有害事象］をご参照ください）。 レンバチニブは.過去6ヶ月以内に動脈血栓塞栓症を経験した患者を対象とした試験が行われていないため.そのような患者には慎重に投与する必要があります。 治療法の決定は.個々の患者さんの利益とリスクの評価に基づいて行われるべきです。 レンバチニブは.動脈血栓事象の発生後は投与を中止してください。
出血。
臨床試験において.致死的な出血事象を含む重篤な腫瘍関連出血が発生しました（【副作用】を参照）。 レンバチニブ治療後の腫瘍のしわ寄せ/壊死に伴う重篤な出血の潜在的リスクから.大血管（例：頸動脈）への腫瘍浸潤/浸入の程度を考慮する必要があります。 出血の中には.腫瘍の収縮や気管食道瘻などの瘻孔形成による二次的なものもあります。 脳転移の有無にかかわらず.一部の患者さんで致死的な頭蓋内出血の症例が報告されています。 また.脳以外の部位（気管.腹腔内.肺など）からの出血も報告されています。 肝細胞癌患者において.肝腫瘍からの出血による致死例が1例報告されています。
肝硬変患者における食道静脈瘤のスクリーニングとその後の治療は.レンバチニブによる治療を開始する前に.標準治療に従って実施する必要があります。
出血が起こった場合.投与の中断.調整または中止が必要な場合があります（[用法・用量]を参照）。
消化管穿孔および 瘻孔形成。
レンバチニブによる治療を受けた患者において.消化管穿孔または消化管瘻が報告されています（[有害反応]を参照）。 消化管穿孔や消化管瘻は.多くの場合.手術歴や放射線治療歴などの危険因子を持つ患者さんに発生します。 消化管穿孔又は消化管瘻が発生した場合.投与の中断.用量の調節又は中止が必要な場合がある（［用法・用量］の項参照）。
非消化管瘻孔。
レンバチニブによる治療を受けた患者では.瘻孔のリスクが増加する可能性があります。 臨床試験及び市販後の経験において.胃・腸以外の部位に瘻孔を形成又は拡大する症例が認められている（気管瘻.気管食道瘻.食道瘻.皮膚瘻.女性生殖器瘻など）。 手術や放射線治療の経験があることが危険因子となる可能性があります。 瘻孔のある患者には.悪化する可能性があるため.レンバチニブ治療を開始しないこと。 食道瘻.気管気管支瘻およびグレード4の瘻孔を有する患者では.レンバチニブの投与を永久に中止すべきである（［用法・用量］参照）。他の事象を管理するための投与停止または減量の使用に関する情報は限られているが.悪化が観察される場合もあり.注意を払う必要がある。 このクラスの他の薬剤と同様に.レンバチニブは創傷治癒過程に悪影響を及ぼす可能性があります。
QT延長間隔。
レンバチニブ投与患者では.プラセボ投与患者と比較して.QT/QTc間隔延長の発生率が高いことが報告されています（［副作用］を参照）。 先天性 QT 延長症候群.うっ血性心不全.徐脈性不整脈のある患者.クラス Ia 及び III の抗不整脈剤を含む QT 間隔を延長することが知られている薬剤の投与を受けている患者には特に注意して.すべての患者で心電計を監視する必要があります。 QT間隔が500ms以上延長している場合.レンバチニブの投与を控える必要があります。 QTc 間隔の延長が 480ms 以下またはベースラインまで解消された場合.レンバチニブ治療を減量して再開する必要があります。
電解質異常（低カリウム血症.低カルシウム血症.低マグネシウム血症など）は QT 間隔延長のリスクを高める可能性があるため.治療開始前に全ての患者の電解質 異常をモニターし.是正する必要があります。 治療中は.心電図や電解質（マグネシウム.カリウム.カルシウム）の定期的なモニタリングを考慮する必要があります。 レンバチニブ投与中は.少なくとも毎月カルシウム値をモニターし.必要に応じて変更する必要があります。 低カルシウム血症の重症度.心電図変化の有無.持続性により.必要に応じてレンバチニブの投与停止又は用量調節を行うこと。
下痢。
下痢はレンバチニブ治療を受けた患者で頻繁に報告されており.通常.治療初期に発生する事象です（[副作用]を参照）。 下痢の場合は.脱水を防ぐために直ちに医学的な管理を行う必要があります。 治療にもかかわらずグレード4の下痢が続く場合は.レンバチニブを中止する必要があります。
甲状腺刺激ホルモン抑制障害/甲状腺機能障害。
甲状腺機能低下症はレンバチニブで治療した患者で報告されています（[副作用]を参照）。 甲状腺機能は.レンバチニブ治療開始前および治療期間中は定期的にモニターする必要があります。 甲状腺機能低下症は.甲状腺機能を正常に保つために.標準的な医療行為に従って治療する必要があります。
