網膜芽細胞腫（RB）は.乳幼児期や小児期に最も多く見られる眼内悪性腫瘍であり.子どもたちの視力や生命を脅かす深刻なリスクです。 先進国におけるRBの5年生存率は90％以上[1]に達していますが.先進国に比べ.中国におけるRBの転帰には大きな隔たりがあります。 これは.親にとって受け入れがたいことである場合が多い[2]。 このギャップの主な理由は.一方では診断時の病期が進んでいること.他方では中国における診断・治療技術が相対的に低いことである。 中国におけるRB小児の長期無病生存率（EFS）を向上させ.眼球摘出などの治療関連障害の発生率を低下させるためには.以下の点に注意を払う必要があると筆者は考えています。 武警総医院小児科 劉秋玲
1 早期患者の把握と早期診断・治療率の向上
RBはほとんど乳幼児に発症し.中には生まれつきの人もいて.80％以上が3～4歳までに発症しています。 RBは発症年齢が若く.症状を表現できないため.親に発見されにくいことが多く.また.初期の臨床症状は白濁瞳（通称：白内障）や斜視が主であるため.プライマリケア医に軽視され.早期診断・治療の機会を失うことが少なくありません[3]。 RBの初期症状として.白色瞳孔症候群や斜視のほか.弱視.眼振.流涙.目の充血などが見られることがあります。 発熱や眼痛などの眼窩炎症の症状があるときは.すでに脈絡膜への浸潤が広範囲に及んでいます。 筆者は.RBの早期診断と治療率を向上させるためには.特にRBの家族歴を持つ新生児・乳児期の眼底検査.RBに関するプライマリーケア医のトレーニング強化.乳幼児の親に対するRBの科学的教育が不可欠であると考えています。 しかし.臨床症状が非典型的で.硝子体混濁.出血.網膜剥離を示し.しばしば固形腫瘤が不明瞭になる症例もあります。
2 リスクアセスメントの実施とリスクレベルに応じた治療の層別化
2.1 治療目標の変更 中国では.ほとんどのRB患者がすでに進行した診断段階にあるため.従来のRB治療は子どもの命を救うことのみを目的としていた。 治療技術の向上により.現代のRB治療の目標は.単に子供の命を守ることではなく.子供の命を救い.眼球を保存し.有用な視力を維持することであることがわかりました。
救命.眼球保存.有用視力保持という目標を達成するためには.一人ひとりの子どもの臨床病期とリスクレベルを正確に評価し.それぞれのリスクレベルに応じた層別化.治療中の再評価を繰り返し.治療反応に応じた調整を行い.個別化した治療を実現する必要があります。 眼内RBの臨床病期分類として最も一般的に用いられているのは.Reese-Ellsworth（R-E）グレーディングシステムであり［4］.以下のグレーディング基準がある：グレードI：腫瘍＜4DD.単発または多発.赤道部またはそれ以外に位置し.予後が非常に良好である。 Grade II：腫瘍の大きさが4-10DD.単発または多発.赤道上またはその後に位置する.予後が良好なもの。 Grade III：赤道前にある任意の数の腫瘍または10DDを超える単一の腫瘍.予後は変動する。 Grade IV：10DDを超える腫瘍.または鋸歯状エッジに達した多発性または単一性の腫瘍.予後不良。 Grade V：眼底の半分以上の大きな腫瘍や眼窩内インプラントを有するものは予後不良。R-Eグレーディングシステムは.以前は主に外部放射線治療のガイドとして使用されていたものである。 IIRCのグレーディングシステムでは.眼内RBを5つのグレードに分類しています。グループA：腫瘍が小さく.重要な組織構造から遠い.非常に低いリスク.グループB：腫瘍の大きさや位置にかかわらず.移植物がない.またはびまん性の腫瘍がある.低いリスクです。 グループC：中程度のリスク.腫瘍の大きさや位置に関係なく.腫瘍の近傍に限局したインプラントやびまん性の腫瘍を有する グループD：高リスク.びまん性の硝子体または網膜下インプラント.あるいは大きな内因性または外因性の腫瘍を有する グループE：非常に高いリスク.眼球に解剖学的または機能的障害を引き起こす腫瘍で.以下の特徴の一つを有する： (i) 血管新緑腫 (ii).