近年.中国における高尿酸血症および痛風の発症率は年々増加しており.一部の文献によると.中国の一部の地域における高尿酸血症の発症率は2003年には13.39％に達し.これは欧米の2～18％に匹敵し.痛風の発症率も1998年の0.34％から2003年には1.33％に上昇したと報告されています。 さらに注目すべきは.高尿酸血症や痛風は.高血圧.糖尿病.高脂血症.肥満.各種の心血管・脳血管疾患などと合併することが多く.腎臓や心血管などの重要な臓器の障害を悪化させるという点である。 したがって.高尿酸血症や痛風の臨床的特徴に注意を払い.早期診断と体系的かつ標準的な治療を行うことが不可欠である。 しかし.長い間.高尿酸血症や痛風は.リウマチ科.内分泌科.循環器科などの関連領域の医師から十分に注目されておらず.しばしば誤診や過小診断.標準化されていない治療が行われているのが現状です。
1.高尿酸血症と痛風の最新疫学動向
痛風は.プリン体代謝異常および/または尿酸排泄障害により.血中尿酸値が上昇し.過飽和細胞外液の尿酸塩が組織や臓器に沈着することによって起こる症候群で.無症状高尿酸血症.痛風関節炎.痛風結石.痛風腎（慢性高尿酸腎.急性高尿酸腎.尿酸腎臓結石を含む）等があります。
1.1 閉経後の女性では痛風の発症率が有意に高い。
従来.痛風患者の大半は男性であると考えられていましたが.今回の研究で.男女比は3.6：1であり.女性の有病率は年齢とともに大きく増加することがわかりました。2005年のMikulsらによる疫学調査では.75歳以上の高齢者の痛風の有病率は男性7%.女性4%.出産年齢の女性における痛風は稀であると報告されました。
1.2 血中尿酸濃度は痛風の発症と密接な関係がある。
Campionらは.5年以上の患者を対象に血中尿酸上昇の程度と痛風発症の相関を調べ.血中尿酸が≧595.0μmol/L（10mg/dl）の場合.痛風の発症率は30.5%.<416.5μmol/L（7mg/dl）の場合は0%であると示しました。 痛風の発症率はわずか0.6％でした。 また.高尿酸血症の程度は痛風発作の発生年齢と密接な相関があり.血中尿酸が416.5μmol/L未満では平均55歳.535.5μmol/L（9mg/dl）以上では39歳で痛風発作が発生すると言われています。
1.3 非定型痛風の特徴を認識することが重要である。
急性痛風関節炎は90％が単関節炎で.初発症状の50％が第一中足趾節関節炎である。 しかし.最近の多くの研究から.現在では下肢の他の部位や上肢の小関節など非典型的な部位に急性痛風関節炎を発症し.さらに高齢女性では多関節炎を発症するケースが目立って増えていることが分かっています。 高尿酸血症を放置した場合.5年後には12％.20年後には55％に痛風結石が発生すると言われています。 一方.変形性関節症の患者さんでは.ヘバーデン結節がある方が痛風結石を発症するまでの期間が有意に短かった。 この結果は.変形性関節症に高尿酸血症を合併した患者さんは.短期的に痛風関節症の発症リスクをより考慮すべきことを示唆しているといえるでしょう。
2.痛風の病態で気になる2つの問題点。
2.1 痛風関節炎の急性発作に関連する要因