レンバチニブは外因性甲状腺抑制を損ないます（[有害反応]を参照）。 チロトロピン（TSH）値を定期的にモニターし.患者さんの治療目標に応じて適切なTSH値になるように甲状腺ホルモン投与を調整する必要があります。
創傷治癒の合併症。
創傷治癒に対するレンバチニブの効果に関する正式な研究は行われていません。 レンバチニブで治療された患者において.創傷治癒の遅延が報告されています。 主要な外科手術を受ける患者には.レンバチニブ治療の差し控えを検討する必要があります。 大手術後のレンバチニブ再導入のタイミングについては.臨床経験が限られています。 したがって.大手術後にレンバチニブを再導入するかどうかは.創傷治癒が良好であるという臨床的判断に基づく必要があります。
胚性毒性–胎児性毒性。
レンバチニブの作用機序および動物生殖試験における毒性データから.妊婦に投与した場合.胎児に害を与える可能性があります。 動物生殖試験において.ラット及びウサギの器官形成期に臨床推奨用量より低い用量のレンバチニブを経口投与したところ.胚毒性.胎児毒性及び催奇形性が認められました。
妊娠中の女性には.胎児への潜在的なリスクについて説明する必要があります。 妊娠可能な女性は.lenvatinibによる治療中および最終投与後少なくとも30日間は.効果的な避妊をすることが推奨されます。 (薬理学・毒性学］参照）。
特別な集団。
白人やアジア人以外の人種や75歳以上の患者を対象とした研究は限られています。 高齢の患者.女性の患者.および肝または腎機能に障害のある患者におけるレンバチニブの忍容性の低下を考慮し.これらの患者ではレンバチニブを慎重に使用する必要があります（［副作用］を参照）。
ソラフェニブまたは他の抗癌剤治療後にレンバチニブを直ちに使用したデータはなく.治療間に十分なウォッシュアウト期間を設けない限り.累積毒性の潜在的リスクがある可能性があります。 臨床試験における最短のウォッシュアウト期間は4週間であった。
運転や機械操作の能力への影響。
副作用（疲労感やめまいなど）により.レンバチニブは運転や機械操作の能力に若干の影響を及ぼします。 これらの症状が見られる患者さんは.運転や機械の操作に注意する必要があります。
【妊娠中・授乳中の方へ】
避妊。
妊娠可能な女性は.lenvatinibによる治療中および治療終了後少なくとも1カ月間は妊娠を避け.効果の高い避妊法を使用する必要があります。 レンバチニブがホルモン避妊薬の効果を低下させるかどうかは不明であるため.経口ホルモン避妊薬を使用している女性は.バリア性の避妊法を追加する必要があります。
妊娠。
妊娠中の女性におけるレンバチニブの使用に関するデータはありません。 レンバチニブは.ラット及びウサギに投与した場合.胚毒性及び催奇形性を示した（【薬理学及び毒性学】参照）。
レンバチニブは.明らかに必要であり.母体の必要性と胎児へのリスクが慎重に検討された場合を除き.妊娠中に使用すべきではありません。
授乳について
レンバチニブがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明です。 レンバチニブ及びその代謝物は.ラットの乳汁中に分泌されることがある（【薬理作用及び毒性】を参照）。 新生児や乳児へのリスクを排除できないため.レンバチニブは授乳中は禁忌であり.授乳は本剤投与中止後1週間まで開始してはならない。 (禁忌］の項参照）。
妊産婦。
ヒトにおける役割は不明である。 しかし.ラット.イヌ及びサルで精巣及び卵巣毒性が観察されている（【薬理毒性】を参照）。 生殖能力のある男性および女性では.生殖能力が損なわれる可能性がある。
【小児用】。
18歳未満の小児および思春期の患者への使用に関する臨床データはなく.推奨されない。
【高齢者向け】。
年齢により開始用量を調整する必要はない。 75歳以上の患者を対象とした研究からのデータは限られている。
【薬物相互作用】。
レンバチニブに対する他の薬剤の影響。
化学療法剤。
Lenvatinib.カルボプラチン.パクリタキセルの併用投与は.これら3剤の薬物動態に大きな影響を与えませんでした。
レンバチニブの他の薬への影響。
本製品が胃腸の CYP3A4 または P-gp 誘導物質となるリスクを排除するデータはない。 その結果.CYP3A4/P-gpを作用基質とする経口薬の曝露量が減少する可能性があるため.CYP3A4/P-gpを作用基質とする薬剤を併用する場合は.有効性を十分に検討する必要があります。 したがって.治療域が狭いことが知られているCYP3A4基質（例えば.ステミゾール.テルフェナジン.シサプリド.ピモジド.キニジン.ベプリジルまたはエルゴットアルカロイド（エルゴタミン.ジヒドロエルゴタミン））は.レンバチニブ投与患者には慎重に使用する必要があります。