血管新生緑内障。 (ii) 大量の眼窩内出血。 (無菌性眼窩蜂巣炎。 4.腫瘍が硝子体前面に達しているもの。 腫瘍が水晶に触れている。 (vi) びまん性浸潤性RB。 (vii) 眼球消費。 R-Eグレーディング法とは異なり.IIRCグレーディング法は主に化学療法や局所治療の予後を予測することに重点を置いています。 眼球外への腫瘍の浸潤については統一された分類はありません。 St. Jude Children’s Research Centreでは.眼球外ステージRBを.ステージI：腫瘍が網膜に限局.ステージII：腫瘍が眼球内に限局.ステージIII：腫瘍が眼球外に限局.ステージ IV：遠隔転移.に分類しています。 虹彩新生血管.緑内障.前房内への腫瘍浸潤.虹彩・脈絡膜浸潤.視神経浸潤などが腫瘍転移の危険因子とされています[3]。 著者は.予後の総合的な評価とリスクの判定には.IIRCの包括的な分類とSt. Judeの臨床病期分類がより有益であると考える。
2.3 層別治療 RBの現在の臨床治療には.化学還元法.外部放射線照射法.眼球摘出.眼窩内容物の摘出.転移性腫瘍に対する全身化学療法.およびそれらの併用法がある。 眼球摘出は身体障害や精神発達障害を引き起こし.生存の質に影響を及ぼす可能性があり.外部放射線治療は眼球合併症や眼窩奇形.二次悪性腫瘍の発生を引き起こすため.近年は化学療法や局所治療などの保存的治療が行われています。 化学療法は腫瘍を大きく縮小させることができますが.完治するものではありません。 そのため.現代の結核治療は.化学療法とレーザー光凝固療法.強膜ドレッシング放射線療法.温熱療法.凍結療法などの局所療法を併用することが重視されています。 現在のより一貫した層別治療プロトコルは.①R-E分類のグレードI～IVの局所治療に化学療法を併用することで満足のいくコントロールが得られ.5年後のフォローアップで外部放射線療法を必要とする患眼はわずか10％.眼科手術を必要とするものは15％近くである[6]。 化学療法の中でも.ビンクリスチン.カルボプラチン.オニホマイシンからなるCEVレジメンは.その有効性と副作用の少なさから国際的に広く使用されています。 このレジメンを3-4週間間隔で投与し.合計6コースの治療を行います。 化学療法のコースが多すぎても効果は上がらず.むしろ薬剤の毒性が増すことが分かっています[7]。 RBは化学療法中に多剤耐性になることが多く.シクロスポリンA（CsA）の短期高用量はカルボプラチンとVP16の抗腫瘍効果を高め.多剤耐性を抑制することができます[8]。 化学療法と化学療法の間に局所治療を挟むことで.残存腫瘍病巣を効果的に破壊することができ.化学療法を補完することができます。 (ii) 近年.大腿動脈穿刺により眼動脈から腫瘍に直接化学療法剤を注入するインターベンション化学療法により.腫瘍の局所血中濃度が全身静脈内化学療法の200～300倍に達し.巨大腫瘍を迅速に制御できるばかりでなく.全身毒性副作用が少ない。 (iii) 診断時に転移のある眼球外RB期の小児に対して.大量化学療法後に造血幹細胞移植を行うレジメンは.予後を著しく改善することができる [10]． (iv) 化学療法や局所治療中に再発・転移した患者さんでも.命を守るために外部放射線治療や眼科切除が必要な場合がある。
3 RBのEFSをさらに改善するための新しい治療技術の開発
3.1 新薬の使用 現在.RB治療に使用されている新薬の中には.まだ実験段階のものも多く.臨床で使用されれば.RB治療の現状を確実に改善することができるだろう。 抗腫瘍薬やプロアポトーシス薬を中心に.多くの新薬があります。 例えば.①細胞周期の非特異的な抗腫瘍薬であるPhenylalanine azideは.RBの介入治療に用いられ.一定の効果を上げている[9]。 新規抗腫瘍剤であるボルテゾミブは.in vitro の実験で RB 細胞にアポトーシスを誘導することが判明している[11]。 (iii) トリメトプリム：抗葉酸剤で.in vitroの実験でRB腫瘍細胞の増殖を抑制することが確認された[12]。 (iv) トポテカン：in vitroの動物実験では.RB腫瘍を縮小させる能力が証明されている[13]。 さらに.N4-hydroxyphenyl vincristine, 2-deoxy-D-glucose, paclitaxel, bitter ginseng baseもあり.これらはいずれもRB細胞の増殖を抑制し.アポトーシスを誘導することができます。