痛風関節炎の急性発作は高尿酸血症と密接に関連しており.血中尿酸値の上昇の程度や高尿酸血症の期間が痛風関節炎の急性発作と正の相関を示すことが多くの研究で確認されていますが.高尿酸血症を有するすべての患者さんに急性痛風関節炎が発生するわけではありません。 高尿酸血症患者における急性痛風関節炎の発症要因はまだ十分に解明されておらず.痛風研究の分野ではホットトピックとなっています。 急性痛風関節炎の発作に関わるメカニズムは以下の通りです。 痛風急性発作の初期には.多核白血球が滑液に入り.炎症性サイトカインが滑液内層の増殖と好中球.単核マクロファージ.リンパ球の浸潤を促進する。 これらの炎症反応は.尿酸一ナトリウム結晶によって促進される。 また.肥満細胞は.もともとヒスタミン.サイトカイン.酵素などの炎症性物質を含んでおり.これらの物質が下流の炎症反応に寄与している可能性がある。 痛風の急性発作の初期炎症反応にも.同じように免疫力が重要な役割を果たしている。 尿酸一ナトリウム結晶は.補体の古典的経路と代替経路の両方を活性化し.化学走性C5aの産生と膜攻撃複合体C5b-C9の形成を引き起こします。 さらに.コーティングされていない尿酸ナトリウム結晶は.Toll様受容体（TLR）2およびTLR4シグナルを介してマクロファージ.滑膜内膜細胞および好中球を活性化する。 核内因子kBを含むサイトカインの発現を抑制する。 細胞内の好中球アルカリフォスファターゼ（NALP3またはca-lopyrin）インフラマソームも.尿酸ナトリウム結晶によって引き起こされる急性炎症反応に大きな役割を果たしている。NALP3は主に白血球に発現し.NALP3が活性化すると.橋渡しタンパク質アポトーシス関連スペックル様タンパク質（ASC.カスパーゼリクルーティングドメインを含む）がカスパーゼ-1にリンクさせる。 は.サイトカイン（IL）-1βやIL-18の産生につながる。
現在.尿酸ナトリウム結晶に対する反応の仲介には.CR3（CD11b/CD18）およびFcγRIII（CD16）を含む多くの好中球表面受容体が関与していると考えられており.それぞれ結晶と結合したiC3bおよびIgGに結合する。 好中球が尿酸ナトリウム結晶と相互作用すると.多くのメディエーターが合成・放出され.これらのメディエーター（スーパーオキシド.過酸化水素.一価酸素など）が急性痛風発作に伴う血管拡張.紅斑.疼痛を誘発します。
2.2 急性痛風関節炎における自然寛解の原因。
急性痛風発作は通常自己限定性で.抗炎症剤治療を行わなくても7-10日以内に消失します。 この現象の原因としては.炎症反応中にタンパク質を内包した尿酸一ナトリウム結晶が.白血球の反応を著しく減弱させる可能性があることなどが挙げられる。 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）やメラノサイト刺激ホルモンなどのメラノコルチンは.急性発作の寛解に関与している可能性がある。 また.急性発作の自然寛解には.炎症反応において重要な負の調節を担う転写因子ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）の誘導が関与していると考えられる。 PPAR-γは尿酸一ナトリウム結晶にさらされると単球上で検出され.IL-1β.腫瘍壊死因子（TNF）α産生および細胞侵入の抑制をもたらすという。 尿酸ナトリウム結晶に曝された未分化な末梢血単球は炎症性サイトカイン（IL-1β.TNF-α.IL-6）を分泌し.内皮細胞の活性化を誘導して好中球の内皮細胞への接着に寄与していることがわかった。 しかし.単球は成熟したマクロファージに分化すると.炎症性サイトカインを放出する能力を失ってしまう。 この炎症性サイトカインの放出能力の低下は.形質転換ウシ成長因子（TGF）β1の放出能力の上昇を伴っている。 急性痛風患者の滑液には高レベルのTGF Iβ1が存在し.TGF Iβ1は分化したマクロファージによる尿酸ナトリウム結晶誘発炎症反応の抑制に重要な可溶性因子であることが分かっている。
3.痛風の病態の特徴が気になる。
3.1 無症候性高尿酸血症