経口避妊薬について
レンバチニブがホルモン避妊薬の効果を低下させるかどうかは不明であるため.経口ホルモン避妊薬を使用している女性はバリアー避妊法を追加すべきである（［妊娠中および授乳中の女性に対する投薬］を参照のこと）。
【薬物過剰摂取】。
肝細胞癌を対象とした第III相臨床試験において.レンバチニブ120mgを誤って投与した患者が嘔吐と尿細管壊死を伴う急性腎不全を経験しました。
2名の患者さんが1回の投与で2倍の量のレンバチニブを服用しましたが.有害事象は認められませんでした。
レンバチニブの過量投与に関する他の報告では.推奨1日用量の6〜10倍を単回投与しています。 これらの症例で発生した副作用は.lenvatinibの既知の安全性プロファイルと一致するか.または発生しなかった。
症状と管理。
レンバチニブの過量投与に対する特異的な解毒剤はありません。 過量投与が疑われる場合には.レンバチニブの投与を中止し.必要に応じて適切な支持療法を行う必要があります。
【臨床試験】。
Lenvatinibの有効性は.治療歴のない切除不能な肝細胞癌患者を対象とした無作為化オープン国際多施設共同臨床試験（REFLECT；NCT0761266）において評価されました。 本試験では.Child-Pugh Aおよびバルセロナクリニック肝細胞がん（BCLC）ステージCまたはBの肝細胞がんで.肝がんの局所根治治療が不可能で.ECOG PSスコアが0または1.肝細胞がんの全身治療を受けておらず.mRECISIT基準による測定可能な標的病変が少なくとも1つある成人患者を登録しました。
患者を1対1に割り付け.試験群にはレンバチニブ（ベースライン体重60kg以上の患者には12mg.60kg以上の患者には8mg）を1日1回経口投与し.対照群にはソラフェニブ400mgを.病勢進行または忍容できない副作用が生じるまで1日2回経口投与しました。 無作為化は.地域（欧米とアジア太平洋地域）.視覚的に確認できる門脈浸潤や肝外転移の有無（有と無）.ECOG PS（0と1）.体重（60kgと60kg以上）で層別化されました。 REFLECT試験は.OSの観点からソラフェニブに対するレンバチニブの非劣性を示すように設計されています。 副次的評価項目は.HCCのmRECISIT基準による無増悪生存期間（PFS）と客観的寛解率（ORR）としました。
合計954名の患者さんが無作為に割り付けられ.478名がレンバチニブ群に.476名がソラフェニブ群に割り付けられました。 年齢中央値62歳（範囲：20～88歳）.男性84％.アジア人69％.白人29％.ECOG PSスコア0が63％.体重60kg以上が69％。 遠隔転移病変を少なくとも1つ有する590例（62％）のうち.肺転移が52％.リンパ節転移が45％.骨転移が16％である。 転移があり.16%に骨転移がありました。
患者の77％は.視覚的に確認できる門脈浸潤.肝外転移.またはその両方を有していた。患者の79％はChild-Pugh AおよびBCLCステージC.21％はChild-Pugh AおよびBCLCステージBに分類され.患者の75％は登録時に肝硬変を示す画像所見があった。 研究者によって記録された肝細胞癌の発症に関連する主な要因は.B型肝炎（50%）.C型肝炎（23%）.アルコール摂取（6%）.その他（7%）.原因不明（14%）であった。
グローバルなデータ分析。
レンバチニブはソラフェニブ（400mg 1日2回投与）に対してOSの点で非劣性であった。 OS中央値はレンバチニブ群13.6ヶ月.ソラフェニブ群12.3ヶ月.HR = 0.92 [95% CI (0.79, 1.06) ]でした。
mRECIST評価に基づく独立した画像評価により.副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）.病勢進行までの期間（TTP）.客観的寛解率（ORR）において.レンバチニブ投与群はソラフェニブと比較して臨床的に有意かつ統計的に有意な改善を達成しました（P <0.0001）。 レンバチニブ治療はソラフェニブ治療と比較してPFSおよびTTPを有意に延長し.PFSおよびTTPの中央値はソラフェニブ治療の2倍となりました。 これらの有効性の結果は.表8と図1にまとめてあります。
<テーブル
Table8: 肝細胞癌における有効性の結果（グローバル）
レンバチニブ.