3.2 細胞療法 化学療法と局所治療.造血幹細胞移植を併用することにより.RB患児の90％以上が寛解していますが.化学療法が効かない腫瘍細胞が体内に残っているために.再発する患児もいます。 サイトカイン誘導型キラーTリンパ球（CIK細胞）および樹状細胞活性化CIK細胞（DC-CIK細胞）は.その幅広い抗腫瘍効果により.多くの悪性腫瘍の臨床治療に広く使用されており［14-15］.手術または化学療法後にCIKまたはDC-CIK細胞による治療が体内腫瘍負荷を著しく減少させて.残存腫瘍細胞をさらに消去することができます。 RBに対するCIKまたはDC-CIK細胞療法の臨床データはありませんが.化学療法.局所療法.幹細胞移植を補完するものとして期待されています。
3.3 遺伝子治療 RBの病態は.一般にRb遺伝子の二次変異によるものと考えられている。 RB患者の40％以上は遺伝的素因を持つ家族歴を持ち.化学療法や放射線療法による二次腫瘍のリスク上昇と相まって.遺伝子治療はより安全で.RB治療の将来の方向性となり得る。 RB遺伝子治療については.国際的に多くのin vitro試験が行われており[16-19].主な遺伝子治療法として.①自殺遺伝子治療.②発癌性遺伝子治療.③抗血管新生遺伝子治療.④溶菌ウイルス遺伝子治療.⑤プロアポトーシス遺伝子治療等が用いられています。 それぞれの方法はRBに有効であり.近い将来.臨床治療に入ることが期待されています。
4 RBのEFSを改善しつつ.生存の質にこだわる
化学療法と局所治療の併用により.RBでは眼球摘出や外部放射線治療の割合が減少しましたが.それでも進行した患者さんでは眼球摘出や外部放射線治療を受けなければならない場合があります。化学療法や局所治療は.骨髄抑制.腎毒性.耳毒性.二次腫瘍の発生など一定の毒性副作用ももたらし.子どもたちのQOLに影響を与える可能性があります。 したがって.RB治療の現段階では.EFSの達成と治療関連毒性の低減のバランスを見出す必要があります。 化学療法の毒性副作用を軽減する方法として.化学療法の期間を短縮すること.化学療法剤の累積投与量を減らすことが有効であることが研究により明らかにされています。 治療中に聴覚やアイソトープ・ネフログラムをモニターし.その結果に応じて治療計画を調整すること.刺激因子を合理的に使用すること.義眼を装着することなどは.毒性副作用や障害の程度を軽減するために有効である。
5 多職種連携モデルの構築
現代のRBの治療には.眼科.小児腫瘍科.病理科.画像診断.放射線治療など複数の分野が関わっており.治療のたびに眼科で眼底鏡下に前治療の効果や転移の危険性を評価する必要があるのです。 そのため.患者さん一人ひとりの治療には.これらの分野の協力が必要です。 多職種連携モデルを確立し.患者さん一人ひとりの治療方針を議論し調整する集団的なコンサルテーションシステムが.患者さんの治療に良い影響を与えることは間違いないでしょう。
まとめると.RB治療の鍵は.早期発見.早期診断.早期治療ということになります。 RB治療の戦略は.小児の臨床的・病理的段階に応じて層別化し.リスクレベルを決定する必要があります。 腫瘍の大きさ.位置.数.片側発症か両側発症か.対側眼の状態.転移のリスク.二次腫瘍の可能性.お子さんの全身状態などを考慮し.集学的アプローチで個別に治療する必要があります。 可能な限り.眼球摘出や外部放射線治療を避け.局所療法に化学療法を併用した保存的治療を行います。 その他の新しい抗腫瘍剤.細胞治療.遺伝子治療の使用は.既存の治療を補完するものとして臨床に導入されることが期待され.それによってRB患者の生存率をさらに高め.生活の質を向上させる保証を提供するものです。