無症候性高尿酸血症とは.血清尿酸値が高いが.まだ痛風が発生していない状態（関節炎や尿酸腎結石として現れる）と定義されます。 高尿酸血症の人の多くは生涯無症状で過ごすが.血清尿酸値の上昇に伴い急性痛風に移行する傾向が強くなる。 尿酸腎結石の発症リスクは.血清尿酸値および尿中尿酸排泄量の増加に伴い増加します。 高尿酸血症と心血管疾患との間には強い関連があることが数々の研究で示されており.痛風患者の75％から80％が高トリグリセリド血症であり.高トリグリセリド血症の患者の80％以上が高尿酸血症であるという文献もあります。 高血圧症では.未治療の高血圧患者の22％～38％が高尿酸血症を合併しており.利尿剤と併用することで治療が可能となる。 腎臓病がある場合は.その割合は67%に上昇します。 高尿酸血症は若い男性における高血圧のリスク予測因子となる可能性があり.典型的な痛風患者の1/4から1/2は高血圧を併発しているが.高血圧の有無は痛風の期間と関連はない。 さらに.多くの文献が高尿酸血症は冠動脈疾患発症の独立した危険因子であることを支持しています。
3.2 急性痛風性関節炎
急性痛風関節炎の初発は.通常.男性では40〜60歳.女性では60歳以降に起こる。25歳以前に急性痛風関節炎が発症する場合.特定の酵素の欠損によるプリン体産生の著しい増加.遺伝性腎疾患.シクロスポリン使用などが関連していると考えられている。 第一中足趾節関節のところ。 最近の研究では.下肢の他関節や上肢の単関節の患者が大幅に増加しており.多関節病変の初発は患者の約3％から14％で.特に高齢の女性に多く見られます。 急性痛風関節炎でよく侵される関節は.優先順位の高い順に.足背.足首.踵.膝.手首.指.肘で.90％の患者さんが経過中に第一中足趾節関節炎の急性発作を経験しています。 ほとんどの患者さんでは.最初の発作は突然.多くの場合.夜寝ている間に起こります。 発症から数時間以内に.患部の関節が赤く腫れ上がり.熱を持ち.触ると非常に痛い状態になります。 まれに.リンパ管炎を起こすことがあります。 炎症の全身症状には.白血球増加.発熱.赤血球沈降速度の上昇が含まれます。 発作初期のレントゲンでは.通常.軟部組織の腫脹しか認められません。
未治療の急性痛風の経過は多岐にわたります。 軽度の発作は数時間以内に治まるか.1〜2日しか続かず.典型的な発作の強さには達しないことがあります。 ひどい場合は.数日から数週間続くこともあります。 寛解後は症状が消失し.痛風期間に入る。
急性痛風関節炎発作の誘因は様々で.外傷.飲酒.手術.過食.出血.同種蛋白療法.感染.X線造影剤の使用などがあげられます。 利尿剤治療は.高齢者の痛風関節炎発症の非常に重要な引き金となります。 利尿剤.ヘパリンの静脈内投与.シクロスポリンの使用は.血清尿酸値を上昇させることにより痛風発作を誘発する可能性があります。 また.尿酸降下剤は血清尿酸値を急激に低下させるため.急性痛風発作を誘発する可能性があることも知っておくとよいでしょう。 実は.尿酸を下げる効果が強ければ強いほど.急性の痛風発作を誘発する可能性が高くなるのです。
3.3 断続的な痛風
間欠期とは.2回の痛風発作の間の期間のことです。 二度と痛風発作を起こさない患者さんもいますが.ほとんどの患者さんは半年から2年以内に2回目の発作を起こします。 未治療の患者さんでは.通常.痛風発作の頻度は時間とともに増加します。 その後の発作は突発的なものは少なく.多発性関節炎を伴い.症状は重く.期間も長く.寛解も遅いが.それでも完全寛解は可能である。
3.4 慢性痛風性関節炎
発作を繰り返す患者は.最終的に慢性多発性関節炎期に入り.痛みのない間欠期が特徴で.しばしば痛風結石形成を伴う。 この段階は.他のタイプの関節炎や他の病気と混同しやすいものです。