(N=478)Sorafenib
(N=476)
Total Survival
死亡数.n（%）
351（73.4）
350 (73.5)
OS期間中央値.月（95％CI）a
13.6 (12.1, 14.9)
12.3 (10.4, 13.9)
リスク比（95％CI）b, c
0.92 (0.79,1.06)
独立した画像評価による無増悪生存期間 (mRECIST) (PFS
) PFS PFS
PFS中央値.月（95％CI）a
7.3 (5.6, 7.5)
3.6 (3.6, 3.7)
リスク比（95％CI）b,c
0.64（0.55.0.75）
P 値 c,d
<0.00001
独立した画像評価による疾患進行までの時間（mRECIST）a。
TTP中央値.月（95％CI）a
7.4 (7.2, 9.1)
3.7 (3.6, 3.9)
リスク比（95％信頼区間）b,c
0.60 (0.51, 0.71)
P 値 c,d
<0.00001
MRECIST
目的別寛解率.n（%）
194 (40.6)
59（12.4）
(95% CI)e
（36.2.45.0）
(9.4, 15.4)
比率（95％CI）f
5.01（3.59.7.01）
P 値 f
<0.00001
データカットオフ日：2016年11月13日。
レンバチニブ対ソラフェニブのHRの非劣性カットオフ値は1.08。パーセンテージは.全解析セットの該当治療群内の被験者総数に基づく。
CI = 信頼区間.ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group physical status.HR = ハザード比.OS = 全生存期間。
a 中央値は Kaplan-Meier 法で.95% CI は Generalised Brookmeyer and Crowley 法で推定した。
b 治療群を因子としたCoxモデルにより.レンバチニブとソラフェニブのリスク比を算出した。
c 地域（地域1：アジア太平洋地域.地域2：西洋地域）.視覚的に確認できる門脈浸潤または肝外拡がり.あるいはその両方（あり.なし）.ECOG PS（0.1）.体重（60kg.60kg以上）で層別化した。
d レンバチニブとソラフェニブの優劣の検定にはP値を使用した。
e 95%信頼区間を算出するために漸近正規近似を用いた。
f IxRSの層別化因子で層別した比率とP値（優越性の検定）の算出には.Cochran-Mantel-Haenszel法を使用した。
図1 全生存期間のKaplan-Meier曲線：世界人口…
中国サブグループ解析。
中国本土＋台湾＋香港（CTH）集団において.合計288名の被験者が.lenvatinib（144名）またはsorafenib（144名）のいずれかにランダムに割り付けられました。 中国本土の集団では.合計213名の被験者が.レンバチニブ（112名）またはソラフェニブ（101名）のいずれかに無作為に割り付けられました。
CTH集団のOS中央値は.レンバチニブ群で15.0カ月.ソラフェニブ群で10.2カ月でした（HR = 0.73, 95% CI 0.55-0.96）． CTH集団では.レンバチニブ群がソラフェニブ群に比べ有意にOSを延長した（p=0.02620）。 中国本土の集団では.OS中央値はレンバチニブ群で14.7カ月.ソラフェニブ群で10.5カ月でした（HR = 0.82, 95% CI 0.59-1.14）．
mRECISTで評価した独立した画像評価によると.レンバチニブ治療は.CTH集団（中央値8.4カ月対3.6カ月.HR = 0.47.95%CI 0.35-0.64.P <0.00001） および中国本土集団（中央値9.2カ月対3.6カ月.HR = 0.47.95%CI 1.0.P <0.00001 ）においてソラフェニブと比べPFSが大幅に延長された。0.52,95% CI 0.37-0.73, P = 0.00012）。
CTH集団ではソラフェニブと比較して.レンバチニブ治療はTTPを有意に延長し（中央値9.2カ月 vs 3.6カ月.HR = 0.45.95% CI 0.33-0.62.P<0.00001）.中国大陸集団では（中央値9.2カ月 vs 3.7カ月.HR = 0.51.95% CI 0.35-0.73.P=1.0）.レンバニブは.CTH集団では.ソラフェニブと比較してTTPを有意に延長した。0.00016).
