インターフェロンフリー療法の最初の成功 事実.2012年には.C型慢性肝炎の患者さんにおいて.インターフェロンフリーのDAA併用療法で実際にSVRが達成されることを示す最初の概念実証試験の結果が発表されました4。この試験の対象薬は.HCV非構造タンパク質5A阻害剤ダクラタスビルと.HCV非構造タンパク質3のプロテアーゼ阻害剤アスナプレビルです。 本試験は.ジェノタイプ1aまたは1bのHCVウイルスに感染し.過去にIFN-αベースの治療に反応しなかった患者を対象に.PEG（ポリエチレングリコール）-IFN-α2aを投与し.HCV非構造タンパク質3のプロテアーゼ阻害剤であるdaclatasvirおよびasunaprevirを投与しました。 (インターフェロンα2a）-リバビリン）.ダクラタスビルおよびアスナプレビルの24週間投与.またはダクラタスビルおよびアスナプレビルの単独投与による併用療法です。 この4剤併用療法により.HCV感染者10名全員の治癒に成功しました。 PEG-IFN-α.リバビリン.Telaprevir（テラプレビル）.Boceprevir（ボセプレビル）の投与を受けた非応答者の治癒率が低いことを考えると.これは素晴らしい結果です。 ダクラタスビルとアスナプレビルによるインターフェロンフリー療法群では.全例でHCV RNAが急速に減少し.11例中4例でSVRが成立し.ジェノタイプ1b HCV感染者のうち2例はウイルスクリアに成功しました。 ジェノタイプ1bのHCV感染者のみを登録した.ダクラタスビルとアスナプレビルを用いた日本での試験も大きな成功を収めました5。これまでPEG-IFN-α-リバビリン療法に反応しなかった患者10名全員にダクラタスビルを投与し.アスナプレビルはダクラタスビルの後に投与されました。 インターフェロンフリー療法の主な進歩 2012年.一部のインターフェロンフリー療法は成功しませんでしたが6.インターフェロンフリー療法で初めてC型慢性肝炎の治癒に成功した例も報告されました4。インターフェロンフリー療法を実現するには.臨床医は既存療法の有害事象や費用対効果の関係を考慮し9.IFN療法を 持続的ウイルス応答率を高める7 図1 現在治験段階にあるC型肝炎の直接抗ウイルス薬のインターフェロンフリー併用療法（過去に試験されたインターフェロンフリー併用療法を含む） インターフェロンフリー療法の限界 DAAを組み合わせた他の多くのインターフェロンフリー療法が現在臨床開発段階にあります（図1参照）。 この12ヵ月間に得られたデータは.異なるクラスのDAAを単に併用するだけでは不十分であり.治療失敗を防ぐためには.抗ウイルス剤の強さと耐性障壁（耐性に対抗する能力）の有無が重要であることを強調しています。 Zeuzemら6 は.HCVプロテアーゼ阻害剤GS-9256と非核酸ポリメラーゼ阻害剤tegobuvirの抗ウイルス活性を28日間にわたって検討した。 投与開始から48時間の間.tegobuvir-GS-9256はHCV RNA濃度を有意に低下させたが.7日目にはほとんどの患者でウイルス学的なリバウンドが発生した。 15名のうち.28日目までウイルス抑制が維持されたのは1名のみであった。 ジェノタイプ1aのHCV感染者8名中7名で二重ウイルス耐性が確認された。 リバビリンとの併用療法は遅発性ウイルス学的失敗を伴うが，4週間後にHCV RNA量が25 IU/ml未満であったのは13例中5例に過ぎなかった． 一方，Tegobuvir，GS-9256，リバビリンおよびPEG-IFN-α2a含有四剤併用療法では14例すべての治療が成功裏に終わった． この研究から.将来のインターフェロンフリー治療法の開発にとって重要ないくつかの結論を導き出すことができます。 まず.耐性障壁がかなり低く.抗ウイルス効果が限定的な2種類のDAAを併用することは.治療開始後数日で両薬剤に対する耐性が生じる可能性があるため.推奨されない。 第二に.リバビリンは.C型慢性肝炎のすべての経口インターフェロンフリーレジメン（少なくとも弱いDAA）において.依然として重要な役割を担っています。 第三に.PEG-IFN-α-リバビリン療法に2種類のDAAを追加することは非常に有効なアプローチであり.一部の難治性患者にとって選択肢となる可能性があります。 ラロキシフェンは標準治療に対する奏効率を高める可能性がある インターフェロンフリー治療が実現するまでは.PEG-IFN-α.リバビリン.HCVプロテアーゼ阻害剤からなる既存の標準治療を使用しなければなりません。 現在のC型慢性肝炎の治療において.すべての患者さんにプロテアーゼ阻害剤が必要なのか.それとも一部の患者さんにはPEG-IFN-α-リバビリン併用療法だけでまだ十分なのか.重要な問題です。以下では.本来の標準治療の効果を高めることが重要であり.それによってプロテアーゼ阻害剤の必要性を減らすことができることを明らかにします。 を要求します。 日本の研究者は.ラロキシフェン（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）が標準的なPEG-IFN-α-リバビリン療法に対する奏効率を改善できるかどうかを検討しました7。この試験は.閉経後の女性はインターフェロンベースの療法に対する奏効率が非常に低いという観察に基づいて実施されました。 研究者らは.123人の女性を.PEG-IFN-α-リバビリン治療群とラロキシフェン（1日60mg）投与群に無作為に割り付けました。 対照群のSVR率は34％であったのに対し.ラロキシフェン含有群では61％であった。 ラロキシフェンを含む治療を受けている人は.治療反応率が高く.再発率も低かった。 著者らは.治癒率の大幅な上昇は.ラロキシフェンの抗酸化作用と抗脂質過酸化作用によるものだろうと推測している。 しかし.これらの興味深い知見を確認するためには.他の集団や3剤併用療法（さらには将来のインターフェロンフリー療法）を前提とした.さらなるプラセボ対照試験が必要であると考えられます。 Cammàら9名は.この問題に取り組むため.数理モデルを用いて.これら2種類のプロテアーゼ阻害剤を用いたさまざまなアプローチを比較検討した。 -すべての患者に対して.または有益な遺伝子型「IL28B-CC」を持たない患者に対してのみ。 彼らが検討したもう一つのシナリオは.PEG-IFN-α-リバビリンによる最初の4週間の治療で迅速ウイルス学的反応（RVR）が得られた患者は.この導入期にボセプレビルを開始しないことである。 彼らが適用したモデルでは.3剤併用療法は比較的低いコストで生存期間を4年程度延長しました。 このデータは.多くの国でそれらの支払者の健康保険適用を守るために非常に重要です。 さらに.本研究は.コスト削減のための治療法（プロテアーゼ阻害剤の使用が最も有効な個人に限定）の適用を支持するエビデンスを提供するものです。 2012年4月に開催された欧州肝臓学会主催の国際肝疾患学会.11月の米国肝臓学会で.インターフェロンフリー治療に関する豊富な新しい研究データが発表されました。 肝硬変患者やジェノタイプ1aなどのHCVウイルスに感染している患者でも.インターフェロンフリー療法でHCV感染を治癒できる可能性を確認する研究が数多くあります。 特に.非常に高い回答率を達成できることが期待されます。 2014年末までには.リバビリンを併用する.あるいは併用しない3種類以上のDAA併用レジメンが市場に出回ることになると思われます。 現在.少なくとも30〜40種類の新しい化合物が臨床試験中であるため.新しいHCV治療薬の開発はこれで終わりにはならないだろう。 そろそろIFNとのお別れの準備に取り掛かりましょう