未治療の患者を対象とした研究により.最初の痛風発作から慢性症状や目に見える痛風結石が発生するまでの時間間隔が大きく異なることが判明しています。 一般的には3年から42年で.平均は11.6年でした。 痛風結石は.5年後に尿酸降下剤を投与されなかった患者の12％に発生したのに対し.20年後には55％に発生した。 痛風結石は.変形性関節症を合併している患者.腎不全の女性.利尿剤で治療中の心不全患者.シクロスポリンで治療中の臓器移植患者で早期に現れることがあります。 その他.痛風結石の発症の危険因子として.発症年齢が若いこと.アルコール依存症.血中尿酸値が高いこと.薬物治療が不十分なことなどが挙げられます。
痛風結石は.耳.手足の指.膝や足首などの関節など.体のさまざまな場所に沈着し.しばしば不規則で非対称なパターンを形成したり.前腕の尺側に沿って.鷹の巣状の嚢腫を形成したり.アキレス腱に膿栓性の腫れを形成したりします。 痛風石沈着症の進行は非常に陰湿である。 痛風石自体は比較的無痛ですが.その周囲に急性の炎症が起こることがあります。 最終的には広範囲の関節破壊が起こり.皮下の大きな痛風石が患者さんの関節の変形や機能障害につながることがあります。
3.5 腎臓の病気
痛風関節炎に加えて.痛風患者の20%から40%に.通常は軽度で断続的なタンパク尿が認められます。 高尿酸血症そのものは.尿酸値が慢性的に上昇し.男性で773.5μmol/L（13mg/dl）.女性で595.0μmol/Lを超えて初めて慢性腎臓病の原因となる可能性があります。 原発性痛風患者における腎結石の発生率は10-25％であり.一般人口よりも高い。 痛風患者における腎結石の可能性は.血清尿酸値および尿酸排泄量の増加とともに高くなる。腎結石患者の50％以上は.血清尿酸値が773.5μmol/L以上.または24h尿酸排泄量が1100mg以上である。
4.痛風関節炎の診断と鑑別。
4.1 急性痛風性関節炎
急性痛風関節炎は痛風の主な臨床症状であり.多くの場合.初発症状である。 滑液中の尿酸ナトリウム（MSU）結晶や痛風結石の検出により診断が確定します。 多くの国では.米国リウマチ学会（ACR）が推奨する分類基準が現在も用いられており.滑液中の典型的な尿酸塩結晶や痛風石を化学的あるいは偏光顕微鏡で確認することで.急性痛風関節炎の診断が確定されると考えられています。 急性痛風関節炎の臨床的特徴は.突然発症する急性単関節炎で.第1中足趾節関節の痛みと発赤が最も代表的なものです。 高尿酸血症や痛風結石の疑いは重要な診断基準ですが.必須ではありません。 また.感染性敗血症性関節炎.外傷性関節炎.反応性関節炎.偽痛風との鑑別が必要である。 例えば.高尿酸血症患者における第一中足趾節関節の炎症がすべて痛風によるものではないこと.痛風患者の中には急性発作時の血清尿酸値が正常な者もいること.痛風以外の疾患でも急性単関節または少関節炎を呈する場合があること（偽痛風.石灰化性水酸化物腱炎.反応性関節炎.強直性脊椎炎における末梢関節病変.伝染性関節炎）などが挙げられる。 欧州リウマチ連盟（EULAR）は2006年.多くのエビデンスに基づく医学的根拠に基づいて.痛風関節炎の診断のための特徴.検査.危険因子についてまとめました。 このコンセンサスは.患者の滑液または痛風結石吸引液中の尿酸塩結晶の確認が痛風の診断を確定することを強調し.診断がつかない炎症性関節炎の滑液中の尿酸塩結晶のルーチン検索を推奨しています。 X線撮影は鑑別診断に有用であり.慢性痛風の典型的な特徴を示すことができますが.