CTH集団では.ORR（CR+PR）がソラフェニブ群よりレンバチニブ群で有意に高く（43.8%対13.2%.P<0.00001.CR達成のレンバチニブ被験者7名［4.9%］.CR達成のソラフェニブ被験者2名［1.4%］）.中国大陸集団では（44.6%対15.8%.P=1,850,000）.ソラフェニブと比較してレンバチニブの方が優れていることが分かりました。 0.00001.うちレンバチニブ被験者7名[6.3%]がCR.ソラフェニブ被験者2名[2.0%]がCR).
中国＋台湾＋香港
コンチネンタルチャイナ
レンバチニブ
(N = 144)ソラフェニブ
(N = 144)レンバチニブ
(N = 112)ソラフェニブ
(N = 101)
全体生存率
中央値（95％CI）a.月数
15.0
(13.4, 19.5)10.2
(8.4, 12.4)14.7
(11.4, 19.1)10.5
(8.3, 14.4)リスク比（95％CI）b, c
0.73 (0.55, 0.96)
0.82 (0.59, 1.14)
Stratified log-rank testP 値 c e,
0.02620
独立した画像評価によるPFS（mRECIST）
中央値（95％CI）a.月数
8.4
(7.2, 10.9)3.6
(2.2, 3.7)9.2
(6.4, 11.0)3.6
(2.2, 5.5)リスク比（95％CI）b, c
0.47 (0.35, 0.64)
0.52 (0.37, 0.73)
層別ログランク検定P値 c, e
<0.00001
0.00012
独立画像評価用TTP（mRECIST）
中央値（95％CI）a.月数
9.2
(7.4, 11.1)3.6
(3.5, 3.7)9.2
(7.4, 11.2)3.7
(3.6, 5.5)リスク比（95％CI）b, c
0.45 (0.33, 0.62)
0.51 (0.35, 0.73)
Stratified log-rank testP 値 c,e,
<0.00001
0.00016
独立画像評価法（mRECIST）における客観的寛解率（CR＋PR）.n（%）
63 (43.8)
19 (13.2)50 (44.6)
16 (15.8)
IxRSの層別化因子による比率（95％CI）d
5.14 (2.84, 9.31)
4.23 (2.16, 8.26)
P 値d,e,
<0.00001
0.00001
データ締切日：2016年11月13日
パーセンテージは.全解析セットの該当する治療群内の被験者総数に基づくものである。
CI = 信頼区間.HR = ハザード比。
a: 中央値は Kaplan-Meier 法で.95% CI は generalised Brookmeyer and Crowley 法で推定した。
b: Coxモデルによる.治療群を因子としたレンバチニブとソラフェニブのリスク比の算出。ノード処理にはEfron法を用いた。
c：目視で確認できる門脈浸潤または肝外進展.あるいはその両方（あり.なし）.ECOG PS（0.1）.体重（<60kg.60kg以上）により層別化したもの。
d：IxRSで層別した比率とP値（優越性の検定）の算出には.Cochran-Mantel-Haenszel法を用いた。
e: 事前に指定されていない統計的検定について。
図2 Kaplan-Meier 全生存期間の曲線：中国本土 + 台湾 + 香港 (CTH) 人口 (台湾)
CTH集団では.B型肝炎ウイルスを原因とするレンバチニブ群とソラフェニブ群の患者のOS中央値はそれぞれ14.9カ月と9.9カ月でした（HR = 0.72, 95% CI 0.53-0.97 ）。中国本土集団では.B型肝炎ウイルスを原因とするレンバチニブ群とソラフェニブ群の患者のOS中央値はそれぞれ14.4カ月と10.2カ月でした（HR = 0.77。 95% CI 0.54-1.09）（表10参照）。
テーブル 10 中国 + Taiwan + Hong KongTaiwanHong Kong strong>中国本土の集団におけるB型肝炎ウイルスが原因の患者の全生存率
中国＋台湾＋香港
コンチネンタルチャイナ
レンバチニブ
(N = 123)ソラフェニブ
(N = 119)レンバチニブ
(N = 101)ソラフェニブ
(N = 87)全体生存率
中央値（95％CI）a.月数
14.9