早期または急性痛風の診断確定には有用ではありません。 臨床症状としては.痛風関節炎の急性発作は.6〜12時間をピークに激しい痛み.腫れ.圧迫感が急速に現れ.特に皮膚表面の発赤が特徴で.痛風の診断に特異的ではないものの.結晶性炎症を強く示唆すると考えられています。 また.痛風と敗血症は共存することがあるので.敗血症性関節炎が疑われる場合には.尿酸塩結晶の存在が確認されてもグラム染色と滑液培養を行う必要があります。 高尿酸血症が痛風の最も重要な危険因子であることを再度強調するとともに.高尿酸血症の患者の多くは痛風を発症せず.痛風の急性発作時に血中尿酸値が正常であることもあるため.血中尿酸値が高いからといって痛風を確定するものでも除外するものでもないことを強調しています。 また.メタボリックシンドローム（肥満.高脂血症.高血糖.高血圧）を含む痛風および関連合併症の危険因子を評価する必要性が強調されています。
4.2 断続的な痛風
これは.急性発作を繰り返す間の寛解状態で.通常は顕著な関節症状を伴わないため.間欠性痛風の診断には.過去に急性痛風発作を繰り返し.高尿酸血症を呈した病歴が必要とされるのです。 病歴が長く.発作が頻繁に起こる関節では.軽微な画像変化を示す場合もあります。 この段階では.以前に患った関節の滑液中にMSUの結晶が検出されることで診断が確定します。
4.3 痛風の慢性期。
皮下結石はよく見られ.慢性期の特徴である。 診断は.長年にわたって急性発作を繰り返し.患部の関節の痛みや腫れが持続し.骨や関節のX線検査や痛風結石の吸引液からMSU結晶が検出されることで確定される。 この段階では.関節リウマチ.乾癬性関節炎.骨腫瘍などとの鑑別が必要です。
4.4 腎臓病変
慢性尿酸腎症では.夜間頻尿の増加.尿比重および浸透圧の低下.軽度の赤血球・白血球尿および尿細管現象.軽度の蛋白尿.さらには腎不全がみられる。 尿酸尿路結石に。 腎疝痛と血尿が主な臨床症状であり.この段階では腎臓病による二次痛風と区別する必要があります。
5.痛風の標準的な治療法に注目すること。
高尿酸血症や痛風に対して.いつ治療的介入を行うべきか.どのように治療すべきかについて関心が高まっています。 治療は.生活習慣の改善.食事管理.急性痛風関節炎の治療.尿酸降下薬の適用時期の厳守.合併症の管理に分けられる。 急性痛風関節炎の診断後は.直ちに非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）.コルヒチン.グルココルチコイドなどの抗炎症薬や鎮痛薬の投与.冷湿布.患部の関節の活動回避などの治療を行う必要があります。 高尿酸血症と痛風の管理には.食事と生活習慣の改善が重要な役割を果たします。 尿酸降下薬の適用時期については厳密であることが重要です。 痛風結石.複合腎不全.尿酸結石の存在.痛風発作の再発.利尿剤を継続使用しなければならない患者には尿酸降下薬を投与すべきと多くの研究で結論付けられています。 併存疾患のない患者さんでは.1年以内に関節炎が再燃した場合.尿酸降下剤を投与することもあります。 尿酸降下薬は通常.急性炎症がコントロールされた1-2週間後に開始し.血中尿酸を360μmol/L（6.1mg/dl）以下に維持する必要があります。 また.高尿酸血症や痛風は高血圧.高脂血症.糖尿病などと合併することが多く.高尿酸血症が心血管疾患や脳血管疾患の独立した危険因子になっていることを示す証拠がかなりあります。
したがって.高尿酸血症と痛風の理解と管理を向上させることが重要である。 高尿酸血症.痛風およびそれらの併存疾患の体系的.標準的.個別的な管理のみが.この疾患に関連する複数のリスクを最小化することができるのです。