(12.0, 19.5)9.9
(8.2, 12.4)14.4
(10.9, 18.0)10.2
(7.5, 12.5)HR (95% CI)b, c
0.72 (0.53, 0.97)
0.77 (0.54, 1.09)
データ締切日：2016年11月13日
CI = 信頼区間.HR = リスク比。
a: 中央値は Kaplan-Meier 法で.95% CI は Generalised Brookmeyer and Crowley 法で推定した。
b：治療群を因子としたCoxモデルによるレンバチニブとソラフェニブのリスク比。ノード処理にはEfron法を用いた。
c：目視で確認できる門脈浸潤または肝外進展.あるいはその両方（あり.なし）.ECOG PS（0.1）.体重（<60kg.60kg以上）により層別化したもの。
【薬理学・毒性学】。
薬理作用。
Lenvatinibは.血管内皮増殖因子（VEGF）受容体のVEGFR1（FLT1）.VEGFR2（KDR）.VEGFR3（FLT4）に加え.線維芽細胞増殖因子（FGF）などの血管新生および腫瘍形成経路関連の RTKのキナーゼ活性を阻害するチロシンキナーゼ（RTK）阻害剤であります。 lenvatinibとエベロリムスの併用は.ヒト腎細胞癌担癌マウスにおいて.in vitroでヒト内皮細胞の増殖.血管新生.VEGFシグナル経路を阻害し.vivoで腫瘍量を減少させ.併用による抗血管新生および抗腫瘍効果は単剤より優れていることが示された。
毒性学的研究
遺伝毒性。
レンバチニブメシル酸塩のAmes試験.マウスリンパ腫試験及びin vivoラット小核試験の結果は全て陰性であった。
生殖毒性。
レンバチニブの生殖能力に関する試験は行われていませんが.ラット.サルおよびイヌを対象とした反復投与毒性試験では.生殖能力に影響を及ぼす可能性が示され.レンバチニブの曝露量がヒトの推奨曝露量の約 0.02～0.09 倍のとき.雄イヌで精巣の精原細胞数の低下および精巣上体における精原細胞の脱落が認められました。 レンバチニブの曝露量（AUC）が臨床用量（24mg）の0.2～0.8倍および10～44倍のとき.サルおよびラットで卵巣濾胞閉鎖症が観察された。 レンバチニブの曝露量が臨床用量（24mg）の曝露量より低い場合.サルでは月経頻度の減少が見られた。
胚・胎児発生毒性試験：ラット及びウサギの器官形成期にヒト推奨用量以下でレンバチニブを経口投与した場合.胚毒性.胎児毒性及び催奇形作用が発現した。 妊娠ラットにレンバチニブメシル酸塩を1日当たり≧0.3mg（体表面積に基づくヒト推奨用量の約0.14倍）を器官形成期に経口投与した場合.用量に応じた胎児体重減少.骨化遅延.胎児外観（頭蓋上水腫.尾部奇形）.骨格及び内臓異常が認められた。 レンバチニブメシル酸塩1.0mg/kg/日（体表面積に基づくヒト推奨用量の約0.5倍）で到着後の損失率が≧80％であることが確認された。 妊娠ウサギに≧0.03mg/kg/日（体表面積基準でヒトの投与量24mgの約0.03倍）を器官形成期に経口投与したところ.胎児の外観異常（短尾）.内臓異常（食道後鎖骨下動脈）及び骨異常が認められました。 レンバチニブメシル酸塩0.03mg/kg/日では.胎児1人の死亡を含む到着後の喪失率が上昇した。 Lenvatinib 0.5mg/kg/day（体表面積に基づくヒト投与量24mgの約0.5倍）はウサギに流産を引き起こし.妊娠ウサギの約1/3に遅発流産を引き起こしました。
レンバチニブ及びその代謝物は.ラットの乳汁中に分泌されることがある。 授乳中のSDラットに放射性同位元素を含むレンバチニブを経口投与した場合.母乳中のレンバチニブに関連する放射能は母体血漿中の約2倍であった。
幼若動物における毒性生後21日目（ヒトでは約2歳）の幼若ラットにレンバチニブメシル酸塩を2mg/kg以上の用量（ヒトの推奨AUCの約1.2～5倍）で毎日8週間経口投与すると.成長遅延（体重増加.食物摂取量.大腿骨及び脛骨の幅及び/又は長さの減少）.身体発育の二次遅れ及び生殖器官の未熟化がみられた。 大腿骨と脛骨の長さの短縮は.4週間の回復期間後も持続しました。 幼若ラットにおける毒性は.より早い投与時期に発現したが（すべての用量で見られた歯の損傷.10 mg/kg/dayでの原発性十二指腸損傷による死亡など）.幼若ラットは成猫ラットと同様の毒性プロファイルを示した。
発がん性。
Lenvatinibの発がん性試験は実施されていません。
。
【薬物動態】。
Lenvatinibの薬物動態パラメータは.健康な成人被験者だけでなく.肝不全.腎不全および固形癌を有する成人被験者においても検討されています。
吸着
経口投与後.レンバチニブは速やかに吸収され.tmaxは通常.投与後1～4時間後に観察されます。 食べ物は吸収の程度に影響しませんが.吸収を遅らせることはできます。 食事とともに投与した場合.血漿中濃度がピークに達するまでの時間は.健康な被験者で2時間遅かった。 ヒトにおける絶対的なバイオアベイラビリティは決定されていないが.物質収支試験のデータから.約85％であることが示唆されている。 レンバチニブは.イヌ（70.4％）およびサル（78.4％）の経口投与において良好なバイオアベイラビリティを示しました。
配信 レンバチニブのヒト血漿タンパク質へのin vitro結合率は98%〜99%と高い（0.3〜30μg/mL.メタンスルホン酸塩）。 主にアルブミンと結合し.α1-酸性糖タンパク質およびγ-グロブリンとの結合は軽度である。
In vitroにおけるレンバチニブの血漿中濃度比の範囲は0.589～0.608（0.1～10μg/mL.メタンスルホン酸塩）であった。
LenvatinibはP-gpおよびBCRPの基質である。 レンバチニブは.OAT1.OAT3.OATP1B1.OATP1B3.OCT1.OCT2.MATE1.MATE2-Kおよび胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）の基質ではありません。
患者において.初回投与時の見かけの分布容積（Vz/F）の中央値は50.5Lから92Lであり.3.2mgから32mgの用量群でほぼ一定であった。 定常状態の見かけの体積（Vz/Fss）の中央値も43.2Lから121Lとほぼ一定であった。
生体内変換 シトクロムP450 3A4は.P450を介したレンバチニブの代謝に関与する主要なアイソフォーム（80％）であることがin vitro試験で確認されています。 しかし.in vivoのデータでは.P450を介さない経路がレンバチニブの代謝全体に大きな割合を占めていることが示唆されています。 したがって.in vivoでは.CYP 3A4の誘導剤および阻害剤はレンバチニブの曝露に若干の影響を及ぼします（［薬物相互作用］を参照）。
ヒト肝ミクロソームでは.レンバチニブの脱メチル化体（M2）が主要な代謝物である。 ヒトの糞便中の主要な代謝物は.アルデヒド酸化酵素の存在下でM2とレンバチニブからそれぞれ生成されるM2’とM3’である。
投与後24時間以内に採取した血漿検体では.レンバチニブが血漿ラジオクロマトグラム中の放射能の97％を占め.さらにM2代謝物が2.5％を占めた。 AUC(0-inf)に基づくと.レンバチニブは血漿中および血液中の総放射能のそれぞれ60％および64％を占有していた。
ヒトでの物質収支／排泄試験のデータから.レンバチニブはヒトで広範に代謝されることが示唆されています。 ヒトで確認されている主な代謝経路は.アルデヒド酸化酵素による酸化.CYP3A4による脱メチル化.O-アリール（クロロフェニル基）に結合したグルタチオンの部分除去.これら3経路の共存.さらに生変換（グルクロン酸化.グルタチオンの部分加水分解.システインの部分分解.システイニルグリシンおよびシステインの分子内転位とその後の二量化など）が続いています。 のバインディング)。 これらの生体内での代謝経路は.ヒトの生体材料を用いたin vitroの研究で得られたデータと一致しています。
In vitro輸送タンパク質研究
OAT1.OAT3.OATP1B1.OCT1.OCT2およびBSEPのトランスポータータンパク質については.カットオフ値IC50> 50´ Cmaxunbound, による臨床阻害は認められませんでした。
Lenvatinibは.P-gpおよび乳癌耐性タンパク質（BCRP）を介した輸送をほとんど阻害しなかった。 同様に.P-gp mRNAの発現誘導は観察されなかった。
Lenvatinibは.OATP1B3およびMATE2-Kをわずかに阻害するか.全く阻害しないことを示した。 MATE1はレンバチニブで弱く阻害された。 ヒト肝サイトゾルでは.レンバチニブはアルデヒド酸化酵素の活性を阻害しなかった。
消去法。
本剤の血漿中濃度はピークに達した後.二重指数関数的に減少した。 レンバチニブの平均終止指数半減期は約28時間である。
固形がん患者6名に放射性同位元素を含むレンバチニブを投与したところ.放射性同位元素の約2/3が糞便から.約1/4が尿から排泄されました。 排泄物の形態はM3代謝物が最も多く（投与量の約17%）.次にM2’（同約11%）.M2（同約4.4%）と続きました。
リニア/ノンリニア」。
投与量比と蓄積量製品。
固形癌患者において.レンバチニブの1日1回単回投与および複数回投与を行ったところ.レンバチニブの曝露量（CmaxおよびAUC）は投与量の増加とともに正の値を示した（3.2～32mgを1日1回投与）。
本剤は定常状態及びこの範囲を超えると生体内にわずかに蓄積し.蓄積指数（Rac）の中央値は 0.96（20 mg）～1.54（6.4 mg）であった。
特別な人口。
肝不全について
軽度および中等度の肝不全（Child-Pugh AおよびChild-Pugh B）を有する6名の被験者において.10 mg単回投与後のlenvatinibの薬物動態を評価した結果.軽度および中等度の肝不全を有する被験者において.lenvatinibの薬物動態は良好であった。 重度の肝不全（Child-Pugh C）を有する6名の被験者に5 mgを投与し，薬物動態を評価した。また，人口統計学的にマッチした健常者8名に10 mgを投与した。
軽度.中等度.重度の肝不全を有する被験者におけるレンバチニブの曝露量（用量補正したAUC0-tおよびAUC0-infデータに基づく）は.それぞれ健常者の119%.107%.180%であった。 肝不全のある被験者における血漿蛋白結合度の変化の有無は検討されていない。 投与量に関する推奨事項については.[用法・用量]を参照してください。
中等度肝不全（Child-Pugh B）（3例のみ）.重度肝不全（Child Pugh C）HCC患者における十分なデータがない。 レンバチニブは主に肝臓から排泄されるため.この患者集団では曝露量が増加する可能性があります。
半減期の中央値は.軽度.中等度.重度の肝不全患者と肝機能正常患者で同程度であり.26時間から31時間であった。 レンバチニブ投与量の尿中への排泄率は全治療群で低かった（<全治療群2.16％）。
腎臓不全。
軽症.中等症および重症の腎不全患者6名と.人口統計学的にマッチした健常者8名を対照として.24 mg単回投与後のlenvatinibの薬物動態を評価した。 末期腎不全の被験者については.調査していない。
軽度.中等度.重度の腎機能不全の被験者におけるレンバチニブの曝露量（AUC0-infデータに基づく）は.それぞれ正常被験者の101％.90％.122％であった。 腎不全の被験者における血漿蛋白結合度の変化の有無は検討されていない。 投与量に関する推奨事項については.[用法・用量]を参照してください。
年齢.性別.体重.民族性。
1日1回最大24mgのレンバチニブ投与を受けた患者の母集団薬物動態解析によると.年齢.性別.体重および民族性（日本人対その他.白人対その他）はクリアランスに有意な影響を与えませんでした（［用法・用量］の項を参照）。
患者
小児を対象とした試験は実施されていない。
【ストレージ】。
30℃以下で保存してください。
【パッケージ】。
ダブルアルミブリスターパック.10カプセル×3プレート/箱
[有効期限]。
48ヶ月
【エグゼクティブ・スタンダード】
【承認番号】
【メーカー】。
会社名：Eisai Europe Ltd.
住所：Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom ヨーロッパナレッジセンター
生産工場：パセオン株式会社
住所：2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada.
包装業者：エーザイ・マニュファクチャリング・リミテッド
住所：Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom ヨーロッパナレッジセンター
国内の連絡先
会社：衛材(中国)薬業有限公司
住所：蘇州工業園区興浦路168号
カスタマー・サービス・ホットライン：021-62881220